GMP實施指引生產(chǎn)和過程控制

1、8、生產(chǎn)與過程控制本章將探討以下問題：如何確定收率？如何處理偏差？如何滿足生產(chǎn)時限的要求？在過程控制中應(yīng)該注意些什么問題？當中間體或原料藥物混批的時候需要注意什么問題有哪些不同種類的污染 ？生產(chǎn)（Production）過程就是藥品制造（Manufacture）全過程中決定藥品質(zhì)量的最關(guān)鍵與 最復(fù)雜的環(huán)節(jié)之一。藥品生產(chǎn)過程實際上包含兩種同時發(fā)生的過程，既就是就是物料的生產(chǎn)過程，又就是文件記錄的傳遞過程。以典型合成藥為例，備料（原材料領(lǐng)料，發(fā)料，物料暫存），投料,化學(xué)反應(yīng)，提?。ǚ蛛x），純化（結(jié)晶，干燥），過程控制，包裝，待驗直至檢驗合格 后入庫，清場。就是物料投入，目標產(chǎn)物的生成以及后續(xù)處理的過

2、程；文件記錄傳遞過程就是指由生產(chǎn)部門發(fā)出生產(chǎn)指令，確定批號與簽發(fā)發(fā)放批生產(chǎn)記錄（由質(zhì)量管理部門或者授權(quán)生產(chǎn)部門來進行），并在生產(chǎn)過程中由操作人員完成各種批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄以及其她輔助記錄（設(shè)備使用記錄，清潔記錄等），中間體檢驗人員完成檢驗記錄，原料藥檢驗人員完成成品檢驗記錄。該記錄經(jīng)部門負責(zé)人或者授權(quán)人員審核并歸檔。質(zhì)量管理人員對這些記錄審核，作為批放行的一部分。本章節(jié)將重點對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010修訂版中生產(chǎn)與過程控制部分的要點進行解析，并從人員，設(shè)備，物料，操作，環(huán)境與記錄等方面進行描述，提供實施指導(dǎo)。8、1生產(chǎn)操作藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010修訂版：第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則第一

3、百八十四條所有藥品的生產(chǎn)與包裝均應(yīng)按照批準的工藝規(guī)程與操作規(guī)程進行操作并有 相關(guān)記錄，以確保藥品達到規(guī)定的質(zhì)量標準，并符合藥品生產(chǎn)許可與注冊批準的要求。第一百八十五條應(yīng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能確保同一批次 產(chǎn)品質(zhì)量與特性的均一性。第一百八十六條 應(yīng)建立編制藥品批號與確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)編制唯一 的批號。除另有法定要求外 ，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。第一百八十七條每批產(chǎn)品應(yīng)檢查產(chǎn)量與物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差 異，必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按正常產(chǎn)品處理

4、。第一百八十八條，第一百八十九條與一百九十條在8、3章節(jié)中討論。8、 生產(chǎn)與過程控制原料藥 GMP 實施指南174第一百九十一條生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)貼簽標識或以其她方式標明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格與批號, 如有必要,還應(yīng)標明生產(chǎn)工序。第一百九十二條容器、設(shè)備或設(shè)施所用標識應(yīng)清晰明了, 標識的格式應(yīng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準。除在標識上使用文字說明外, 還可采用不同的顏色區(qū)分被標識物的狀態(tài)(如 : 待驗、合格、不合格或已清潔等) 。第一百九十三條應(yīng)檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道與其她設(shè)備連接, 確保連接正確無誤。第一百九十五條應(yīng)盡可能

5、避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差,應(yīng)按偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。第一百九十六條生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準的人員出入。第三節(jié) 生產(chǎn)操作第一百九十九條生產(chǎn)開始前應(yīng)進行檢查, 確保設(shè)備與工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料, 設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)有記錄。生產(chǎn)操作前, 還應(yīng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號與標識, 確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。附錄 2: 原料藥第三十一條生產(chǎn)操作1. 原料應(yīng)在適宜的條件下稱量, 以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。2. 如將物料分裝后用于生產(chǎn)的, 應(yīng)使用適當?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)

6、有標識并標明以下內(nèi)容:(1) 物料的名稱或代碼;(2) 接收批號或流水號;(3) 分裝容器中物料的重量或數(shù)量;(4) 必要時 , 標明復(fù)驗或重新評估日期。3. 關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前, 生產(chǎn)人員應(yīng)核實所用物料正確無誤。4. 應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實驗室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。應(yīng)對關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進行調(diào)查, 以確定偏差對相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。5. 需返工或重新加工的物料應(yīng)嚴加控制, 以防止未經(jīng)批準即投入使用。原料藥 GMP 實施指南8、 生產(chǎn)與過程控制175【背景介紹】原料藥生產(chǎn)企業(yè), 在生產(chǎn)

7、操作中涉及物料的準備, 稱量 , 分裝 , 投料 , 中間控制, 物料平衡 ( 收率核算), 偏差處理, 關(guān)鍵操作的復(fù)核, 狀態(tài)標識控制等環(huán)節(jié), 這些都就是生產(chǎn)控制的一部分。【技術(shù)要求】生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵操作需要第二人復(fù)核或類似的控制手段。所有的生產(chǎn)偏差需要報告與處理, 包括關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差, 生產(chǎn)偏差的處理詳細流程參照質(zhì)量體系GMP 實施指南?！緦嵤┲笇?dǎo)】典型生產(chǎn)操作流程如下：圖8-1典型生產(chǎn)操作流程下面將重點討論生產(chǎn)過程的單元操作，投料（含稱量與量?。?，分裝，物料暫存，關(guān)鍵操作與復(fù)核，收率，生產(chǎn)偏差，過程狀態(tài)標識。8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南176A、投料投料，就是物料開始進

8、入到生產(chǎn)的過程，投錯料，投料量不對會造成較大的經(jīng)濟損失與質(zhì)量風(fēng)險。物料（固體與液體）的稱量或量取應(yīng)按照操作規(guī)程 ，確保準確投料，并避免交叉污染。投料過程中需要注意的事項包括但不限于如下事項：指定受控的區(qū)域，用于物料的稱量或者量取應(yīng)記錄該區(qū)域的使用與清潔情況，有相對應(yīng)的清潔規(guī)程。使用日志通常包括區(qū)域名稱，使用日期/時間，稱量或者量取的物料的名稱 ，批號，區(qū)域的抽風(fēng)/排風(fēng)裝置的運行情況（若適用），使用人，復(fù)核人。清潔日志通常包括清潔日期/時間，清潔過程（清潔劑名稱，用量，濃度，清潔步驟等），清潔結(jié)論，清潔人，復(fù)核人以及清潔有效期等。使用日志與清潔日志推薦放在同一張表中。有程序確保用于不同工序的物料

9、不會被同時發(fā)運或者投料。在暴露的條件下投料，應(yīng)使用排風(fēng)系統(tǒng)來控制粉塵或者溶劑的揮發(fā)。典型圖例如下：圖8-2排風(fēng)系統(tǒng)示意圖稱量或量取裝置的量程與精度應(yīng)合適，確保稱量操作的準確性。液體可使用流量計、固體可使用傳送帶稱重進料器，以便于進料或監(jiān)控連續(xù)的生產(chǎn)過程。關(guān)鍵的稱量與量取裝置應(yīng)當適當?shù)匦?，并且能夠追溯到?jīng)過認證的上級標準器。校準應(yīng)該有記錄并且定期進行，根據(jù)風(fēng)險的原則制定合適的校準頻率。操作人員應(yīng)該對天平等稱量設(shè)備進行日常校準，以確保其能正常準確地使用。日常校準的記錄通常包括校準日期 /時間，標準祛碼編號，標稱重量，實際結(jié)果，允許 的范圍，校準結(jié)論，校準人與復(fù)核人。對于某些中間體，將會就是濕品或

10、溶液的形式，直接參與下一步反應(yīng)，每批的重量/體積都會不同。這種情況下，不容易在批生產(chǎn)指令中規(guī)定其她反應(yīng)物料具體的重量或者體積，可采用檢測中間體的含量，折純的方式來計算其她物料的使用量，也可以根據(jù)上一步反應(yīng)物料的投料來計算，投料數(shù)量的計算方式應(yīng)有中小試的數(shù)據(jù)做支持并具有足夠的科學(xué)性。投料前的最后檢查中，保證物料正確無誤，批號與批生產(chǎn)指令一致，這其中也可以包括 對于關(guān)鍵的數(shù)量與體積的核實。這些檢查應(yīng)在每一批的操作指導(dǎo)中明確的規(guī)定。原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制177B、物料的分裝物料分裝用容器應(yīng)與物料具有良好的兼容性 ，不分解或者釋放出干擾物質(zhì)，需要有材質(zhì) 證明來評估對物料的影響，尤其就是

11、用于溶劑分裝的容器。這里列舉一些適用于固體分裝的內(nèi)包容器：塑料袋或者帶有硬質(zhì)襯里的塑料袋或者大宗固體物料使用的裝料斗用來分裝液體物料（比如溶劑）的容器通常有：不銹鋼桶，塑料桶，鐵桶高位槽，儲罐，計量罐對于大宗固體原料，比如發(fā)酵罐投料用的糧食類物料，通常采用裝料斗投料或者人工投 料的方式（比如50Kg包裝），若采取人工投料的方式來進行 ，稱量一般通過多次完成，應(yīng) 記錄每次的稱量并累積計算到所要求的重量，應(yīng)保證投料口的清潔，以及采取適當?shù)拇胧┍热缥L(fēng)罩或者防塵罩進行粉塵的控制。對于大宗液體投料，通常采用直接溶劑儲罐抽取或者使用中轉(zhuǎn)桶，可以通過計量泵、流量計、計量罐等實現(xiàn)加量的控制。若多用途的容器盛

12、裝分裝的物料時（例如，裝料斗，中轉(zhuǎn)桶）應(yīng)當被清晰地識別。此類設(shè)備應(yīng)當根據(jù)規(guī)程進行清洗。C、物料暫存從倉庫領(lǐng)到車間的物料，包括投料剩余物料，在車間物料暫存區(qū)存放。該區(qū)域的物料管 理，包括帳物卡，存儲條件，有效期與蟲害控制等應(yīng)同公司倉庫一樣，遵從相同的GMP規(guī)范要求。D、關(guān)鍵操作與復(fù)核關(guān)鍵操作就是指對質(zhì)量有較大影響，實施后就無法返回的操作。公司應(yīng)當以關(guān)鍵工藝參數(shù)為基礎(chǔ)，來確定需要復(fù)核的關(guān)鍵操作。復(fù)核可以通過不同的方式來實現(xiàn)，不一定非要第二人現(xiàn)場復(fù)核。關(guān)鍵的稱量，量取或分裝操作，這些過程應(yīng)經(jīng)第二人現(xiàn)場復(fù)核或遵照類似的控制手段。如果沒有類似控制手段，需要第二人現(xiàn)場復(fù)核，而不單單就是事后針對記錄復(fù)核。非

13、關(guān)鍵的稱量或量取不需要被復(fù)核。第二人復(fù)核的典型圖例如下：8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南 178圖8-3典型的第二人復(fù)核圖示原料藥生產(chǎn)過程中，很多時候就是在控制面板上進行處理或就是控制的（比如發(fā)酵自控系統(tǒng)）。操作者坐在控制間按著按鈕來向反應(yīng)罐中添加物料，可以想象，如果操作者必須跑到反應(yīng)罐邊去確認物料就是否真的加到反應(yīng)罐中去了，就是多么的不方便。所以在這里提到類似控 制。類似的控制可能就是通過打印出來的記錄來顯示，例如加了多少量的物料。在原料藥生產(chǎn)中，很多工藝就是在密閉的系統(tǒng)中進行，很多時候很難有第二個人去復(fù)核一個特殊的操作，然后在批記錄上簽名。這也就是本版GMP規(guī)范允許有類似方法控制的一

14、個原因，Q7指南中有類似的說法。對于第二人復(fù)核替代的問題，可以參考FDA有關(guān)CFR211修改時的解釋來獲得更多的解釋，解釋中明確說明只有替代用的自動化設(shè)備滿足§211、68中的要求，方可用來替代第二人審核。企業(yè)應(yīng)決定除了稱量與配料以外的哪些操作就是關(guān)鍵的，這些操作應(yīng)被復(fù)核或者采取等效的控制手段。如：關(guān)鍵物料的投料關(guān)鍵參數(shù)比如溫度，壓力，時間的控制多晶型原料藥的結(jié)晶點控制關(guān)鍵中間體的檢驗E、預(yù)期收率與實際收率收率上的變化可能表示工藝沒有按照預(yù)期進行。所以，對規(guī)定的工藝步驟的收率波動的調(diào)查不僅就是控制生產(chǎn)的波動，而且要提高工藝的重現(xiàn)性，保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。 預(yù)期收率的來源包括產(chǎn)品開發(fā)數(shù)

15、據(jù)，工藝驗證結(jié)果，產(chǎn)品年度回顧數(shù)據(jù)等。預(yù)期收率并不就是一成不變的，應(yīng)通過每年產(chǎn)品年度回顧對預(yù)期收率進行評估。改變預(yù)期收率范圍，需要通過內(nèi)部的變更控制程序來實現(xiàn)。干燥品的預(yù)期收率的計算要容易一些，但如果就是濕品或液體，通常的做法就是在檢測并確定產(chǎn)品含量后再計算收率。在一些，f#況下，由于一定數(shù)量的產(chǎn)品殘留在封閉的設(shè)備里，如過濾器或干燥設(shè)備中，會造成批與批之間的收率發(fā)生變化，比如在階段性生產(chǎn)（campaign）的第一批產(chǎn)品生產(chǎn)與最后 一批產(chǎn)品生產(chǎn)的時候，可能會由于物料滯留，收率較低。在這種情況下，收率的制定應(yīng)把第 原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制179一批與最后一批單獨評價，對于中間批次，監(jiān)

16、控收率的趨勢，采用某一范圍內(nèi)的多批的平均 值可能會更合適。值得強調(diào)的就是，公司應(yīng)評估收率的預(yù)期與變動性 ，并決定預(yù)期收率就是多少以及對質(zhì)量潛 在的影響。另外，對關(guān)鍵工藝步驟的確定，可以保證對于收率的調(diào)查能集中在那些可能影響 產(chǎn)品質(zhì)量的步驟上。F、生產(chǎn)偏差的記錄與調(diào)查本指南要求在生產(chǎn)記錄中應(yīng)記錄所有偏離規(guī)定的工藝步驟的偏差?？稍谏a(chǎn)記錄中設(shè)計偏差記錄的附頁紙，便于記錄意外事項或偏離標準的偏差。負責(zé)審閱記錄的人（生產(chǎn)部門）來決定哪些偏差就是關(guān)鍵的并需要進行調(diào)查，質(zhì)量部門應(yīng)該審核這些偏差記錄并保證關(guān)鍵的偏差得到調(diào)查。關(guān)鍵偏差就是指相對于之前規(guī)定的關(guān)鍵參數(shù)的變化或?qū)τ跇藴什僮鞯闹卮笃x，這些偏差可能會

17、影響中間體或原料藥的質(zhì)量。關(guān)鍵偏差一定要進行調(diào)查并確定整改措施。當偏差反復(fù)出現(xiàn)時，應(yīng)該考慮再驗證設(shè)備、再培訓(xùn)操作人員、重新定義工藝參數(shù)或采取其她適當?shù)男袆?。這種審核可以作為產(chǎn)品質(zhì)量回顧的一部分。值得注意的就是，反復(fù)出現(xiàn)的偏差有很大一部分的原因就是管理人員與/或質(zhì)量部門未盡職責(zé)，比如沒有關(guān)注培訓(xùn)效果，沒 有在文件/記錄審核中發(fā)現(xiàn)，沒有在日?，F(xiàn)場巡視中發(fā)現(xiàn)，復(fù)核人未起到復(fù)核的職責(zé)等。此 問題往往被企業(yè)主動或被動的忽視，在偏差的評估以及采取糾正與預(yù)防措施時應(yīng)考慮此類的 因素。偏差的仞子有：投錯原料，投料不準確溫度，壓力，真空參數(shù)超出規(guī)定的限度未遵守操作規(guī)程正確操作工藝設(shè)備或公用設(shè)施故障設(shè)備未經(jīng)校準或

18、者校準過期生產(chǎn)記錄不完整，未記錄一些關(guān)鍵參數(shù)，比如升溫與降溫過程中的轉(zhuǎn)折點對規(guī)定的生產(chǎn)指導(dǎo)臨時變更沒有達到中控指標臨時通知使用替代設(shè)備原料藥與中間體受到外來污染其它非計劃事件G、過程狀態(tài)標識對工藝中的設(shè)備，物料的正確標識，可以防止差錯與混淆。確定設(shè)備的過程狀態(tài)就是為了有助于操作人員與管理者能夠正確地控制操作過程，并避免設(shè)備的錯用。以下幾點應(yīng)該很好地控制：批號與進行中的操作狀態(tài)8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南 180設(shè)備的清潔狀態(tài)狀態(tài)標識卡：設(shè)備維護中、超期或超出校準期限對于需要返工或重新加工的物料可以使用相應(yīng)的有顏色與編碼的標簽標識。質(zhì)量部門應(yīng)該明確規(guī)定哪些物料可以重處理或重加工，并確保

19、有對應(yīng)的經(jīng)批準的規(guī)程。需要返工或重新加工的物料可以通過隔離、電腦控制、專門的標簽、封存設(shè)備或其她適當?shù)氖侄慰刂?。關(guān)于物料返工與重新加工物料的進一步討論參見14拒收與物料再利用。【實例分析】案例一企業(yè)在批生產(chǎn)記錄中存在的常見問題有如下幾點：批生產(chǎn)記錄的特定步驟缺少操作人員的簽名，操作時間以及第二人復(fù)核。批生產(chǎn)記錄中在一些操作階段缺少實際收率與理論收率。主批生產(chǎn)記錄沒有被合適的部門批準 ，沒有包含完整的生產(chǎn)與控制步驟。批生產(chǎn)記錄中沒有包括操作指導(dǎo) ，此外，生產(chǎn)記錄就是由生產(chǎn)部門簽發(fā)的 ，簽發(fā)前，質(zhì)量部門未檢查其準確性與完整性。以上幾點就是審計中常見缺陷項。應(yīng)通過修訂主空白記錄，確保記錄格式覆蓋每步

20、操作 ，對于關(guān)鍵步驟，加入理論收率值與實際收率填寫處，對于關(guān)鍵操作，需要設(shè)計第二人復(fù)核簽名欄，該空白應(yīng)經(jīng)QA批準?？瞻着涗浀陌l(fā)放應(yīng)受控,由QA或者QA授權(quán)生產(chǎn)部門發(fā)放。在實際操彳過程中，及時記錄每一步的操作，對于關(guān)鍵步驟，由第二人復(fù)核并簽名。對于實 際收率，應(yīng)同理論收率進行比較。如果超出理論收率范圍，應(yīng)作為偏差處理。案例二 某產(chǎn)品最后一步純化步驟中，結(jié)晶溫度被定義為關(guān)鍵工藝參數(shù) ，在某批次白生產(chǎn)中，結(jié) 晶溫度偏離既定范圍約半個小時 ，未進行記錄與調(diào)查，跟生產(chǎn)人員討論得到的答復(fù)就是批生 產(chǎn) 記錄中沒有地方可以記錄這個偏差。 這就是非常典型的生產(chǎn)偏差。生產(chǎn)人員要經(jīng)過偏差處理程序的培訓(xùn)，任何偏差都

21、需要記錄與調(diào)查。生產(chǎn)人員應(yīng)在批生產(chǎn)記錄中描述所發(fā)生的情況與或采取應(yīng)急措施（經(jīng)主管批準）,批生產(chǎn)記錄應(yīng)設(shè)計有偏差記錄頁或者用于記錄偏差的地方。生產(chǎn)人員應(yīng)填寫偏差報告表，主管批準采取應(yīng)急措施，查找影響結(jié)晶溫度的根本原因，以及評估該溫度超偏帶來的影響 （一 般通過歷史性的數(shù)據(jù)與研發(fā)數(shù)據(jù) ），采取糾正預(yù)防措施，比如人員培訓(xùn)，維修保溫裝置，對 結(jié)晶體進行額外的測試等?！疽c備忘】投料的控制關(guān)鍵稱量，分裝操作的控制以及第二人復(fù)核。生產(chǎn)偏差的處理。理論收率與實際收率的比較。原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制 181批記錄的完整性。物料平衡的檢查，包括原料，包裝材料，回收物料。8、2時限附錄2原料藥: 第

22、三H一條生產(chǎn)操作6、應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時限控制的規(guī)定，以保證中間產(chǎn)品與原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏差時應(yīng)作記錄并進行評價。時限控制并不適用于加工至某一目標值（例如pH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標準）的情況，因為反應(yīng)終點或加工步驟的完成就是根據(jù)中間控制的取樣與檢驗來確 定的。7.需進一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)在適宜的條件下存放，以確保其適用性?！颈尘敖榻B】時限一般包括兩個方面：完成工藝步驟所需要的時間；物料在規(guī)定存放條件下的允許的存放時間。這個時間應(yīng)該在工藝規(guī)程中具體規(guī)定。對于新的工藝 ，如果缺少足夠的歷史數(shù)據(jù) 支持，可以建議一個暫時的物料存放時間，隨著研究數(shù)據(jù)的增多，可以延長這個存放期。研究所使用的方法應(yīng)能夠

23、指示物料的降解或者潛在變化。【技術(shù)要求】只有當加工至某一目標值的時候，依賴中間控制的取樣與檢驗來確認反應(yīng)終點與加工步 驟就是否完成的時候，時限控制才不使用，其她情況下，關(guān)于時限的偏離都作為偏差來處理。 中間體或者過程物料的暫存需要規(guī)定合適的存放條件與存放期?！緦嵤┲笇?dǎo)】時限就是反映產(chǎn)品質(zhì)量的指標之一，關(guān)于時限的偏差需要評估。可能存在于生產(chǎn)各步驟中的時限的偏差如：由于設(shè)備的缺陷導(dǎo)致蒸儲或干燥時間的延長并超過了規(guī)定時間。外部事件導(dǎo)致的正常生產(chǎn)的中斷，比如停電停水。原料或中間體的使用超過了標明的存放時間。應(yīng)該指定適當?shù)膮^(qū)域來存放用于下一步生產(chǎn)的中間體。存儲區(qū)域應(yīng)該能防止外部污染或物料之間的交叉污染，

24、以及防止高溫與潮濕。有效期，貯存期（Holding time）與復(fù)驗期 定義存在差別。對于原料藥與需要銷售的中間體，要求給予有效期，對于內(nèi)部使用的中間體或者中間產(chǎn)品，使用貯存期的概念。Q7指南中對非無菌的原料藥一般采用復(fù)驗期的說法。貯存期一般依據(jù)下列確定：8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南 182文獻生產(chǎn)商提供的信息根據(jù)公司在某一復(fù)檢產(chǎn)品存儲過一段時間后所取得的經(jīng)驗在規(guī)定存放條件下放置的物料的分析檢測結(jié)果（不需要滿足ICH Q1A）要特別注意濕品中間體的存放 ，要評估降解的可能性?！緦嵗治觥课磳χ虚g體，中間溶液建立合適的儲存條件與貯存期這個就是企業(yè)常見的問題。一般來說，應(yīng)在研發(fā)或者中試階

25、段建立中間體或者中間溶液的儲存期與儲存條件。若缺少這些歷史數(shù)據(jù)，則需要在商業(yè)批中，取出少量中間溶液或者中間體樣進彳T研究，存放一段時間后檢測，觀察有無質(zhì)量變化。需要注意的就是 ，如果研究表明中 間溶液或者中間體極易降解，則需要對以前生產(chǎn)的批次進行影響評估 ，會引入GMP符合性 的風(fēng)險。所以，為了避免這種情況，需要在早期就進行此類研究，防止實際生產(chǎn)中質(zhì)量風(fēng)險 以及GMP符合性的風(fēng)險?！疽c備忘】中間體或者過程物料存放時間（貯存期）反應(yīng)超時的處理措施8、3工序取樣與控制附錄2原料藥：第三十二條生產(chǎn)過程中的取樣與控制1 .應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、該工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來

26、確定控制標準、檢驗類型與范圍。前期生產(chǎn)的中間控制可以較為寬泛 ，越接近最終工序（如 分離與純化）中間控制可越嚴格。2 .中間控制可由有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員進行，并可在質(zhì)量管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)過程進行必要的調(diào)整。3 .應(yīng)制定操作規(guī)程，詳細闡述中間產(chǎn)品與原料藥的取樣方法。應(yīng)根據(jù)科學(xué)合理的取樣操作 來制定取樣計劃與取樣操作規(guī)程。4 .應(yīng)按操作規(guī)程進行取樣，防止所取的中間產(chǎn)品與原料藥樣品被污染。應(yīng)制定操作規(guī)程保 證取樣后樣品密封完好。5 .中間控制的目的就是為了監(jiān)控與調(diào)整工藝，在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結(jié)果超標通常不需要進行調(diào)查。GMP 2010版正文第九章生產(chǎn)管理第三節(jié)生產(chǎn)操作 第二百條

27、 應(yīng)進行中間控制與必'要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制183【背景介紹】中間控制也稱過程控制，指為了確保產(chǎn)品符合有關(guān)標準，生產(chǎn)中對工藝過程加以監(jiān)控 ， 以便在必要時進行調(diào)節(jié)而做的各項檢查?？蓪Νh(huán)境或者設(shè)備控制視作中間控制的一部分。對于生產(chǎn)過程控制中需要做的一些監(jiān)測，許多企業(yè)認為沒有最終放行檢驗重要，檢測結(jié)果不一定要非常準確，這種認識有悖于全面質(zhì)量保證的理念。由于中間檢驗結(jié)果不準確或者 缺少中間監(jiān)控造成最終產(chǎn)品不合格的例子比比皆就是。及早的通過過程監(jiān)控發(fā)現(xiàn)問題，解決問題，可以節(jié)省資源，避免GMP風(fēng)險?！炯夹g(shù)要求】GMP要求隨著工藝的進行逐漸增加 ，過程控

28、制中的控制標準，檢驗項目與檢驗頻率也 就是如此，就是基于實驗室，中試與驗證批的數(shù)據(jù)來制定，就是基于風(fēng)險的角度來建立。 中間控制過程中的取樣應(yīng)遵從原料與原料藥的模式來進行。詳細可參考7、3章節(jié) 進廠物料的取樣與測試。只有工藝調(diào)整過程中的中間控制檢驗結(jié)果超標不需要調(diào)查，如結(jié)果用于判定中間體就是否放行到下一步操作，應(yīng)對不合格結(jié)果進行調(diào)查?！緦嵤┲笇?dǎo)】A、過程控制（中間控制）為了盡快的得到檢驗結(jié)果，縮短生產(chǎn)等待的時間，許多企業(yè)設(shè)立隸屬于生產(chǎn)部門的中間體化3室,來進行中間體檢驗。中間體化驗室（IPC）應(yīng)實施同QC實驗室相同的GMP規(guī)范要求。常見的中間過程控制情況如 pH控制，反應(yīng)終點檢查，中間體檢驗，結(jié)

29、晶過程檢查，還 有干燥過程檢查。這些情況下 ，中控數(shù)據(jù)往往用來監(jiān)控過程?？刂祈椖砍桥c產(chǎn)品質(zhì)量有直 接關(guān)系，才需要設(shè)定標準。批準工藝規(guī)程時，應(yīng)包括對關(guān)鍵中控的批準。所有的關(guān)鍵中控，如果偏離之前已設(shè)定標準，應(yīng)該由質(zhì)量管理部調(diào)查并審核。B、中間體取樣過程樣品的檢驗在某種意義上來講，比成品檢驗更重要，因為該檢測結(jié)果就是用來確定下一步如何處理正在加工的物料。樣品的完整性預(yù)先決定了檢測的完整性。所以，取樣過程就是極為重要的一環(huán)。過程樣品的取樣應(yīng)遵循與成品取樣同樣的規(guī)則。只不過有時候過程樣品取樣的復(fù)雜程度與困難程度要高。取樣需要遵循以下幾個原則：由經(jīng)受取樣操作培訓(xùn)的，有資質(zhì)的人員來完成；取樣量要適當，比如

30、指定的關(guān)鍵檢測需要 OOS調(diào)查，那么樣品至少足夠用來完成檢驗以及可能的調(diào)查。取樣方法要適當：應(yīng)該能夠證明所取樣品在整批中具有代表性。取樣程序：應(yīng)有充分的管理制度來保證取得真正具有代表性的樣品。應(yīng)包括對取樣8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南 184設(shè)備的要求以及清潔等細節(jié)，還應(yīng)確保取樣設(shè)備不會對物料帶來污染。關(guān)于取樣的進一步細節(jié)，請參考第11、2實驗室控制下的取樣章節(jié)。當某批存在不均一的風(fēng)險的時候，比如原料藥用盤式干燥時，應(yīng)該考慮使用混與步驟來 改善均一性。需要考慮幾種特殊情況下的取樣：發(fā)酵液取樣做無雜菌試驗，應(yīng)使用經(jīng)驗證的方法比如火焰法，密閉方式取樣，蒸汽吹掃法對取樣口進行滅菌處理 ；回收

31、溶劑的取樣，應(yīng)收集最有 代表性部位的樣品。常用的取樣規(guī)則為 SQR n+1，但并不就是業(yè)內(nèi)唯一可以使用的準則,其她一些方法也就是合適的，比如如用于質(zhì)量檢驗的取樣規(guī)程 ISO 2859,就就是一個可以替代的方法。應(yīng)有清潔規(guī)程來控制取樣工具，在不使用的時候應(yīng)該存放好以免受污染。在生產(chǎn)過程中取樣時應(yīng)把外部污染的風(fēng)險降至最低，比如在取最終的原料藥時應(yīng)考慮使用在線的取樣探頭，或該區(qū)域如有敞口設(shè)備，應(yīng)加蓋保護。取樣點附近應(yīng)該被很好地維護，保持無油漆碎屑、銹斑，灰塵或其她可能的污染源。中控樣品的取樣容器應(yīng)應(yīng)保持清潔，如果需要，應(yīng)有清晰標識標明產(chǎn)品名稱或代碼、日期、時間、批號、步驟號，操作者姓名。應(yīng)明確需要進

32、行OOS調(diào)查的中控檢測，這些檢測應(yīng)該就是比較關(guān)鍵的 ，調(diào)查就是為了發(fā)現(xiàn)根本原因，避免再次發(fā)生。【實例分析】某原料藥水分結(jié)果超標，調(diào)查結(jié)果找到直接生產(chǎn)偏差-干燥箱真空度有一段時間不符合要求。在這種，f#況下，應(yīng)在偏差發(fā)現(xiàn)時就采取應(yīng)急措施，比如通過延長干燥時間，增加中間控制（比如水分測定）來防止最終的OOS結(jié)果。而不就是在偏差發(fā)現(xiàn)時不采取措施，等OOS結(jié)果確定后再進行返工，浪費大量的時間與資源花在 OOS調(diào)查上。而增加的中間控制產(chǎn)生的 結(jié)果僅用于調(diào)查目的。某產(chǎn)品粗品總雜質(zhì)達不到接受標準的要求，從粗品到成品只有一步純化過程與干燥過程，該純化過程只能去除特定雜質(zhì)。對于粗品，屬于關(guān)鍵中間體。該不合格需要

33、引發(fā)OOS調(diào)查。調(diào)查的思路都應(yīng)分析不合格的原因，判斷來源于實驗室差錯，取樣還就是生產(chǎn)。然后進行影響分析，采取糾正與預(yù)防措施，防止再次發(fā)生。【要點備忘】中間控制建立的接受標準就是否合適，就是否能夠確?？刂乒に囍虚g體的取樣方法對不符合接受標準的中間體結(jié)果應(yīng)如何調(diào)查原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制 1858、4中間體或原料藥的混合批次附錄2原料藥：第三十四條原料藥或中間產(chǎn)品的混合1 .本附錄中，混合就是指將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工可作為生

34、產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。2 .不得將不合格批次與其它合格批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標準。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗并符合相應(yīng)質(zhì)量標準。3 .認可的混合操作包括（不限于此）：（1）將數(shù)個小批混合以增大批次量 ；（2）將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。4 .混合過程應(yīng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)進行檢驗，以確認符合質(zhì)量標準。5 .混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個單獨批次。6 .如果原料藥的物理性質(zhì)至關(guān)重要 （例如：用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），混合工藝應(yīng)進行驗證，以證明混合批次的質(zhì)量就是均一的。因混合可能對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度

35、與堆密度）產(chǎn)生影響，驗證還應(yīng)包括對這些特性的檢測。7 .如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。8 .混合批次的有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來確定?！颈尘敖榻B】生產(chǎn)企業(yè)為了增加批量，經(jīng)常會增加混合操作步驟，將會帶來一系列的工作，如工藝變更（通過變更控制程序）,混合工藝驗證，混合工藝的申報，對混合批穩(wěn)定性進行研究等?！炯夹g(shù)要求】只有合格的單批才能用于混批。混合記錄應(yīng)完整，可追溯。任何混合過程都需要驗證，但可根據(jù)物料用途選擇合適的評估項目。應(yīng)采用單批差別較大的項目來評估混合就是否均勻?！緦嵤┲笇?dǎo)】這里所指的混合，對于化學(xué)與物理性質(zhì)方面的規(guī)格都適用。

36、旨在表明每一個獨立的批次 都應(yīng)確保符合其化學(xué)與物理性質(zhì)方面的規(guī)格。8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南186應(yīng)該注意，如果下一個工藝步驟就是作為工藝流程的一部分，如：重結(jié)晶，粉碎或者微?；?，它們將使產(chǎn)品符合最終的規(guī)格 ，這時就不要在中間體步驟或原料藥步驟中加入不必要的 規(guī)格限制。需要注意的就是，擬混合的單批規(guī)定需要單獨檢驗并符合相應(yīng)的質(zhì)量標準，這里檢驗就是指合適的項目，對于一些低風(fēng)險的，不易變化的項目，比如重金屬，灼燒殘渣，若工藝有充足 的能力來保證，或者對于有些項目比如干燥失重 ，其工藝能力以及歷史數(shù)據(jù)表明 ，實際結(jié)果 遠低于既定標準，就是不需要每批進行檢驗的?？梢圆捎枚ㄆ诔闄z的方式來進行

37、。驗證項目通常選擇單批結(jié)果差異性較大，檢驗誤差小的關(guān)鍵特性，比如殘留溶劑，雜質(zhì)，水分，粒徑分布，松密度與堆密度等。有些企業(yè)還會選擇含量項目。一般來說 ，含量項目不就是表征混粉就是否均勻的指標。比如某原料藥含量要求98-102%,而投料用的單批結(jié)果都約為99%,混粉后的波動很可能就是本測方法本身帶來的，而不就是樣品未被混勻。另外，混粉驗證時，需要根據(jù)不同形狀的混粉設(shè)備選擇多個不同的取樣點，取樣點應(yīng)考慮到最壞情況（即最難混合白部位）?！緦嵗治觥繛榱藵M足規(guī)格，XX API的OOS批與其她批次混合在一起。有 4批的API與其她批次混合在一起后銷售。該案例就是典型的違背 GMP的做法。公司被發(fā)現(xiàn)類似問

38、題后，需要采取的措施如下：按照偏差流程進行調(diào)查，調(diào)查發(fā)生的原因（為什么不合格批會參與混批 ）,影響分析，采取糾正與預(yù)防措施。審核混批的管理程序，若必要，需要修訂；審核不合格品控制程序，若必要，需要修訂；啟動召回程序或者退貨處理程序 ，通知客戶，主動要求客戶將貨物退回；（如果客戶已經(jīng)加工成制劑，已在市場銷售，涉及到客戶的召回）將退回的貨物銷毀或者按照返工工藝進行處理請第三方的審計機構(gòu)來現(xiàn)場審計，出具獨立的質(zhì)量系統(tǒng)評價報告某產(chǎn)品發(fā)貨較急，單批生產(chǎn)結(jié)束后，未檢驗就馬上混批，單批與混批同時檢驗，檢驗結(jié)果都通過，所以放行。在這種，f#況下，企業(yè)要承擔風(fēng)險，比如任何的單批檢驗不合格 ，整個混批都將被認定為

39、不合格。另外，企業(yè)必須要有書面的說明，來論證這種做法的可行性與潛在風(fēng)險。為了交貨時間，而冒著被審計挑戰(zhàn)的風(fēng)險，以及承擔整個混批不合格的風(fēng)險 ，就是不被推薦的?！疽c備忘】混合前就是否已完成單批的檢驗，就是否存在不合格批與合格批混合的情況?；旌瞎に嚲褪欠窠?jīng)過驗證，若不需要驗證，就是否有足夠的理由來書面說明?；旌虾笈尉褪欠襁M行了穩(wěn)定性留樣，若不需要留樣，就是否有足夠的理由來書面說明。原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制1878、5污染控制附錄2原料藥：第三十六條污染的控制1 .如有充分的控制，同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，不得對原

40、料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。2 .生產(chǎn)操作應(yīng)防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。3 .原料藥精制后的操作，應(yīng)特別注意防止污染。GMP 2010版正文第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則第一百八十八條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行不同品種與規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。第一百八十九條在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)保護產(chǎn)品與物料免受微生物與其她污染。第一百九十條在干燥物料或產(chǎn)品，尤其就是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過 程中，應(yīng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生與擴散。GMP 2010版 正文 第九章 生產(chǎn)管理 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)盡可能采取措施

41、，防止污染與交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間與排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)有壓差控制；（四）應(yīng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔與去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)有防止空氣倒流裝置 ；（九）生產(chǎn)與清潔過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具 ；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成

42、污染的措施；第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)進行清場，確保設(shè)備與工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品與文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)對前次清場情況進行確認。第一百九十八條應(yīng)定期檢查防止污染與交叉污染的措施并評估其適用性與有效性。第二百零一條每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場，并填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容包括：操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結(jié)果、 8、生產(chǎn)與過程控制原料藥GMP實施指南188清場負責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄?！颈尘敖榻B】生產(chǎn)操作中的可能的污染主要有以下幾個途徑：人員，設(shè)備，環(huán)境，物料。污染可以就是交叉污染或灰塵污染或微生物

43、污染 ，對于許多外來物質(zhì)的污染，無法通過最終檢驗來識別， 帶來巨大的質(zhì)量風(fēng)險。生產(chǎn)管理人員要時刻考慮可能的污染與交叉污染的風(fēng)險，并通過控制避免之，尤其在最后的生產(chǎn)步驟?！炯夹g(shù)要求】應(yīng)從人，設(shè)備，環(huán)境，物料，生產(chǎn)計劃安排，狀態(tài)標示管理的角度來采取措施 ，避免污 染與交叉污染。對污染與交叉污染的措施應(yīng)定期評估?！緦嵤┲笇?dǎo)】設(shè)備與設(shè)施（廠房，設(shè)備，管道等）的設(shè)計與預(yù)防性維護非常重要 ，可以排除隱患，防 止污染或交叉污染的發(fā)生。當批與批之間有大量的殘留物時 ，特別就是過濾或干燥器的底部 ，應(yīng)有研究數(shù)據(jù)能證明沒 有不可接受的雜質(zhì)的積累或者確定不存在微生物的污染（若適用的話）。這也有助于確定那些專用設(shè)備的

44、清洗的頻率。專用設(shè)備指的就是長期用于生產(chǎn)一種產(chǎn)品。A、交叉污染的風(fēng)險評估本著使交叉污染最小化的控制要求 ，推薦公司對目前的設(shè)施與設(shè)備進行審核，對離最終的原料藥生產(chǎn)越近的工序，越需要顯著加強交叉污染的控制。應(yīng)該被評估的一些風(fēng)險如下 ：多個產(chǎn)品在一個生產(chǎn)區(qū)域或車間同時進行的情況下，應(yīng)當采取嚴格的規(guī)程避免在生產(chǎn)操作中原料與中間體的誤用。通常這些投料區(qū)域應(yīng)就是清潔、整齊的。鄰近投料區(qū)的輔助管線不應(yīng)有如油漆碎屑、銹斑或滴水等。如果中間體的提取就是在開放區(qū)域中進行，應(yīng)當與其她工序的設(shè)備保持充足的距離。比如過濾器與干燥器之間。機械件的磨損帶來的污染，比如打粉機，金屬篩網(wǎng)等?？梢酝ㄟ^周期性檢查 ，或者添置在線

45、的金屬探測器來控制。機械密封帶來的污染。比如軸承漏油，冷凍鹽水滲入等。人員衛(wèi)生方面的污染。比如人員帶入的顆粒，微生物，工衣上的線頭抹布，清潔工具等帶來的污染。原料藥GMP實施指南8、生產(chǎn)與過程控制 189B、避免污染的一些關(guān)鍵點關(guān)于避免污染，以下幾條對原料藥的生產(chǎn)商有很大的潛在影響。在原料藥生產(chǎn)的最后步驟中，固體與液體物料的投料，應(yīng)加以控制來避免交叉污染?？梢圆挥么蜷_反應(yīng)器，避免與環(huán)境接觸的固體加料系統(tǒng)，比較適合用于原料藥的最 后步驟的生產(chǎn)。用于最終原料藥產(chǎn)品的隔離區(qū)，應(yīng)考慮使用受控的人員進入通道來與外界隔離。當原料藥暴露在外部環(huán)境中的時候（如在最終反應(yīng)混合物中取樣，從干燥或過濾器中卸載物料時

46、），應(yīng)當建立程序以避免外部污染的風(fēng)險。除非原料藥有微生物檢測的要求，用于生產(chǎn)口服的原料藥的設(shè)備與隔離區(qū)沒有要求進行微生物監(jiān)控。關(guān)鍵的要求就是要建立控制與規(guī)程來避免原料藥在精制以后的任何步驟中的污染。對于如何從設(shè)施的角度評價交叉污染的風(fēng)險,請參考ISPE BPC指南卷1第3章。C、清場與清潔進行清場的目的就是防止發(fā)生混淆。所謂清場就是將與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料與文件清理出現(xiàn)場的活動。可以將清場瞧作就是生產(chǎn)過程中的一道特殊的工序。清場在每道工序的開始與結(jié)束。應(yīng)有專門的操作規(guī)程規(guī)定清場的每個細節(jié)，以及實施清場的人員與復(fù)核人員的資格。清場的每一步作業(yè)都必須記錄并簽名。越就是容易發(fā)生混淆的工序，清場的要求越

47、嚴格。執(zhí)行嚴格的清場，可以防止混淆與交叉污染的產(chǎn)生。清潔（清洗）分兩種，一種就是對于專用設(shè)備的清洗 ，不一定需要批批進行，可根據(jù)實驗 結(jié)果確定合適的清洗頻率。另一種就是更換生產(chǎn)品種時需要轉(zhuǎn)產(chǎn)清洗。清洗就是防止交叉污染的有效手段。清潔一般指對設(shè)備與藥品接觸表明進行的清洗，一般有拆洗與在線清洗兩種手段。無論哪種方式，都需要書面的經(jīng)過驗證的清洗規(guī)程（對于專用設(shè)備的清洗程序，不強制要求需要清洗驗證，詳細規(guī)定清洗的方法，清洗液白成分，濃度，溫度，清洗時間，流量等參 數(shù)。每次清洗都必須有相應(yīng)的記錄與簽名，以證明按照預(yù)定的方法進行了有關(guān)的清潔?！緦嵗治觥吭谏a(chǎn)某API時，未對生產(chǎn)設(shè)備中觀察到的異物展開調(diào)查

48、與記錄,導(dǎo)致40批由于異物污染被召回。采取的措施應(yīng)為：按照偏差流程進行補充調(diào)查 ，調(diào)查發(fā)生的原因（異物的來源，必須要 根源調(diào)查），影響分析（評估該原因?qū)ζ渌蔚挠绊?），采取糾正與預(yù)防措施（CAPA）。 調(diào)查報告還應(yīng)解釋沒有及時展開調(diào)查的原因。某API使用專用設(shè)備生產(chǎn)。規(guī)程中規(guī)定每10批清洗一次。但缺少研究資料來表明殘留物就是否會降解或者產(chǎn)生微生物污染的風(fēng)險。采取的措施應(yīng)為: 一般按照偏差流程來調(diào)查。進行研究實驗, 來評估殘留物帶來的降解或者微生物污染的風(fēng)險。并根據(jù)研究實驗的結(jié)果來評估對以前放行批次的影響以及清洗周期制定的合理性。8、生產(chǎn)與過程控制原料藥 GMP 實施指南190摘譯自 200

49、2 年美國 FDA、 PDA 關(guān)于 ICH Q7A 講座答疑1、 Q、Do you need a second signature for all weighing operations?問 : 所有稱重操作都需要第二個人簽名不？No、 What Q7A says is critical weighing, measuring or subdividing operations should be witnessedor subjected to an equivalent control 、 The printouts from balances or printouts from mass

50、 flow meters or electronic records can be used for that the equivalent control 、 Q7A does not, even for thecritical operations, always expect a second signature 、答 : 不用。 Q7A 指南只就是說關(guān)鍵的稱重, 量取或就是分裝操作必須有證人證明或就是用等效的方法來控制。從天平打印出來的記錄或就是從質(zhì)量流量表或就是電子記錄都可以作為等效的控制方式。 Q7A 指南甚至就是對關(guān)鍵操作, 也沒有總就是要求第二個人簽名。2、 Q、 Does t

51、he second review of a critical processing step need to take place at the time the stepisperformed? Does the supervisor review following the unit operation meet this requirement? 問 : 關(guān)鍵工藝步驟的第二個人審核必須在反應(yīng)步驟進行的時候進行不？在單元操作結(jié)束后的管理者審核就是不就是可以？Sometimes there's no way to review it after the fact, and that&

52、#39;s part of why Q7A put in the allowance for electronic or other means of verifying the critical steps 、 For example, if you're adding a liquid, you may have a printout for your mass flow meter as to how much liquid went in、That together with what the knowledge of what was actually hooked up c

53、an be your second verification 、 So you need to have some justification if it is a critical step and you're not doing a review at the time 、答 : 有時候沒有辦法在事后進行審核, 這也就是Q7A 指南允許電子的或就是其她的方式來證明一些關(guān)鍵步驟。例如, 如果您加了一種液體, 您必須將您的物料流量表打印出來證明多少液體被加進去了。這些一起說明實際加進去多少量, 可以作為復(fù)核。如果就是關(guān)鍵步驟, 您又沒有在實施的時候進行復(fù)核的話, 您就必須有一些合理的

54、理由。3、 Q、 What if a step has no specified time limit in the master production record, but you have an unexplained process delay? While waiting to make a solvent change, if you know that there's no quality impact, then what sort of deviation or documentation would be expected?問 : 如果在主生產(chǎn)記錄中有步反應(yīng)沒有特殊

55、的時間限制, 但就是您還就是發(fā)生了非預(yù)期的工藝延遲。例如當您等著要更換溶劑的時候延遲了, 如果您知道沒有質(zhì)量的影響, 那么需要什么樣的偏差或就是記錄？Even though you do not have a time limit in your master instruction, if you do have an abnormaldelay, this is a deviation that should be evaluated 、 You want to use your science and your good common sense、If it were way out o

56、f the range from where you normally operate, it would bewiseto document that、答 : 即使您沒有時間限制, 如果您發(fā)生了非正常的延遲, 這就就是偏差, 您必須調(diào)查。您可以使用您的科學(xué)知識或就是一般常識。如果它超過了您的正常操作的范圍, 那么最明智的做法就就是記錄它。4、 Q、Section 8、 3 regarding OOS、For example, the illustration, your target was to drive toan LODof 2%, and after a number of hours, the LOD is at 2 、 5%、