ICH Q1B 新原料藥和新制劑藥物的光穩(wěn)定性測試中文版

1、Q1BQ1B 新原料藥和新制劑藥物的光穩(wěn)定性測試1 概述ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則中包含了新原料和新制劑藥物的穩(wěn)定性測試，其中光穩(wěn)定性測試應(yīng)該是強力破壞試驗的一個組成部分。該文件是總指導(dǎo)原則的一個補充文件，對光穩(wěn)定性試驗的建議A 前言新原料藥和新制劑藥物的光穩(wěn)定性應(yīng)當被評估和考察，以證明適當?shù)墓庹詹粫顾幤樊a(chǎn)生不可接受的改變。正常情況下，按照總指導(dǎo)原則文件中批次選擇的原則，選擇一批物料，進行光穩(wěn)定性測試。在某些情況下，當產(chǎn)品發(fā)生了改變或變化（比如，組成或者包裝）時，應(yīng)該重復(fù)進行此研究。此研究是否要重復(fù)進行，取決于初期文件中所測定的光穩(wěn)定性和發(fā)生改變的類型該文件主要描述了新化合物及相關(guān)制劑藥物注冊申

2、報時，所需要報送的光穩(wěn)定性測試的試驗資料。該指南不包括給藥后的光穩(wěn)定性，也不包括在總指導(dǎo)原則文件中沒有包含的使用。如果提供了確實可信的證據(jù)，可以選擇使用其他的方式代替穩(wěn)定性測試的系統(tǒng)的方法要進行的研究內(nèi)容如下：I. 原料藥光穩(wěn)定性測試II. 未進行內(nèi)部包裝的藥物光穩(wěn)定性測試III. 進行了內(nèi)部包裝，但是未進行外部包裝的藥物光穩(wěn)定性測試IV. 包裝已經(jīng)完畢，上市藥物的光穩(wěn)定性測試藥物測試的程度應(yīng)該根據(jù)在藥物光穩(wěn)定性測試的曲線示意圖中表述的，可根據(jù)到哪一步發(fā)生了可以接受的變化來決定試驗到哪一步即可停止，“可接受的變化”是指經(jīng)申報者論證合理的限度內(nèi)的變化。光敏性藥物和制劑是否要在標簽上標記要求，由國

3、家地區(qū)相關(guān)管理部門來定。B 光源 以下描述的光源可以用于光穩(wěn)定性測試。申報者應(yīng)該對溫度進行適當?shù)目刂疲越档蜏囟葘υ摍z測的影響或者是在相同的環(huán)境下進行暗度控制（避光對照）。對于選擇1還是2，藥劑生產(chǎn)者或者申報者都需要以光源的光譜分布規(guī)格為準選擇1：采用任何輸出相似于D65ID65 發(fā)射標淮的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、 氙燈或金屬鹵化物燈。D65 是國際上認可的室外日光標準，在1993年的ISO10977中對此進行了規(guī)定，ID65是相當于室內(nèi)間接日光光照的標準。光源發(fā)射光低于320nm，應(yīng)當配備適當?shù)难b置去濾除此光。選擇2 相同的樣品可以暴露于冷白熒光燈和近紫外熒光燈。1. 冷白

4、熒光燈應(yīng)具有與ISO10977中規(guī)定的輸出功率2. 近紫外熒光燈可以發(fā)射的光線在320400nm，在350370nm有一個最大的能量發(fā)射；紫外線的重要組成部分應(yīng)當是在320360nm，和360400nm的范圍內(nèi)C 規(guī)程為了進行證實試驗，樣品應(yīng)該暴露在不少于12×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr，從而對藥物和制劑的穩(wěn)定性進行直接的比較。樣品將會并排暴露于一個經(jīng)過驗證的感光系統(tǒng)下，來保證得到了規(guī)定的光線照射，或者是在適當?shù)臅r間段內(nèi)，使用校正的放射計或勒克斯測量儀對條件進行了監(jiān)測。附件中對光化強度測定方法進行了舉例說明如果受保護的樣品（比如，包在鋁鉑中

5、）被用做進行暗度控制（避光對照）來評估溫度對藥物發(fā)生變化的影響，應(yīng)使其與真實樣品并排放置注解：Lux：流明，亮度單位，在英國叫做尺光度，在歐洲叫做lux，具體來說1流明相當于一只蠟燭從1米外投射在一平方米的表面上的光的數(shù)量。藥物光穩(wěn)定性測試流程示意圖2 原料藥對于原料藥，光穩(wěn)定性測試包括兩個方面的內(nèi)容：強制的降解試驗和確認性試驗強制性降解試驗的目的是為了對光敏感性進行評估，從而建立測試的方法并且對物料的降解途徑進行評估。該檢測僅包含原料藥或者是成分較為簡單的溶液或者懸濁液，以確立驗證分析方法。在這種檢測中，樣品被放置在具有化學(xué)惰性并且透明的容器內(nèi)。在這種強制性降解試驗中，根據(jù)原料藥的光敏感性和

6、光照的強度會進行一系列的光照條件的測試。在建立和驗證方法時，如果發(fā)生了廣泛的大量的分解，就可以終止該試驗。對于光穩(wěn)定性的物料，在使用了適當?shù)墓庹粘潭群螅撗芯靠梢越K止。采用的暴露水平應(yīng)該得到證實，然而對于具體試驗的設(shè)計則由申請者自身的考慮在強制性條件下我們會發(fā)現(xiàn)在確認性研究條件下不會形成的分解產(chǎn)物。該信息將會有助于對分析方法的建立和驗證。如果在實際上，在確認性試驗中，沒有降解產(chǎn)物形成，則不必對其再做下一步的研究為了提供處理，包裝，貼簽等必須的信息，應(yīng)該進行確認性研究。通常情況下，在研發(fā)階段，僅選擇一批原料藥，如果非常明顯的，原料藥對光穩(wěn)定或者對光不穩(wěn)定，應(yīng)該總指導(dǎo)原則文件中選擇一批，來進行光穩(wěn)

7、定性的檢測。如果驗證性試驗的結(jié)果是不能確定的，則藥再對另外兩批進行測試。樣品的選擇應(yīng)復(fù)核總指南文件中的描述。A. 樣品提供 一定充分考慮到了樣品的物理性質(zhì)，并且盡力保證在測試階段的物理性質(zhì)，比如說采取措施：降溫或者將樣品放到密封容器內(nèi)來保證物理狀態(tài)改變，比如升華，蒸發(fā)或融化降到了最低。應(yīng)該采取各種預(yù)防措施，以免對正在檢測中的樣品造成影響。無論與進行的試驗有無關(guān)系，都應(yīng)該考慮并排除樣品和所裝容器材料之間發(fā)生的可能的反應(yīng)。對于原料藥的的樣品，選擇適當數(shù)量的樣品放在適當?shù)牟ＡЩ蛘咚芰媳P中，如果需要的話，用一個合適的透明的蓋子蓋住。固體物料應(yīng)該被均勻的撒在容器中，厚度不宜超過3毫米。液體物料應(yīng)該放在化

8、學(xué)惰性并且透明的容器內(nèi)B. 樣品分析光照階段結(jié)束時，應(yīng)該通過適當?shù)耐ㄟ^驗證的分析方法對原料藥的物理性質(zhì)（比如，外觀，溶液的澄清度或溶液顏色），含量和降解物等。當使用固體物料的時候，取樣應(yīng)該保證進行每一項檢測的樣品都具有一定的代表性。相似的樣品考慮，比如整個樣品的均勻性，適用于那些光照試驗后就不均勻的樣品。如果試驗中有用于暗度控制研究的樣品(可用各種方法將樣品保護起來不受光照)，則應(yīng)與光照過的樣品同時測定。C. 結(jié)果判定強制性降解試驗應(yīng)該為確認性研究的建立和驗證檢測方法提供適當?shù)男畔?。這些檢測方法可以檢測到確認性研究過程中發(fā)生的光降解產(chǎn)物。當評估這些研究結(jié)果時，應(yīng)該認識到這是強力破壞試驗的一部分

9、，而不僅是建立一個變化的定量和定性限制。確認性研究應(yīng)該認識到生產(chǎn)或者藥物成分中需要的預(yù)防性措施，是否需要避光包裝。當評估確認研究結(jié)果，以判斷光照試驗產(chǎn)生的結(jié)果是否可以接受，很重要的一點是，必須考慮到其他正規(guī)的穩(wěn)定性試驗的結(jié)果，以保證藥物在使用期間符合合理范圍。（可以參考相關(guān)的ICH穩(wěn)定性和雜質(zhì)指南）3 制劑藥物正常情況下，制劑藥物的光穩(wěn)定性研究，應(yīng)該遵循如下的順序：直接將藥物暴露在光照條件下；進行了直接包裝的藥物的光照試驗，和進行了上市銷售包裝的藥物的光照試驗。檢測應(yīng)該按照這樣的順序執(zhí)行，直到結(jié)果證明在光照下藥物也受到了足夠的保護，即光照前后的變化在可以接受的范圍之內(nèi)。此流程與順序與前文所講的

10、藥物光穩(wěn)定性測試流程示意圖時一致的。藥物應(yīng)該暴露于在I.C. 章節(jié)中規(guī)定的光照條件下正常情況下，在研發(fā)階段，選擇一批藥物進行測試，如果該制劑藥物非常明顯的具有光穩(wěn)定性或者光不穩(wěn)定性，應(yīng)該按照總指導(dǎo)原則中規(guī)定的，選擇一批測試其光穩(wěn)定性。如果確認性研究結(jié)果是模棱兩可的，則另外兩批的測試也是應(yīng)該進行。對于一些藥物，如果證明了光線不能穿過其直接包裝，比如鋁管或者鋁罐，正常情況下，光的穩(wěn)定性測試可以僅對制劑藥物開展。應(yīng)當做一些檢測，來證明，比如注射液，皮膚用軟膏等在使用時的光穩(wěn)定性。這種檢測的程度取決于使用的方式，由申報者自行決定。采用的分析程序應(yīng)當進行適當?shù)尿炞C。A 樣品的提交一定要認真考慮并且盡力保

11、證受試樣品的物理性質(zhì)，比如可以采取降溫、或者將樣品放置于密封容器內(nèi)，來保證樣品物理狀態(tài)的變化（升華，蒸發(fā)或者溶解）降到了最低。所采取的預(yù)防性措施應(yīng)該可以保證對測試中的樣品接收到的光照的影響降到了最小。不管是否會對正在進行的檢測造成影響，樣品和容器材料或者對樣品的整體保護之間有可能發(fā)生的反應(yīng)應(yīng)該被考慮到并且降到了最低。在可行的條件下，當對未進行任何包裝的制劑藥物的樣品進行檢測時，其內(nèi)容與檢測條件應(yīng)當與相應(yīng)的原料藥類似。樣品放置的位置應(yīng)該提供最大的光照面積。比如，片劑，膠囊等應(yīng)該單層放置。如果直接的光線照射不可行（比如產(chǎn)品會氧化），則需要將樣品放在一個適當保護的惰性透明的容器內(nèi)，比如石英容器。如果

12、需要對進行了直接包裝或者上市銷售包裝的制劑藥物進行檢測的話，測試樣品應(yīng)當水平地或者橫面對光，這樣可以提供統(tǒng)一強度的光照。當進行大容量包裝的藥物檢測時，檢測條件應(yīng)該進行適當?shù)母膭?，比如分裝。B 樣品的分析在光照測試結(jié)束后，應(yīng)該對樣品進行檢測，以發(fā)現(xiàn)在物理性質(zhì)方面任何的改變，（比如外觀，溶液的清晰度和顏色，固體制劑類的藥物，比如膠囊等的溶解度或者崩解度），含量和降解產(chǎn)物等。該檢測方法應(yīng)該是來源于光化學(xué)降解過程，并經(jīng)過了驗證。當樣品為粉末狀時，應(yīng)該保證取樣在每個單獨檢測時樣品均一，而且由代表性。對于固體口服藥劑產(chǎn)品，應(yīng)該對適當數(shù)量的樣品進行檢測，比如20個片劑或者20個膠囊。對光照后可能不均一的樣品

13、(如霜劑、軟膏、混懸劑)也同樣應(yīng)考慮其采樣的代表性問題，如對整個樣品進行均勻化或溶解增溶。受試樣品應(yīng)該與受保護、進行了暗度控制的樣品同時進行檢測。C 結(jié)果判定應(yīng)該根據(jù)光照試驗中的變化程度，進行特定的包裝或者標簽來將光照暴露降低。在對光穩(wěn)定性研究結(jié)果進行評估來決定是否光照引起的變化是可以接受的時，也必須同時考慮其他穩(wěn)定性研究的結(jié)果以保證在貨架壽命產(chǎn)品會一直在規(guī)定的規(guī)格范圍之內(nèi)。4 附件A 奎寧的化學(xué)光能量測定以下詳細規(guī)定了在近紫外熒光燈下曝光監(jiān)測的光化強度方法（以FDA/國家標準和科技研究學(xué)院為標準）。 對于其他光源/光化體系測定，可以使用相同的方法，但是對于使用的光源，都應(yīng)該進行校正。準備足夠

14、量的2重量/體積的奎寧鹽酸二水合物的水溶液（如果需要的話，通過加熱使其溶解）選擇1：將10ml 溶液放于一個20ml的無色安瓿中，進行密封，將其作為樣品。另外，將10ml 溶液放于一個20ml的無色安瓿中，進行密封，（注釋1中的圖），用鋁薄將其包好，以保證完全避免光線照射，將其作為對照樣品。在一定的時間內(nèi)，將樣品和對照樣品暴露在光照下。曝光之后，在400nm波長光線的照射下，用1cm 石英池測定樣品（AT）和對照樣品（Ao）的吸收度，計算吸收的變化，A=AT-Ao。曝光的時間應(yīng)該足夠保證吸收度的變化至少為0.9。選擇2：將溶液加到一個1cm的石英池中，將其作為樣品。另外，將溶液加入到一個1cm

15、的石英池中，將其包在鋁薄中以保證完全避免光照，將其作為對照樣品。在一定的時間段內(nèi)，將檢測樣品和對照樣品暴露在光照下，光照會影響到樣品和對照樣品的吸收度，計算二者吸收度的變化，A=AT-Ao。曝光的時間應(yīng)該足夠保證吸收變化至少為0.5。如果經(jīng)過了驗證，其他包裝結(jié)構(gòu)也可以使用。其他的經(jīng)過了驗證的化學(xué)光能量測定也可以使用。注釋一：形狀和直徑（參考日本工業(yè)標準（JLS）R3512（1974）中對安瓿規(guī)格的規(guī)定）5 名詞解釋初級包裝：與原料藥或者制劑藥物直接接觸的包裝，包括適當?shù)臉撕?。上市銷售包裝：直接包裝與相應(yīng)的二級包裝，如紙盒的組成的包裝。強制降解試驗研究指有意地使樣品降解的實驗，這些研究一般在原料藥處于開發(fā)階段時進行，用于評價藥物的總光敏性，以建