宮頸組織病理學(xué)

1、宮 頸 組 織 病 理 學(xué)宮頸癌前病變與宮頸癌病理重慶市腫瘤醫(yī)院 病理科 葉學(xué)正一、子宮頸組織學(xué)介紹一鱗狀上皮宮頸突入陰道局部為固有鱗狀上皮。基底層 副基底層 中層 表層 基內(nèi)幕胞增生：細(xì)胞層數(shù)增加，核增大無明顯深染及多形性,其意義尚不明確。 鱗狀細(xì)胞增生：因機(jī)械刺激、激素缺乏引起,表現(xiàn)為細(xì)胞層數(shù)增加及角化過度, 無異型。二宮頸腺上皮 為內(nèi)宮頸，偶可為外宮頸的高柱狀分泌粘液上皮及少數(shù)纖毛上皮, 并形成隱窩伸入宮頸間質(zhì)中,一般深度3 mm, 偶達(dá)1cm , 稱為“腺體, 實為盲管。 柱狀細(xì)胞 儲藏細(xì)胞 儲藏細(xì)胞增生 鱗狀細(xì)胞 三移行區(qū) 指柱狀上皮與鱗狀上皮交界區(qū)，是CIN和鱗癌好發(fā)區(qū)；陰道鏡下柱

2、狀上皮薄，毛細(xì)血管清楚呈深紅色, 而鱗狀上皮區(qū)厚, 呈淺紅色。 移行區(qū)隨生理及病理情況而變化， 青春期前位于宮頸外口附近, 而絕經(jīng)期后, 移行區(qū)向上退縮達(dá)頸管內(nèi)。四鱗狀化生 儲藏細(xì)胞增生 不完全不成熟鱗狀化生 成熟鱗狀化生 鱗化發(fā)生于原外表柱狀上皮區(qū)，也發(fā)生于隱窩腺體區(qū)。 不成熟鱗化與CIN鑒別: 細(xì)胞形態(tài)一致,異型輕, 核分裂少見。不成熟鱗化可出現(xiàn)非典型性，伴發(fā)CIN, 而且是CIN發(fā)生區(qū)。 鱗化是一個不可逆過程, 既是一生理過程，又與炎癥及內(nèi)環(huán)境改變有關(guān)。五子宮頸間質(zhì) 淺層有粘膜相關(guān)淋巴組織，巨噬細(xì)胞及Langerhans細(xì)胞；上皮下間質(zhì)富于毛細(xì)血管網(wǎng)，有淋巴管，間質(zhì)主要由平滑肌，纖維組織

3、構(gòu)成。二、HPV感染病理組織學(xué)及與CIN及宮頸癌HPV感染通過性傳播，易累及化生鱗狀上皮，并復(fù)制，繁殖，釋放病毒，高危HPV與CIN及宮頸癌, 尤其是鱗狀細(xì)胞癌的相關(guān)性已在全球得到公認(rèn)。（一） 三種實驗方法對HPV檢出率的比擬sato等DNA雜交中空細(xì)胞識別免疫組化染色宮頸濕疣1008080CIN-11008961CIN-2865729CIN-3(重度非典型增生)1003317CIN-3(原位癌)100200目前認(rèn)為雜交捕獲HPV試驗?zāi)軌驒z出近20種HPV基因型，是檢測HPV的最好方法，原位雜交可用于組織切片，優(yōu)點是可定位。二HPV感染的組織學(xué) 1.挖空細(xì)胞形成koilocytosis及挖空細(xì)

4、胞非典型性koilocytoticatypia 表層或中層鱗狀細(xì)胞有輪廓清楚的核周空泡形成，核大、核膜起皺、呈葡萄干樣、核深染、染色質(zhì)纏結(jié)成竄，可見雙核、多核細(xì)胞及巨核細(xì)胞，與高危HPV感染有關(guān)。不要將糖原積聚的透亮胞漿鱗狀上皮及絕經(jīng)后出現(xiàn)的核周空暈鱗狀上皮誤認(rèn)為挖空細(xì)胞。 2.有少局部HPV感染細(xì)胞唯一異常表現(xiàn)為核的增大。 3.糖原缺乏區(qū)鱗狀上皮胞漿噬酸性，棘層肥厚，角化不全或角化過度。4.乳頭狀瘤樣病變，見于鋒利濕疣。三HPV感染與CIN及宮頸癌病理診斷 1.挖空細(xì)胞在CIN-1中常見，在CIN-2及CIN-3中少見。 不要將挖空細(xì)胞的非典型性過診斷。 2.HPV感染并有CIN的特征為:基

5、內(nèi)幕胞非典型性，成熟結(jié)構(gòu)紊亂, 分裂象多見及可見病理性核分裂象。3.高危HPV與CIN及鱗癌的相關(guān)性已確認(rèn)；在原位腺癌、浸潤性腺癌及腺鱗癌中的相關(guān)性已有報道。三 宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN)同義詞: 非典型增生原位癌; 鱗狀上皮內(nèi)病變（一） 宮頸癌前病變各命名系統(tǒng)之間的關(guān)系二CIN的一般特征分化成熟 核異型性 核分裂象三各級CIN的組織學(xué)特征1.CIN-1: 上皮上23有成熟現(xiàn)象，淺表層細(xì)胞異型性不等，但一般為輕度異型性，可能有病毒感染的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)挖空細(xì)胞。上皮全層有細(xì)胞核異型性，但異型性小，分裂象不多，見于基底13，異型核分裂

6、象罕見。2.CIN-2: 上皮上12有成熟現(xiàn)象，上層和下層的細(xì)胞核異型性均明顯。分裂象一般局限于上皮下23，可見異型核分裂象。3.CIN-3: 上皮無成熟現(xiàn)象如外表角化或只有表淺13有成熟現(xiàn)象，上皮大局部或全層細(xì)胞異型性明顯。分裂象多見，并且出現(xiàn)于上皮各層。常見異常核分裂象。四鑒別診斷 1.細(xì)胞核輕度增大或意義未定的鱗狀上皮改變 2.基內(nèi)幕胞增生 3.未成熟鱗狀上皮化生 4.修復(fù)反響性上皮改變 5.萎縮改變6.鱗狀上皮變薄且有CIN組織學(xué)特征,可用CIN無特定級別五宮頸癌前病變進(jìn)展到宮頸癌過程中多種基因及增殖活性指標(biāo)改變 1. ki-67及P16INK4A可作為CIN判斷的標(biāo)志物ki-67正常

7、表達(dá)于基內(nèi)幕胞，CIN可出現(xiàn)中上層細(xì)胞表達(dá)，隨CIN 宮頸癌, 陽性細(xì)胞明顯增多。 P16INK4A是細(xì)胞周期調(diào)控抑制基因，其突變及缺失與宮頸癌發(fā)生開展有關(guān)，我們研究其在正常宮頸、CIN1、CIN2、CIN3及浸潤性鱗癌的表達(dá)分別為0.0、13.8、38.5、66.7及 67.1。2.多種基因改變及增殖活性指標(biāo)改變 CIN進(jìn)展到宮頸癌過程中，除發(fā)生了組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)形態(tài)的相應(yīng)改變, 免疫組化及分子病理學(xué)檢測與宮頸癌相關(guān)的多種癌基因, 抑癌基因在CIN中均有相應(yīng)改變. 如c-myc、P53、P16及Survivin隨CIN級別增高而表達(dá)增加。我們研究說明, 正常宮頸、CIN及宮頸癌的Survivi

8、n、P53、P16及MMP-9的表達(dá)有顯著差異，隨病變開展上述表達(dá)率顯著增高,呈正相關(guān)。而PTEN及P21在正常宮頸、CIN及宮頸癌的表達(dá)間有顯著差異, 隨病變開展表達(dá)下調(diào)減弱，呈負(fù)相關(guān)。 細(xì)胞增殖活性指標(biāo)ki-67及端粒酶活性檢測說明正常宮頸、CIN及宮頸癌的表達(dá)有顯著差異, 從CIN 宮頸癌ki-67陽性細(xì)胞數(shù)及端粒酶陽性率逐漸增高。六臨床與病理聯(lián)系1.CIN除可累及外表上皮, 還可累及腺體,隨CIN級別增加累腺數(shù)量, 深度增加。CIN3錐切, 發(fā)現(xiàn)89累腺, 平均深度1.2mm, 超過3mm占5,個別深達(dá)56mm。錐切組織基底是否受累與朮后復(fù)發(fā)有關(guān)。2.既不要過治療，也不要治療不到位LS

9、IL可能逆轉(zhuǎn)，持續(xù)檢測HPV，如高危HPV持續(xù)是病變進(jìn)展的主要因素。3.活檢診斷CIN3，經(jīng)錐切發(fā)現(xiàn)浸潤性癌及微小浸潤性癌的機(jī)率分別為2.7及1.0。七錐切大體標(biāo)本取材四 早期浸潤性鱗狀細(xì)胞癌微小浸潤性鱗狀細(xì)胞癌1. 定義：指顯微鏡下才能診斷的子宮頸癌,浸潤程度尚無精確定義。 目前微小浸潤癌與FIGOA期最接近, 指浸潤深度5mm, 水平擴(kuò)展7mm，其中A1期浸潤深度3mm，A2期為35mm。2. 臨床與病理聯(lián)系 早期浸潤癌如浸潤深度1mm,可用宮頸錐切或單純子宮切除治愈,浸潤深度3mm,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率1,復(fù)發(fā)率0.9；浸潤深度為35mm之間時,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率2,復(fù)發(fā)率4。3. 組織學(xué)觀察 病理組

10、織學(xué)觀察浸潤深度常用測微目尺 微小浸潤癌常伴間質(zhì)反響：纖維組織增生和淋巴細(xì)胞反響。 診斷微小浸潤癌應(yīng)作連續(xù)切片，并仔細(xì)觀察有無淋巴管血管浸潤，錐切切緣情況。 CD31、CD34、D2-40免疫組化染色可顯示淋巴管和血管，幫助確定癌栓。 研究說明，100例b期宮頸癌，無脈管受累者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6; 有脈管受累者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為34。4. 有下述特點的高級別CIN提示早期浸潤癌可能性大。 1彌漫性CIN3。 2宮頸隱窩腺體廣泛性，膨脹性，深部受累。 3腺腔內(nèi)有壞死，有成熟現(xiàn)象。五. 浸潤性鱗狀細(xì)胞癌 一大體表現(xiàn) 1.外生性生長：呈乳頭狀，息肉狀突出于宮頸外表。 2.內(nèi)生性生長：浸潤深部及周圍組織，質(zhì)

11、硬，晚期呈桶狀。二WHO組織病理學(xué)分類 1.角化型keratinizing：特點是有角化珠，常見細(xì)胞間橋，核大深染，分裂象少。 2.非角化型non-keratinizing：由多邊形鱗狀上皮構(gòu)成，無角珠，可見細(xì)胞間橋和單個細(xì)胞角化, 異型性較大, 核分裂象較多見. 3.基內(nèi)幕胞樣basaloid：由不成熟的基內(nèi)幕胞樣鱗狀上皮構(gòu)成, 中心可見角化, 不形成角珠。4.疣狀veracous: 疣狀癌是一種高分化鱗狀細(xì)胞癌，異型性小，呈推進(jìn)性生長, 切除后可局部復(fù)發(fā), 但不轉(zhuǎn)移, 因此廣泛切除, 不需清掃。 5.濕疣樣warty: 腫瘤細(xì)胞有HPV感染形態(tài)學(xué)改變的鱗狀細(xì)胞癌。 6.乳頭狀papilla

12、ry: 淺表腫瘤呈乳頭狀生長，深部為典型鱗狀細(xì)胞癌。7.淋巴上皮瘤樣lymphoepithelioma-like形態(tài)類似鼻咽淋巴上皮癌, 癌細(xì)胞呈泡狀核，核仁明顯，間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞浸潤, EBV可能與亞洲淋巴上皮瘤樣癌有關(guān)。 8.鱗狀移行細(xì)胞癌squamotransitional carcinoma: 腫瘤為乳頭狀結(jié)構(gòu)，中心為纖維血管軸心，被覆上皮似移行上皮形態(tài), 本質(zhì)仍為鱗狀細(xì)胞癌。三Broders分級 宮頸鱗狀細(xì)胞癌分為高分化，中分化和低分化,各約占20、60及20；其與預(yù)后關(guān)系不是很大，而臨床分期與預(yù)后更相關(guān)。四與預(yù)后相關(guān)的病理因素 1.腫瘤分期, 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況, 有無宮旁受累，子宮內(nèi)

13、膜蔓延與預(yù)后關(guān)系密切。 2.腫瘤細(xì)胞增殖活性與預(yù)后有關(guān)，可用流式細(xì)胞儀或免疫組化ki-67檢測。 3.有報道,HPV感染類型與預(yù)后有關(guān),感染HPV16及HPV18五年存活率分別為58、38。 4.組織學(xué)分級及分類與預(yù)后關(guān)系較小。五 宮頸腺癌宮頸腺上皮內(nèi)瘤變診斷標(biāo)準(zhǔn)及意義尚存爭論，仍未得到公認(rèn), WHO仍用腺體非典型增生術(shù)語。 宮頸原位腺癌與原位鱗癌比例為1261104，為非常少見病變。 宮頸腺癌90為宮頸內(nèi)膜型粘液腺癌及子宮內(nèi)膜樣型腺癌，中分化最常見，且認(rèn)為與HPV感染尤見HPV16,18型有關(guān)。一大體特征 發(fā)生于宮頸外口者外觀與鱗癌相似, 可呈結(jié)節(jié)狀, 菜把戲或潰瘍狀；局部位于宮頸管位置深者

14、，外觀可無異常，并出現(xiàn)深部浸潤, 局部表現(xiàn)為宮頸肥大。二WHO分類 粘液性腺癌 宮頸管型腸型印戒細(xì)胞型 微小偏離型絨毛管狀 子宮內(nèi)膜樣腺癌 透明細(xì)胞腺癌 漿液性腺癌 中腎管型腺癌（二） 關(guān)于微小偏離型腺癌又名惡性腺瘤，高分化黏液腺癌。是一種少見的、易被誤診為良性而臨床表現(xiàn)為惡性的子宮頸腺癌。 在小活檢標(biāo)本中大多數(shù)不能診斷，應(yīng)取較大塊、較深的組織活檢診斷。 診斷要點： 腺體雜亂排列，可呈角狀，分支雞爪樣。 腺體浸潤超過8mm深度，有纖維間質(zhì)反響。 多切片尋找核的非典型性及核分裂象。血管、淋巴管及神經(jīng)浸潤。CEA明確陽性。四宮頸腺癌與子宮內(nèi)膜腺癌的鑒別診斷 上述宮頸腺癌的某些類型也可發(fā)生于宮體。下

15、述幾點可用于鑒別： 1. 腫瘤長在宮頸，而宮體大小正常，診刮宮內(nèi)膜未見癌，考慮宮頸腺癌。2. 如為宮頸內(nèi)膜型粘液腺癌，多考慮宮頸來源。3. 有宮頸腺體過渡到腺癌者，多為宮頸來源。4. 宮頸腺癌腺體較分散，而宮體腺癌腺體密集，并排列成背靠背或共壁。5. 免疫組化等相關(guān)指標(biāo)可用于鑒別診斷。 宮頸腺癌 子宮內(nèi)膜腺癌 CEA 彌漫陽性 僅灶狀表達(dá),出現(xiàn)于腔面 Vimentin 常陰性 常陽性 ER, PR 多陰性或弱陽性 多為陽性 P16 多為彌漫陽性 多為陰性或灶狀陽性 HPV 陽性 多為陰性五預(yù)后相關(guān)因素 在子宮常見三種癌中, 宮頸腺癌較子宮內(nèi)膜腺癌及宮頸鱗癌差。 臨床分期與預(yù)后關(guān)系密切,A期的5年生存率為8090,其中A1期為100,A2期為93, B期為83