藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥PPT學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1水楊酸類水楊酸類吡唑酮類吡唑酮類第1頁/共59頁第2頁/共59頁COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO乙乙酰酰水水楊楊酸酸酐酐苯苯酚酚和和乙乙酰酰苯苯酯酯和和乙乙酰酰水水楊楊酸酸苯苯酯酯OCH3OOCH3OOO水水楊楊酸酸OHOHFe3+OOOHOFe3+第3頁/共59頁OHOHOOHOHOHOOHOOOOHOHOHOHOOHOOOHOOHOHOO-OO+OHOO黃黃色色藍(lán)藍(lán)至至黑黑色色第4頁/共59頁阿司匹林的代謝阿司匹林的代謝第5頁/共59頁阿司匹林的作用阿司匹林的作用中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷了酶的催化作用，乙

2、酰基難以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進(jìn)而抑制了前列腺素的生物合成。本品對血小板有特異性的抑制作用前列腺素的生物合成。本品對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。第6頁/共59頁第7頁/共59頁HONHCH3O對對乙乙酰酰氨氨基基酚酚HONCH3OOH葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸結(jié)結(jié)合合物物硫硫酸酸酯酯結(jié)結(jié)

3、合合物物N-羥羥基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主主要要主主要要少少量量第8頁/共59頁ONCH3ON-乙乙酰?；鶃唩啺钒孵裙入纂赘矢孰碾腍ONHCH3O谷谷胱胱甘甘肽肽以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸結(jié)結(jié)合合物物形形式式經(jīng)經(jīng)腎腎臟臟排排泄泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸HONHCH3O肝肝蛋蛋白白肝肝壞壞死死腎腎衰衰竭竭肝肝蛋蛋白白第9頁/共59頁第10頁/共59頁。第11頁/共59頁第12頁/共59頁（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮

4、類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類第13頁/共59頁一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NNH3COONNH3COOOHNNH3COOO第14頁/共59頁一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類NHNHROOHNHNHROO_+H+NHNHROOH_。為了降低。為了降低3,5-吡唑二酮類化合物的酸性，將吡唑二酮類化合物的酸性，將-位氫用琥珀酸酯位氫用琥珀酸酯類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對胃腸道的刺激類結(jié)構(gòu)取代得到琥布宗在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為保泰松而產(chǎn)生作用，對胃腸道的刺激作用僅為保泰松的作用僅為保泰松的1/10。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治

5、療胃潰瘍的藥物。在結(jié)構(gòu)修飾中，采用拼合原理將治療胃潰瘍的藥物昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯昔法酯中的有效基團(tuán)異戊烯基引入到保泰松的結(jié)構(gòu)中，得到非普拉宗可明顯減少對胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的減少對胃腸道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳雜環(huán)得到阿雜位引入芳雜環(huán)得到阿雜丙宗丙宗,其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病其消炎鎮(zhèn)痛作用比保泰松強(qiáng)，且毒性降低，用于治療各種風(fēng)濕性疾病NNH3COONNH3COOCOH2COHOOCNNNH3COOH3CCH3第15頁/共59頁一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 第

6、16頁/共59頁一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類第17頁/共59頁一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類第18頁/共59頁NHRRROOHX第19頁/共59頁藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl第20頁/共59頁單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛Flu

7、nixinNCH3CF3H第21頁/共59頁第22頁/共59頁第23頁/共59頁NHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致羥色胺是炎癥反應(yīng)中的一個(gè)化學(xué)致痛物質(zhì)，痛物質(zhì)，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在較高，研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥

8、物。后利用炎癥的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的動(dòng)物模型，篩選了合成得到的350350個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物個(gè)吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛，吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)吲哚美辛的抗炎活性比可的松強(qiáng)5 5倍，比保泰松強(qiáng)倍，比保泰松強(qiáng)2.52.5倍，這引起了倍，這引起了人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚人們極大的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)

9、氧合酶，抑制前列腺素的合成。樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。第24頁/共59頁 。第25頁/共59頁第26頁/共59頁舒林酸的代謝舒林酸的代謝第27頁/共59頁吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲?；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid第28頁/共59頁吲哚美辛合成吲哚美辛合成1,NaNO2,HCl2,Na2SO3NH2H3CONH3CON SO3NaZn / HClNHNH

10、SO3NaH3COClCOClNH3COCOClHN SO3NaNH3COOClNH220% NaOHNH3COOHOCH3OClH3COHOOHAc第29頁/共59頁吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝第30頁/共59頁吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系吲哚美辛的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系第31頁/共59頁 將將Indometacin結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯結(jié)構(gòu)中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基，得到了托美丁鈉（苯甲酰基，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用，）。本品經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)的解熱作用

11、，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達(dá)血漿峰濃度，可達(dá)血漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊的藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。椎炎等。NaOCH3OOH3CN第32頁/共59頁。CH3OCH3OHONH第33頁/共59頁ClOHClNH2NHClClClCH2COClNClClONaOHNHClClONaO第34頁/

12、共59頁ClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH第35頁/共59頁H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）第36頁/共59頁第37頁/共59頁第38頁/共59頁名稱 結(jié)構(gòu)式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen

13、 OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 第39頁/共59頁萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen NOHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 第40頁/共59頁 。第41頁/共59頁第42頁/共59頁H3CCH3CH3H3COCH3H3CCH3CH3CH3COClClCH2COOC2H5EtONaO

14、OC2H5OAlCl3OH3CCH3HCH3OH3CCH3OHCH31, NaOH2, HCl1, AgNO3, OH-2, H+第43頁/共59頁OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH第44頁/共59頁 第45頁/共59頁第46頁/共59頁 第47頁/共59頁SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHOOHO ONSSNCH3NHOOHO OSNCH3 第48頁/共59頁NHSNCH3OOOH OONCH3NHSNCH3OOOH OSNSNCH3NHNOOO OOOOCH3H3C第49頁/共59頁SNCH3NHNOOHO O第50頁/共59頁SNCH3NHNOOHO OSNCH3NHNOOO OSNCH3NNHOOO O-A BSN NaOOO+ClOCH3ODMFSNOOOOCH3OC2H5ONaSNHOHO OOOCH3SNOHO OOOCH3CH3二甲苯NNH2SNCH3NHNOOHO O(CH3)2SO4Na