精選中藥新產(chǎn)品開發(fā)學(xué)資料

1、精品文檔第一章中藥新藥研究概述主要內(nèi)容：(1)新藥的概念(2)中藥新藥的研究過程(3)中藥新藥的分類(4)申報資料項目(5)與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)范和技術(shù)要求一、新藥的概念酗謖指未曾在中國境內(nèi)上市銷售過的藥品。已上71加改變劑型、改變給藥途徑、改變生產(chǎn)工藝的制劑按照新藥管理。二、中藥新藥的研究過程三、中藥新藥的分類(1)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物 質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。(2)新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑(3)新的中藥材代用品(4)中藥材新的藥用部位及其制劑(5)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位(群)及其制劑。(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天

2、然藥物制成的 復(fù)方制劑。(7)改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。(8)改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。(9)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑(仿制藥)(1)(6)類為新藥，(7)、(8)、(9)按新藥申請程序申報，但不屬于新藥，不頒發(fā)新藥 證書。特別說明?。(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑 ？土包括：中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，又分為：來源于古代經(jīng)典名方的中藥 復(fù)方制劑；主治為證候的中藥復(fù)方制劑；主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下

3、組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，包括中藥和化學(xué)藥品、天然藥物和化學(xué)藥 品及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。(1)來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑?0來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑？±是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特 色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍中所記載的方劑。(該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)同有關(guān)部門制定并頒布)符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)：處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日

4、用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源(出處)，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評價。(言外之意：本方有長期的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)， 但尚未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗驗 匪)一該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。(2)主治為證候的中藥復(fù)方制劑“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方 制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥狀的中藥復(fù)方制劑(現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名：如高血壓、糖尿病、冠 心病等。中醫(yī)的病癥名 相當(dāng)于西醫(yī)的病名 >:

5、如消渴、泄瀉、傷風(fēng)等；中醫(yī)的證候：如氣虛證、 陽虛證、陰虛證、血瘀證、肝氣郁結(jié)證等，同一種證候可表現(xiàn)出很多癥狀,如肝氣郁結(jié)型胃院 痛可表現(xiàn)為胃痛及肋，曖氣，情志不遂等；中醫(yī)的癥狀：如頭暈耳鳴、腰膝酸軟、遺精盜汗、 咽喉腫痛、情志不遂等。)每一種病癥可分為不同的證型，每一種證型又可表現(xiàn)出很多臨床癥狀。如胃痛有肝 氣郁結(jié)型、血瘀型等，前者表現(xiàn)為胃痛及肋，曖氣，情志不遂；后者表現(xiàn)為疼痛固定，舌質(zhì)發(fā) 紫，痛處拒按。其治法治則及療效評價當(dāng)以證候為主。該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ),功能主 治須以中醫(yī)術(shù)語表述。該類中藥復(fù)方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功

6、能主治、用法用量等內(nèi)容 由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織中醫(yī)藥專家審評。該類中藥復(fù)方制劑的療效評價應(yīng)以中醫(yī)證候為主。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可區(qū)提供非臨床安全性試驗資料；臨床研究可直接進(jìn)行出期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料和藥效學(xué) 研究資料。藥效學(xué)研究應(yīng)采用中醫(yī)證候的動物模型進(jìn)行；如缺乏成熟的中醫(yī)證候動物模型，鼓 勵進(jìn)行與藥物功能主治相關(guān)的主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行n、出期臨床試驗。該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書【臨床試驗】項內(nèi)容重點描述對中醫(yī)證候的療效，并可 說明對相關(guān)疾病的影響。(

7、3)主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑?。主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑？±中的？。病？土是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，？。證？土是指中醫(yī)的證候。其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。如祛痹消痛膏的？0功能主治？士描述為：祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)散寒，活血止痛，消腫散結(jié)。主治骨性關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹、痰瘀阻結(jié)證，癥見關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動不利、遇寒加劇等。_該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持，且生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可區(qū)提供非臨床安全性試驗資料。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行n、出期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、用法用量與

8、既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料，并根據(jù)擬定的功能主治(適應(yīng)癥)進(jìn)行主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行n、出期臨床試驗。四、申報資料項目I .綜述資料(1)藥品名稱。(2)證明性文件。(3)立題目的與依據(jù)。(4)對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。(5)藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。(6)包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。n.藥學(xué)研究資料(7)藥學(xué)研究資料綜述。(8)藥材來源及鑒定依據(jù)。(9)藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植(培育)技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。(10)藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料(方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論)及文獻(xiàn)資料。(11)提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)

9、包括花、果實、種子等。(12)生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(13)確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(14)質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(15)藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。(16)樣品及檢驗報告書。(17)藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(18)直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。出.藥理毒理研究資料(19)藥理毒理研究資料綜述。(20)主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。(21) 一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(22)急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(23)長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(24)過

10、敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激 性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。(25)致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。(26)生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(27)致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。(28)動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。_W.臨床研究資料(29)臨床研究資料綜述。(30)臨床研究計劃與研究方案。(31)臨床研究者手冊。(32)知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。(33)臨床研究報告。五、與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)范和技術(shù)要求(1)藥品管理法(2001年12月1日起施行)(2)藥品管理法實施條例(2002年9月15日起施行)(3)

11、藥品注冊管理辦法(2007年10月1日起施行)(可對照2002年12月1日起施行的藥品注冊管理辦法試行版和2005年5月1日起施行的藥品注冊管理辦法正式版)(4)中藥新藥研究的技術(shù)要求(技術(shù)指導(dǎo)原則)中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求中藥新藥穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求中藥新藥藥效毒理研究的技術(shù)要求中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求中藥新藥命名的技術(shù)要求對照品研究的技術(shù)要求大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求中藥注射劑研究的技術(shù)要求其它新出臺的技術(shù)要求和規(guī)定（注意SFDA網(wǎng)站）（5）藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（6）瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約及瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約附錄

12、（？。公約？土于1973年3月3日簽訂于華盛頓；附錄I、 附錄H于1983年4月16日生效，附錄出于1992年6 月11日生效）（7）藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）（8）藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（ GCP第二章中藥新藥研究選題主要內(nèi)容：（1）中藥新藥的特點（2）立題依據(jù)（3）處方來源（處方依據(jù)）（4）立題目的與依據(jù)的撰寫（技術(shù)審評要求）一、中藥新藥的特點中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)多成份多靶點的綜合作用長期的人用歷史，其功效多是長期人體用藥經(jīng)驗的積累和總結(jié)。大多來源于動、植物，成分十分復(fù)雜；基礎(chǔ)研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確，或者含量 極低。中藥新藥的誕生過程：人體用藥經(jīng)驗（實踐）一臨床前研究（理論）

13、一臨床研究（實踐驗證）一新藥（用于臨床，又回到實踐）二、立題依據(jù)立題時需要重點考慮的因素:市場因素政策因素技術(shù)因素選題依據(jù)之一 ？a?a市場因素：疾病的流行情況（患病率與發(fā)病率）疾病的治療現(xiàn)狀（中藥的治療優(yōu)勢）同類藥物市場占有率銷售模式（處方藥與非處方藥）營銷策劃本品的技術(shù)優(yōu)勢、臨床優(yōu)勢及市場預(yù)期選題依據(jù)之二 ？a?破策因素：現(xiàn)行？。藥品管理法？土、?0藥品注冊管理辦法？±的 具體要求國家基本藥物目錄、非處方藥目錄（營銷模式、定價）國家醫(yī)保目錄：A類、B類（定價）藥品的招投標(biāo)政策、藥品的定價政策藥品審評技術(shù)要求的最新動態(tài)現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容（質(zhì)控方法和指標(biāo)）其它選題依據(jù)之三 ？a

14、?a技術(shù)因素：藥物的實際療效及安全性注冊技術(shù)因素（處方中是否含有特殊規(guī)定的品種，如中西藥復(fù)方、含關(guān)木通等特殊管理的中藥）技術(shù)難點（制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效毒理等）注冊類別因素（技術(shù)難度、實驗成本及日后生產(chǎn)成本）選題的風(fēng)險：市場風(fēng)險政策風(fēng)險技術(shù)風(fēng)險？a?/合藥途徑問題（不同的給藥途徑，其技術(shù)要求不同）、中西藥復(fù)方問題、類同方問題、安全性和有效性問題、含馬兜鈴酸等毒性成分問題、實驗成本及日后生產(chǎn)成本問 題、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效毒理方面的技術(shù)難點問題等等。三、處方來源（處方依據(jù)）科研方-實驗室篩選方、推理方、課題方老中醫(yī)臨床經(jīng)驗方經(jīng)方、古方、傳統(tǒng)名方及其加減方民間秘方（風(fēng)險最大）?a?a缺乏系統(tǒng)

15、而規(guī)范的臨床驗證基礎(chǔ)對中藥新藥處方的基本要求：處方要精煉，且符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論。安全、有效功能、主治明確，主治病種集中。要對處方組成進(jìn)行檢索，看其有無新穎性。要避免配伍禁忌，如 ?°十八反？土、?°十九畏？土。處方藥味都要有法定標(biāo)準(zhǔn)（藥典、部標(biāo)和省級地方標(biāo)準(zhǔn) ）,藥源要豐富易得。處方中的君藥、毒劇藥、貴重藥要能定性、定量。處方組成要能研制成中藥新藥，并能大生產(chǎn)。四、立題目的與依據(jù)的撰寫（3號資料）撰寫意義：論證課題的科學(xué)性，規(guī)避、減少研發(fā)風(fēng)險；明確研究目的和目標(biāo)，制定合理的開發(fā)路線與策 略。總的要求：（1 ）要重點說明已有的基礎(chǔ)背景資料對該新藥安 全性和有效性的支持程度。（

16、2 ）要闡明研究目的、立題依據(jù)、研究過程和完整的研究思路。具體撰寫內(nèi)容主要包括以下幾方面:（1）品種概述（2）研究目的（3）立題依據(jù)（科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性）科學(xué)性？a安全性、有效性創(chuàng)新性？a與目前同類品種相比的優(yōu)勢（包括工藝的科 學(xué)性、經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性；質(zhì)控方法的科學(xué)性、合理性；劑 型的新穎性等）可行性？2技術(shù)方案（藥學(xué)、藥效毒理和臨床）的可操 作性。（如某治療空調(diào)病的中藥新藥；用于兒科病的新藥 設(shè)計成。號膠囊。）（一）品種概述包括處方組成、劑量（指一日劑量）、功能主治（適應(yīng)癥）、用法用量、技術(shù)路線、研究內(nèi)容等。（二）研究目的?適應(yīng)病證的流行病學(xué)資料?目前的治療現(xiàn)狀（包括目前治療方面存在的問題

17、）?本品種的特點（劑型、療效等方面）和立題意義（從有效性、安全性、依從性、經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性等方面闡述） ?擬解決的關(guān)鍵問題（三）立題依據(jù)（1）處方來源 詳細(xì)說明處方來源、應(yīng)用、篩選 或演變過程及篩選的依據(jù)等情況。（2）中醫(yī)藥理論論述 用中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代化學(xué)、 藥理學(xué)理論對主治病證的病因病機(jī)、治法治則、方解及組 成藥味的化學(xué)成分、藥理作用等進(jìn)行闡述，以說明其組方 的科學(xué)性、合理性。（3）古今文獻(xiàn)資料綜述圍繞研究目的，從主治病證（適應(yīng)癥）、處方用藥等方面對支持本產(chǎn)品開發(fā)的古今 中外文獻(xiàn)資料進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步說明立題依據(jù)的科學(xué)性。（4）相關(guān)品種現(xiàn)狀的分析提供國內(nèi)外與本品主治病證（適應(yīng)癥）相同或相 近品

18、種的研究、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料。提供國內(nèi)外與本品的處方組成相近藥物的研究、 生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料，以說明其創(chuàng)新性。（5）和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較提供和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較資料，以進(jìn) 一步說明本品的創(chuàng)新性及開發(fā)意義。（6）可行性分析理論依據(jù)的科學(xué)性、處方組成的合理性、技術(shù)方面的 可行性、臨床研究的可操作性、市場前景的可預(yù)期性。第三章中藥新藥制備工藝研究主要內(nèi)容：一、概述二、劑型選擇三、前期工作四、提取純化工藝研究五、濃縮干燥工藝研究六、制劑成型工藝研究七、中試研究一、概述(1)中藥的特性 中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)性；長期人用歷史和經(jīng)驗的總結(jié)；大多來源于動、植 物，成分十分復(fù)雜；基礎(chǔ)

19、研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確，或者含量極低；多成分、多靶點綜 合作用。(2)中藥新藥制備工藝決定其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響其安全性、有效性。即中藥新藥質(zhì)量的優(yōu)劣取決于其制備工藝的科學(xué)性、合理性。二、劑型選擇劑型選擇的總原則：中藥劑型的選擇應(yīng)全面考慮與藥品安全性、有效 隹、質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性等相關(guān)的各種因素?？傮w原 則是？。三效、三小、五方便？士,即？。高效、速效、長 效？土、？。劑量小、毒性小、副作用??？土和？。生產(chǎn)、運 輸、貯藏、攜帶、使用方便？±。在劑型選擇過程中應(yīng)重點考慮的因素(原則)：(1)科學(xué)性 要充分考慮臨床療效、毒副作用及藥物本身的性質(zhì)等各種因素，最大限度地發(fā)揮療效，減

20、小毒副作用；最大限度地提高藥物的穩(wěn)定性。(2)方便性 要充分滿足病人尤其是老人、小孩等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依從性。(3)實用性 要充分了解中藥企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)狀，最大限度地滿足企業(yè)對劑型的需求。(4)經(jīng)濟(jì)性 要充分核算生產(chǎn)成本，最大限度地 降低生產(chǎn)費用。(5)成熟性要充分研究擬采用劑型在技術(shù)上的成熟度，最大限度地降低因技術(shù)不成熟而給日后生產(chǎn)帶來的一系列技術(shù)難題。(6)新穎性要充分調(diào)研同類品種或同類適應(yīng)癥藥物劑型的現(xiàn)狀，最大限度地采用一些技術(shù)含量高，有新意的劑型?？傊?，中藥劑型的選擇應(yīng)在尊重傳統(tǒng)組方、用藥 理論與經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，以臨床需要、藥物性質(zhì)、藥物 劑量及用藥對象為依據(jù)，并考慮生

21、產(chǎn)條件、經(jīng)濟(jì)因素 等。申報材料中(12號資料)應(yīng)提供具有說服力的文 獻(xiàn)依據(jù)和(或)試驗資料，以充分闡述劑型選擇的科 學(xué)性、合理性、必要性。三、前期工作（正式制備工藝研究前的）前期工作主要包 括：原料的鑒定與檢驗、藥材的炮制與加工、提取 工藝路線的設(shè)計。一前期工作的意義:通過鑒別檢驗、炮制加工 等前處理，以保證原料的質(zhì)量，從而保證優(yōu)選出的 制備工藝的科學(xué)性與穩(wěn)定性，同時也保證了制劑本 身的內(nèi)在質(zhì)量（安全性、有效性）。1 、原料的鑒定與檢驗（1）依據(jù)（三級法定標(biāo)準(zhǔn)）（2）無法定標(biāo)準(zhǔn)原料（建立標(biāo)準(zhǔn)，并按規(guī)定申報）（3）多來源藥材的處理（確定本品的來源，可以確定一個法定來源，也可以確定多個法定 來源）

22、（4）原料標(biāo)準(zhǔn)過于簡單的情況處理（制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）（5）含有特殊管理藥物的處理（按SFDAW關(guān)規(guī)定執(zhí)行）（6）含有瀕危物種藥材的處理（有關(guān)國際公約明令禁止貿(mào)易的品種一定要用代用品，不在 其目錄內(nèi)的一般瀕危品種要有合法的來源渠道）我國對瀕危野生藥材資源實行保護(hù)與采獵相結(jié)合的政 策。瀕危野生藥材種類分級：一級瀕臨滅絕的稀有珍貴野生藥材物種，如虎 骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。二級分布區(qū)域縮小，資源處于衰竭狀態(tài)的重要一 野生藥材物種，如馬鹿茸、麝香、熊膽、穿山甲、蟾蛛 、哈士蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、靳蛇、蛤蛤、甘草 、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、血竭等。三級 資源嚴(yán)重減少的常用野生藥材物種，如川（

23、伊）貝母、刺五加、黃苓、天冬、豬苓、龍膽草、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉灰蓉、秦蕪、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、連翹、羌活等。一級品種？a?a禁止采獵二、三級品種？a?a實行采藥證制度，不得在禁止采獵區(qū)、禁止采獵期及采用禁用工具采獵。（ 如處方中含有上述一、二、三級瀕危品，有時要求提供合法的人工種植或人工養(yǎng)殖證明）2、藥材的炮制與加工（1）方法與目的（要明確、規(guī)范）（2）炮制標(biāo)準(zhǔn)（要有法定標(biāo)準(zhǔn)，如中國藥典或炮制規(guī)范）（3）無法定炮制標(biāo)準(zhǔn)品種的處理（闡明所采用炮制與加工方法的科學(xué)性、可行性。）3 、提取工藝路線的設(shè)計要以組方的中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)（注意處方的君臣佐使）,以功效主治及各藥

24、味所含化學(xué)成 分為依據(jù)。要從藥效、化學(xué)成分兩方面考慮方案的科學(xué)性、合理性。較大的復(fù)方制劑要盡量采用全部混合提取或部分混合提取或雙提法，部分混合提取是根據(jù)藥物所含化學(xué)成分類別 (如揮發(fā)油類、甘類、黃酮類、生物堿類、有機(jī)酸類、多糖類等)分類提取的方法。設(shè)計前必須查閱各藥味化學(xué)、藥效、臨床等文獻(xiàn)，進(jìn)行全面細(xì)致的分析，同時還要考慮新_藥類別及生產(chǎn)條件和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等，要對擬采用的工藝路線、工藝條件進(jìn)行可行性分析，必要時 一 還要進(jìn)行預(yù)試驗。四、提取純化工藝研究 提取純化工藝研究的總原則 提取純化工藝條件的選擇 提取純化工藝研究評價指標(biāo) 提取純化工藝研究常見問題 1、提取純化工藝研究的總原則(1)以保證安全

25、、有效為目的，以保存有效成分，去除無效成分、有害成分為目標(biāo)。同時還要 兼顧到環(huán)保、成本及大生產(chǎn)中的可操作性。(2)是在傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗和已有研究工作基礎(chǔ)上的再研究和再提高，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)臨床用藥經(jīng)驗和組方特點，結(jié)合制劑成型要求、生產(chǎn)設(shè)備條件、環(huán)保要求等進(jìn)行研究，制定出具體的工藝、方 法和條件。(3)所優(yōu)選出的工藝應(yīng)具有科學(xué)性(先進(jìn)性)、合理性及實際生產(chǎn)的可操作性。2 、提取純化工藝條件的選擇原則:(1)科學(xué)性所設(shè)計的工藝要能最大程度地提出并保留有效成分，盡可能地去除雜質(zhì)。(2)合理性所確定的工藝應(yīng)該經(jīng)濟(jì)、適用，？。性價比？土最高。(3)可操作性所確立的工藝技術(shù)要成熟，重現(xiàn)性要好，符合國情，大多數(shù)符合G

26、M國求的中藥生產(chǎn)企業(yè)均能生產(chǎn)。有關(guān)問題的說明：工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進(jìn)行優(yōu) 選。科學(xué)的工藝方法、工藝條件與適宜的設(shè)備，對保證制劑質(zhì)量，提高提取效率與經(jīng)濟(jì)效益都是 十分重要的。多數(shù)情況下，影響制劑質(zhì)量的工藝因素不是單一的，需要對多因素、多水平同時進(jìn)行考察。工藝優(yōu)選時，應(yīng)采用科學(xué)、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法。注意事項:(1)工藝研究的前提處方組成(包括用量)要固定；原料質(zhì)量要穩(wěn)定、一致。(2)所擬定的工藝與方法應(yīng)考慮到日后能工業(yè)化大生產(chǎn)，并符合環(huán)保、勞保、經(jīng)濟(jì)等要求。(3)工藝優(yōu)選時，實驗操作要規(guī)范化，要固定工藝流程及所

27、用設(shè)備(包括所用藥材)，以保證工藝的穩(wěn)定，減少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干擾。(4)對于新工藝或新材料，還應(yīng)進(jìn)行工藝或材料的可行性研究，必要時，應(yīng)對所用材料的 安全性進(jìn)行考察，以控制可能引入的殘留物。總之，應(yīng)在獲得足以支持其安全性、可行性的情 況下，方可將其用于中藥、天然藥物的研究。(5)研究工作要有系統(tǒng)性，既要有總體思路和方案，又要有階段性思路和方案，且環(huán)環(huán)相 扣。(6)要避免脫離實際關(guān)起門來制定工藝。例如：提取揮發(fā)油應(yīng)優(yōu)選提取時間、飲片粒度、提取前浸泡時間等。（有關(guān)揮發(fā)油要不要提取、要不要包結(jié)問題？）水煎煮 應(yīng)優(yōu)選加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)等。醇提 應(yīng)優(yōu)選醇濃度、醇用量、提取次數(shù)

28、、提取時間等。滲漉應(yīng)優(yōu)選飲片粒度、滲漉用溶媒（包括濃度）、滲漉速度、滲漉液收集量等。樹脂精制應(yīng)優(yōu)選樹脂種類、飽和吸附容量及上樣藥液濃度、樹脂徑高比、洗脫劑種類、用量與流速等。3 、提取純化工藝研究評價指標(biāo)（1）化學(xué)指標(biāo)以單體成分提出率為指標(biāo)6WI在提取物中能找到基本能代表該藥功效主治的單體成分,且該成分有比較可靠、穩(wěn)定的含量測定方法；在提取物中含量較高（最好萬分之五以上，一般不得小于萬分之一）；另外還要能得到該成分的對照品。一般是首選處方中的主藥、貴重藥或毒劇藥中的主要成分或指標(biāo)性成分作為指標(biāo)。優(yōu)點 表述清楚、直觀，評價確切，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究打好了基礎(chǔ)。缺點技術(shù)要求高，實驗費用大，且中藥復(fù)方的功

29、效是多成分的協(xié)同作用，很難找到某個成分的作用能完全代表該復(fù)方的功效主治。以總成分提出率為指標(biāo)。前提在提取物中要有與該藥功效主治基本吻合的某類總成分存在；該總成分要有穩(wěn)定、可靠的含量測定方法。優(yōu)點操作簡便，費用較低，所測數(shù)據(jù)基本上與療效有量效關(guān)系，在一定程度上能代表提取物的質(zhì)量。缺點有時專屬性不強(qiáng)，重現(xiàn)性較差，誤差較大。以水溶性浸出物或有機(jī)溶機(jī)浸出物為指標(biāo)。前提當(dāng)無法選擇上述二種指標(biāo)時，可選擇這兩種指標(biāo)。 若以水為溶媒提取時，可直接以出固率或乙醇浸出物得率為指標(biāo)；若以乙醇等有機(jī)溶劑為溶媒提取時，可直接以出固率或其 它有機(jī)溶劑（如乙醍、氯仿等）浸出物得率為指標(biāo)。例如，川烏、草烏中總生物堿用不同濃度

30、 的乙醇提取，以各提取物中乙醛浸出物得率為評價指標(biāo)。優(yōu)點與單純以出固率為指標(biāo)相比，該法含雜質(zhì)較少，有效成分相對較多，評價指標(biāo)與療效有直接關(guān)系，且操作簡便，費用較低。缺點指標(biāo)較粗，專屬性不強(qiáng)。（2）生物學(xué)指標(biāo)微生物指標(biāo)一些清熱解毒藥或外用消毒殺菌藥可以體外最小抑菌濃度為指標(biāo)來評價提取工藝。藥理學(xué)指標(biāo)根據(jù)該藥的功效主治，選擇某個主要的藥效學(xué)指標(biāo)來評價提取工藝。該法要注意所選指標(biāo)應(yīng)簡單易行、科學(xué)客觀。（3）幾種不同類型制劑中提取純化工藝研究評價指標(biāo)的選擇有效成分或有效部位（群）制劑可以直接選擇與其療效有關(guān)的有效成分或（和）有效部位的得率、純度作為評價指標(biāo)。對于有效部位（群）制齊J,由于其中可能存在的

31、多種成分的差異，以及可能存在的多類有效部 位的差異，有可能對制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，因此，如何保證各類有效部位 中成分的基本穩(wěn)定應(yīng)在分離純化研究中得到充分重視。復(fù)方制劑由于不同品種其基礎(chǔ)研究背景各不相同，因此，需要視具體情況而定。評價指標(biāo)的選擇原則：用該評價指標(biāo)所選擇的工藝應(yīng)是能真正反映該處方或藥味療效的最佳工藝。由于復(fù)方制劑成分的復(fù)雜性,一單一的化學(xué)成分難以代表制劑的功效及量效關(guān)系,可以選擇有代表性的多個成分作為指標(biāo)進(jìn)行評價(或選擇一個成分再加一個浸出物指標(biāo))。由于大多數(shù)中藥新藥是在傳統(tǒng)用藥安全、有效的基礎(chǔ)上進(jìn)行開發(fā)的，因此，應(yīng)充分重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗。4、提取純化工藝研究常見問題

32、(1)未充分查閱文獻(xiàn)(2)未考慮傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(3)未充分了解復(fù)方制劑的核心內(nèi)容：提取工藝路線設(shè)計的基礎(chǔ)是對處方進(jìn)行分析，即對處 方所涉及的中醫(yī)藥理論(君臣佐使、功能主治)及各藥味的四氣五味、歸經(jīng)、有毒無毒、炮制 與否、炮制目的和方法等進(jìn)行系統(tǒng)分析。(4)對提取溶媒的選擇重視不夠(5)未充分考慮大生產(chǎn)的可行性(6)篩選工藝條件時，未通盤考慮工藝路線。(7)對工藝條件先入為主，在試驗與評價時，出現(xiàn)人為偏差。(8)試驗方法與評價指標(biāo)選擇不當(dāng)常見的有以下一些情況： 僅以某一可測成分作指標(biāo)，可能導(dǎo)致與整個處方的功能主治相脫節(jié)。 僅考慮某一可測成分的得率，可能導(dǎo)致活性更強(qiáng)的成分丟失或破壞。 指標(biāo)成分選擇不

33、當(dāng)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移率偏低，影響對工藝的正確評價，也可能使其它有效成分丟失。五、濃縮干燥工藝研究根據(jù)制劑要求，按物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效率的因素，選擇某一適宜的濃縮、干燥方 法，并優(yōu)選出最佳工藝條件和參數(shù)，使所得物料達(dá)到既定的相對密度或含水量，以便于后續(xù)成 型操作。濃縮、干燥方法及條件的優(yōu)選，應(yīng)在具有相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備和條件的單位進(jìn)行。在濃縮、干燥工藝考察過程中，要注意保持藥物成分的相對穩(wěn)定，要注意其成分在濃縮、干 燥過程中可能受到的影響。對含有揮發(fā)性成分或熱敏性成分的藥物應(yīng)考察不同工藝條件下?lián)]發(fā) 性、熱敏性成分的保留率。六、制劑成型工藝研究為了發(fā)揮藥物的最大療效，減小毒副作用，便于臨床應(yīng)用及貯存、運輸

34、等，根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工制成適宜的形式，稱為?。劑型？±。 制劑成型工藝研究包括： 制劑處方研究 制劑工藝研究 1、制劑處方研究制劑處方研究實質(zhì)上就是根據(jù)中間隹的理化性質(zhì)與劑型的要求，篩選藥用輔料的過程(品種、 用量)。輔料選擇的原則：滿足制劑成型的需要，同時要保證藥物的穩(wěn)定與作用特點。不與藥物發(fā)生相互作用，并保持藥物原有療效。不影響藥物的質(zhì)量檢測(定性、定量)最低用量原則2、制劑工藝研究制劑工藝研究是根據(jù)制劑的處方組成，將原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用科學(xué)、客觀的評價指 標(biāo)，確定科學(xué)、合理的工藝過程，并對制劑處方設(shè)計進(jìn)行進(jìn)一步改良優(yōu)化，最終制備出各項指 標(biāo)

35、均符合？。制劑通則？土要求的終端產(chǎn)品。通過制劑處方和制劑工藝研究，最終將形成科學(xué)、實用的制劑處方與工藝過程。3 、注意事項(1)應(yīng)以中試或中試以上規(guī)模所得的同一批中間體進(jìn)行制劑成型工藝研究。(2)要注意一些新輔料的應(yīng)用。(3)要考慮到生產(chǎn)成本和實際生產(chǎn)中的可操作性。七、中試研究中試研究中應(yīng)考慮到的問題中試研究的原則中試研究中的注意事項中試研究中常見的問題1 、中試研究中應(yīng)考慮到的問題藥品注冊管理辦法等法規(guī)中與中試研究相關(guān)的技術(shù)要求中試研究的規(guī)模中試研究的批次對實驗室小試、中試、大生產(chǎn)所用設(shè)備的不同要求中試研究的質(zhì)量控制生產(chǎn)可行性和成本核算2 、中試研究的原則中試是由實驗室小試工藝過渡到工業(yè)化大

36、生產(chǎn)的 ?0橋梁？土，關(guān)系到產(chǎn)品的安全、 有效、穩(wěn)定、可控，必須在小試優(yōu)選工藝基礎(chǔ)上，嚴(yán)格按要求操作，詳細(xì)記錄中試時每道工序的工藝 參數(shù)。目的：通過中試，使最終形成的制備工藝更加科學(xué)、合理。 _3 、中試研究中的注意事項(1)中試每批不得少于 10倍處方量，一般不少于30kg (個別小處方制劑 20kg也可以)。(2)中試研究中，必須對原小試工藝進(jìn)行必要的修正和完善，使之在不違背優(yōu)選結(jié)果的前 提下，更加切合實際。(3)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的?°制法？土項下規(guī)定的工藝，應(yīng)該是在小試的基礎(chǔ)上，經(jīng)中試放大驗證 后，具有生產(chǎn)可操 作性的制備工藝。(4)要記錄好每批中試生產(chǎn)的數(shù)據(jù)(包括原輔料的采購票據(jù)、

37、檢驗記錄、投料量、加溶媒量、提取次數(shù)和時間、半成品和成品得率、物料平衡等等)，上報材料中要有此數(shù)據(jù)。(5)目前，申報臨床研究只要求提供一批合格中試產(chǎn)品的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但原始記錄中應(yīng)有所 有中試樣品完整的中試數(shù)據(jù)。4、中試研究中常見的問題缺少詳細(xì)的中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或中試生產(chǎn)記錄不規(guī)范原輔料未檢驗或檢驗項目不全簽名或生產(chǎn)工序的邏輯性錯誤中試規(guī)模偏小中試批次不足中試產(chǎn)品得率較低缺少中間體和各工藝步驟的質(zhì)量內(nèi)控數(shù)據(jù) 第四章 中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究主要內(nèi)容：一、概述二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別三、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一節(jié)概述1 、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的概念中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家藥政管理部門對中藥制劑的質(zhì)量，包括檢驗方法所

38、作的技術(shù)規(guī)定；是由有關(guān)項目的質(zhì)量要求、質(zhì)量指標(biāo)及其分析方法所組成 的一個整體；是中藥制劑生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗及監(jiān)督管理部門應(yīng)共同遵循的法定依據(jù)；凡 正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥制劑均應(yīng)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2 、制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品是特殊商品，其真?zhèn)巍?優(yōu)劣直接關(guān)系到人民的健康與安全。要保證藥品的安全、有效、穩(wěn)定、可控，必須做到有法可依，有章可循。而 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正是保證制劑質(zhì)量最具科學(xué)性和權(quán)威性的技術(shù)依據(jù)。因此，制定中藥制劑質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)是保障人民用藥安全、有效，促進(jìn)藥物生產(chǎn)發(fā)展的一項重要措施。3 、我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀(1)由于歷史原因，我國許多中藥制劑沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或沒有法定的

39、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法從根 本上保證中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量，有時還可能出現(xiàn)名稱相同，但處方、工藝、內(nèi)在質(zhì)量不盡相同 的情況，嚴(yán)重影響了中藥制劑的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。(2)由于中藥自身的復(fù)雜性， 大量已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑，其標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平普遍較低， 達(dá)不到真正意義上的質(zhì)量控制。解放以后，尤其是近二十年來，黨和政府對中醫(yī)藥事業(yè)越來越重視，我國對中藥制劑的質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一系列整頓、提高工作，取得了可喜的成績。然而，由于中藥本身的特殊性和復(fù) 雜性，中藥及其制劑中大多數(shù)有效成分并不清楚，且影響中藥制劑質(zhì)量的因素很多。因此，制 _ 定出具有中藥特色，科學(xué)性強(qiáng)，技術(shù)先進(jìn)，而又不脫離生產(chǎn)實際的切實可行的中藥制劑質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)

40、既迫切而重要，又困難而刺手。這就是我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀。4 、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性藥品的本質(zhì)屬性是安全、有效、穩(wěn)定、可控，而藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證和評判藥品內(nèi)在質(zhì)量最科學(xué)、最權(quán)威的技術(shù)依據(jù)。為此，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須具有權(quán)威性、 科學(xué)性和進(jìn)展性三大特性。權(quán)威性是指藥品生產(chǎn)必須符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,但不排除各廠家根據(jù)自身的條件 和目的，在執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)的同時，還制定并執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。但若產(chǎn)品質(zhì)量(某一方面的指 標(biāo))處于合格的邊緣或引起某類質(zhì)量糾紛需要仲裁時，必須依法按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，只有國 家藥品標(biāo)準(zhǔn)才最具權(quán)威性?？茖W(xué)性是指藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,需要有足夠量的樣本和實驗次數(shù)，積累大量的數(shù)據(jù)

41、資料，其方法的確定與限度的制定均應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，既要能達(dá)到真正意義上的質(zhì)量控制，又要符合生產(chǎn)實際。進(jìn)展性是指各版藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對藥品質(zhì)量認(rèn)識的階段性小結(jié)，即使國家標(biāo)準(zhǔn)也難免有不 夠科學(xué)、不夠全面之處。隨著生產(chǎn)技術(shù)水平的提高和測試手段的改進(jìn)，應(yīng)不斷對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行修訂和完善，增加檢測項目，改進(jìn)測試方法，提高限度標(biāo)準(zhǔn)。在新藥申報過程中,由臨床 研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到正式國家標(biāo)準(zhǔn)，均可不斷修正和完善其內(nèi)容與方法。就連中國藥典也必須每 隔幾年就要修訂再版一次，這都是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展性的具體體現(xiàn)。第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別1 、國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(簡稱？°國家標(biāo)準(zhǔn)？土)國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指國務(wù)院藥

42、品監(jiān)督管理部門(SFDA所頒布的中華人民共和國藥典(簡稱中國藥典)和藥品標(biāo)準(zhǔn)(又稱局 部頒標(biāo)準(zhǔn))。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、檢 驗、供應(yīng)與使用的法定依據(jù)，藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。一中國藥典和局(部)頒藥品標(biāo)準(zhǔn)由國家藥典委員會編纂出版，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)后,由國家食 品藥品監(jiān)督管理局頒布執(zhí)行，在全國范圍內(nèi)具有法律的約束力。根據(jù)藥品注冊管理辦法的規(guī)定，新藥研究的不同階段也必須制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這 些標(biāo)準(zhǔn)主要包括：(1)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥完成臨床前的所有研究工作后，在臨床研究前，必須先獲得藥政管理部門批準(zhǔn)或認(rèn)可的一個臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以控制 其內(nèi)在質(zhì)量，這對保證臨床試

43、驗的安全、有效以及得出正確的臨床試驗結(jié)果具有重要意義，也 為日后正式標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了堅實的基礎(chǔ)。(2)正式藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按現(xiàn)行？。藥品注冊管理辦法？±的要求， 取得生產(chǎn)批文的新藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即為正式藥品標(biāo)準(zhǔn)。2 、企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(簡稱?°企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)？土)企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行國家法定標(biāo)準(zhǔn)的同時，自己根據(jù)需要所制定的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)內(nèi)部執(zhí)行，不具有法律的約束力，對外往往是保密的。一般有兩種情況：(1)檢驗方法可能尚不成熟或先進(jìn)，但能達(dá)到某種程度的質(zhì)量控制。(2)企業(yè)為創(chuàng)造品牌，提高市場競爭力，在原國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了一些檢測項目，或提高了限度要求，即高于法定標(biāo)

44、準(zhǔn)的要求。第三節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定1 、制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提和原則(1)制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提當(dāng)方組成固定，原料質(zhì)量穩(wěn)定，制備工藝確定。處方藥味數(shù)、各藥味的用量及炮制規(guī)格、原輔料的質(zhì)量、制備工藝等是制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)的重要依據(jù)，直接影響質(zhì)量控制方法的制定、評價指標(biāo)的選定和限度的確定。因此，在制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前，處方組成必須固定不變，原輔料必須都有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或 已制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并已優(yōu)選出適合于中試以上生產(chǎn)規(guī)模的制備工藝。在獲得真實、準(zhǔn)確的處方組成后， 用符合各自標(biāo)準(zhǔn)的原輔料投料，按確定的優(yōu)選工藝生產(chǎn)， 在這種前提下，方可對中試或中試以上規(guī)模制得的樣品進(jìn)行實驗設(shè)計和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

45、。(2)制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則：科學(xué)性原則所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既要能真正控制藥品質(zhì)量，又要使有關(guān)企業(yè)只要嚴(yán)格按此標(biāo)準(zhǔn)投料生產(chǎn)，都能符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。經(jīng)濟(jì)性原則所定方法和指標(biāo)，既要能控制藥品質(zhì)量，又要盡可能簡單、易行，降低實驗成本?？刹僮餍栽瓌t標(biāo)準(zhǔn)中所使用的儀器要比較普及，所采用的方法在大多數(shù)企業(yè)或?qū)嶒炇叶家袟l件進(jìn)行。總之，最終目標(biāo)是制定出既具有中藥特色，科學(xué)性強(qiáng)，技術(shù)先進(jìn)，又符合我國國情，不脫離生產(chǎn)實際的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(安全有效，技術(shù)先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)合理)。2 、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的一般程序和要求(1)熟悉有關(guān)法規(guī)，依據(jù)法規(guī)制定研究方案。在正式開始進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究前，必須認(rèn)真學(xué)習(xí)藥品注冊管理辦

46、法、中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求，做到有的放矢，有所為，有所不為。(2)根據(jù)處方組成，查閱各藥味所含主要化學(xué)成分的理化性質(zhì)及其定性鑒別、含量測定方面的文獻(xiàn)資料，為即將開始的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究提供參考依據(jù)。(3)在上述工作基礎(chǔ)上，正式開始實驗研究，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定積累數(shù)據(jù)，提供依據(jù)。其中 定性鑒別、制劑通則檢查和雜質(zhì)檢查、含量測定是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中的重點實驗內(nèi)容。(4)制定并起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草說明書。中藥新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)日后將成為正式的國家標(biāo)準(zhǔn)，因此，對其內(nèi)容和格式有比較嚴(yán)格的 規(guī)范化要求，它不是單純的研究報告或?qū)嶒灴偨Y(jié)，而是一種技術(shù)規(guī)范，其內(nèi)容和格式可參照現(xiàn) 行版中國藥典一部同類制劑的

47、內(nèi)容和格式。納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法應(yīng)有足夠的準(zhǔn)確性、靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性和可操作性。限度的制定既要以化學(xué)實驗為基礎(chǔ)，又要與藥效學(xué)研究和臨床試驗結(jié)合起來綜合考慮。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的文字表述應(yīng)準(zhǔn)確無誤，簡明易懂，邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，避免產(chǎn)生歧義或無法理解。在制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的同時，還必須編制中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案起草說明書，以對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的正文起解釋、說明作用，起草說明書的項目與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案正文一一對應(yīng)。3 、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容包括名稱、處方、制法等十余項，每一項的具體要求和書寫 格式可參照現(xiàn)行版中國藥典。現(xiàn)將中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容分別介紹如下。(1)名稱 包括中文名、漢

48、語拼音。按中藥新藥命名的技術(shù)要求，對中藥新藥進(jìn)行命名，力求簡潔、明了、科學(xué)，避免亂用容易誤解、混同或夸大功效的名稱，不應(yīng)與已有的藥品 名稱重復(fù)。一般不用商品名，以免一方多名，影響臨床用藥。字?jǐn)?shù)一般不超過8個。(2)處方復(fù)方制劑應(yīng)列處方，單味制劑為單一藥味，故不列處方，而在制法中說明藥味及其份量。制劑中使用的藥引、輔料及附加劑一般不列入處方中，如有必要，可在制法中加以 說明。處方中的藥味名稱，凡國家標(biāo)準(zhǔn)已收載的藥材，一律采用最新版國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的名稱。地 方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱相同而來源不同的，應(yīng)另定名稱；地方標(biāo)準(zhǔn)收載的品種 與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)名稱不同而來源相同的，應(yīng)采用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的名稱

49、；國家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載的 藥材，可采用地方標(biāo)準(zhǔn)收載的名稱，但應(yīng)注明來源。處方中藥味的基源均應(yīng)符合各藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。藥味的排列次序應(yīng)根據(jù)中醫(yī)理論，按 ?。君、臣、佐、使？士順序排列，書寫從左到右，然后從上到下。處方中藥材不注明炮制規(guī)格的，均指凈藥材(干品)；處方中藥材屬炮制品的，一般用括號注明，與藥典方法不同的，還應(yīng)另加說明；某些劇毒藥材生用時，冠以?0生？土字，以引起重視。處方中各藥味的量一律用法定計量單位，重量以 ?0 g?土為單位，體積以？。ml?土為單位； 全處方量應(yīng)以制成 1000個最小制劑單位為準(zhǔn)，如液體制劑為 1000ml;片劑為1000片；顆粒劑 為1000g;膠囊劑為1000

50、粒。(3)制法 在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法項下，可根據(jù)優(yōu)選出的制備工藝寫出簡明的工藝全過程，對質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝應(yīng)列出控制的技術(shù)條件和工藝參數(shù)，如時間、溫度、pH值等。注意事項：制法應(yīng)寫明制劑工藝的全過程，但只要在保證質(zhì)量的前提下，又不宜規(guī)定得過細(xì)，以免不 切合生產(chǎn)實際。屬于常規(guī)或中國藥典已規(guī)定的炮制加工品，在制法中無需敘述其具體的炮制方法，特殊的炮制加工品可在附注中敘述。制法中藥材的粉末用?°粗粉？土、?°中粉？土、?0細(xì)粉？土、?°極細(xì)粉？土等表示，不列 篩號。一般一個品名收載一種劑型的制法，但蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸的制法；制備蜜丸的煉蜜量要考慮各地氣候

51、、習(xí)慣等不同，應(yīng)規(guī)定一個幅度，但此幅度不應(yīng)過大，以免 影響用藥劑量。單味藥制劑如取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作，無需經(jīng)過各種處理的，可 不列制法，如珍珠粉膠囊。（4）性狀中藥制劑的性狀主要包括形狀、大小、質(zhì)地、氣味、色澤、味道等感官特征的描述。各級藥品標(biāo)準(zhǔn)對不同制劑的性狀特征均作了相應(yīng)的規(guī)定，如中國藥典規(guī)定，牛黃解毒丸應(yīng) 為棕黃色的大蜜丸，有冰片樣香氣，味微甜而后苦辛。這些性狀的規(guī)定大多是對多批樣品進(jìn)行綜合考察后的經(jīng)驗總結(jié)，不一定具有十分強(qiáng)的專屬 性和科學(xué)依據(jù)，但它對鑒別中藥制劑的真?zhèn)螀s有很大的參考價值，因為任何一個中藥制劑，只 要處方組成、原料質(zhì)量和制備工藝固定不變，其成品必定有其

52、固有的性狀特征。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？。性狀？土項下的內(nèi)容是根據(jù)多批樣品的共同特征進(jìn)行制定的。性狀項應(yīng)按除去 內(nèi)包裝后的顏色、外形、氣味等依次進(jìn)行描述。片劑、丸劑如有包衣的還應(yīng)描述除去包衣后的 片芯、丸芯的顏色及氣味等；硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤、形態(tài)等；丸劑如用朱 砂、滑石粉或煎出液包衣，應(yīng)先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味等。有些中藥制劑在性狀項下還規(guī)定了一些物理常數(shù)，如折光率、比旋度、相對密度等。小試產(chǎn)品與中試放大或大生產(chǎn)的樣品，其色澤等可能不完全一致，故制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的性狀項應(yīng)以中試或大生產(chǎn)樣品為依據(jù)，并至少觀察35批樣品，根據(jù)這 35批樣品的實際性狀進(jìn)行客觀的描述。有的中藥制

53、劑在貯藏期間顏色會發(fā)生改變，因此可根據(jù)實際觀察情況，制定一 定的幅度范圍。中藥制劑色澤如以兩種色調(diào)組合的，描述時往往以后者為主，如棕紅色，以紅色為主。色 _ 澤描述應(yīng)避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃色、土黃色、肉黃色、咖啡色等。外用藥及劇毒藥不描述味道。（5）鑒別 鑒別項主要包括顯微鑒別和理化鑒別，編寫順序為：顯微鑒別、一般理化鑒別、色譜鑒別等。用于中藥制劑定性鑒別的方法必須具有專屬、靈敏、快速、簡便等特點，同時應(yīng) 具有時代特色。顯微鑒別：應(yīng)突出描述易察見的特征，正文寫 ?°取本品，置顯微鏡下觀察？士,其后描述 處方藥材的鑒別特征，所描述的每味藥材鑒別特征都用句號隔開，但不需注明是什

54、么藥材的特 征。一般理化鑒別一般鑒別反應(yīng)，如中國藥典附錄中已有規(guī)定， 寫上？。照中國藥典附錄XX試驗？±即可。樣品配成供試品溶液，分別做兩項鑒別試驗時，若兩者鑒別試驗敘述較簡短，可寫在一項鑒別中；若敘述較長，又再無其他鑒別項，可先寫處理方法，然后寫？°溶液（或濾液）照下述方法試驗？土；如鑒別不止兩項，鑒別試驗敘述較長，需分別做鑒別試驗時，可分項描述。熒光鑒別一般應(yīng)采用 365nm波長的紫外光燈，寫為？°置紫外光燈（365nm下觀察？±。 如用其他波長紫外光燈觀察，應(yīng)在括號內(nèi)注明。色譜鑒別：薄層色譜鑒別是目前中藥制劑定性鑒別中使用最普遍，也是最重要的鑒別方

55、 法；高效液相色譜法很少直接用于中藥制劑的鑒別；氣相色譜法適宜于制劑中含揮發(fā)性成分的 藥材的鑒別。需鑒別的藥味屬藥典收載品種，一般應(yīng)盡可能采用與藥材相同的條件進(jìn)行薄層色譜鑒別，描述也應(yīng)統(tǒng)一。當(dāng)有干擾，或雖無干擾，但在同一薄層板上可實現(xiàn)同時檢出幾味藥時，也可采 用其他條件。薄層色譜鑒別中如利用上項鑒別剩余的供試品溶液，可不再重復(fù)寫出其供試品溶液的制備方法，此時，應(yīng)先寫對照品（或?qū)φ账幉模┤芤旱闹苽浞椒?，再?？0吸取鑒別（X）項下的 供試品溶液與上述對照品（或?qū)φ账幉模┤芤焊鱔口？土；而用上項鑒別的濾液（溶液）或藥渣，再進(jìn)行處理后才制成供試品溶液的，應(yīng)首先描述其處理方法。除以上一些常規(guī)的中藥制劑定性鑒別方法外，隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，近幾年又產(chǎn) 生了中藥（原藥材與中藥制劑）指紋圖譜鑒別技術(shù)。它是運用現(xiàn)代分析技術(shù)對中藥化學(xué)信息以 圖形（圖像）的方式進(jìn)行表征，并加以描述的一門高新技術(shù)。中藥指紋圖譜能基本全面反映中藥所含化學(xué)成分的種類與數(shù)量，進(jìn)而反映中藥的內(nèi)在質(zhì)量，尤其在現(xiàn)階段中藥有效成分絕大多數(shù)還沒有明確的情況下，采用這一技術(shù)能有效地表征中藥的內(nèi)在質(zhì)量。(6)檢查主要包括制劑通則檢查和雜質(zhì)檢查。在？0檢查？土項中應(yīng)先描述制劑通則規(guī)定以外的檢查項目，再寫上？。其他應(yīng)符合x x劑項下有關(guān)的各項規(guī)定？±。制劑通則規(guī)定的檢