CD4調節(jié)性T細胞的表面分子標記物和作用機制初探

1、CD4+調節(jié)性 T細胞的表面分子標記物和作用機制初探 4+調節(jié)性細胞的表面分子標記物和作用機制初探 【摘要】胸腺來源的 4+25+調節(jié)性細胞在外周免疫耐受機制中發(fā)揮著 重要作用。 其表面表達多種分子標志， 包括 25-2受體a鏈、細胞毒細胞相關抗原 -4-4、腫瘤壞死因子受體家族相關基因和程序性死亡 1-1、叉頭翼螺旋轉錄 因子 3等膜分子。 然而這些細胞表面分子均非調節(jié)性細胞的特征性標志，不能據(jù)以區(qū)分 調節(jié)性細胞與活化的細胞。 尋找合適的表面分子標記物將是對調節(jié)性細胞進行深入研究的關鍵 步驟。 本文就近年來關于 4+調節(jié)性細胞的分子標記物及作用機理的研究做 一綜述。 【關鍵詞】4+調節(jié)性細胞

2、；分子標記物；3 調節(jié)性細胞,能夠阻止針對自身抗原的炎癥反應， 并能限制自身免疫病 的發(fā)展。 這些具有免疫調節(jié)作用的細胞以兩種形式存在， 一種是體內自然存在 的細胞，另一種是經誘導后產生的細胞。 本文就近年來關于 4+調節(jié)性細胞的分子標記物及作用機理的研究做 一綜述 14+調節(jié)性細胞的起源 4+25+細胞是目前研究較多的亞型，其他還有 3 和 114+25+細胞在自 身免疫耐受中起重要作用，它來源于胸腺的 4+25-細胞。 在胸腺的自然選擇過程中， 淋巴細胞受體與低密度的 -類肽復合物或胸 腺內皮細胞遞呈的外周自身肽間高親和力的反應介導 4+25+細胞的分化發(fā) 育。 此外，最近發(fā)現(xiàn)當未成熟淋巴

3、細胞在胸腺中經歷選擇時，對自身抗原 肽分子親和力較高的一群 4+細胞被部分活化 ,并獲得其他一些特性，發(fā)育 成為具有免疫抑制功能的 4+25+細胞，這種選擇途徑被稱為另類陰性選擇 1與 3是另外兩類比較常見的調節(jié)性細胞。 1 的主要特征是分泌高水平的-10,低水平的-2,中度水平的-B、和-53 區(qū) 別于 1主要在于其分泌高水平的-伎 需要指出的是， 25分子不能將 4+25+細胞與 1、3細胞區(qū)別開來。 前者組成性表達 25,后者在細胞活化后也表達 25,但 4+25+細胞是源于 胸腺的一個獨特的細胞亞群，而 1、 3細胞則是在外周生成的。 多數(shù)情況下，、 3 是通過抗原反復刺激誘導產生的。

4、 在- 1 0存在的條件下，慢性激活 4+細胞可誘導的產生，口服 -4及可誘 導 3的產生。 24+調節(jié)性細胞的分子標記物 4+25+細胞表面表達多種分子標志，包括 25-2 受體a鏈、細胞毒細胞 相關抗原 -4-4、腫瘤壞死因子受體家族相關基因和程序性死亡 1-1 等膜分 子。 然而這些細胞表面分子均非的特征性標志，不能據(jù)以區(qū)分與活化的細 胞。 等發(fā)現(xiàn) 3 叉頭翼螺旋轉錄因子在 4+25+調節(jié)性細胞中特異性表達，且 對該群細胞的發(fā)育和功能起重要作用。 3 可在一定程度上反映 4+25+的水平和活性 2 但也有學者發(fā)現(xiàn) 3 表達 并非 4+25+的激活信號。 活化的 4+25+不表達 33 不

5、僅在 4+25+細胞表達，也在激活的 4+25-細 胞、 8+細胞表達。 在小鼠中 3 只特異性地表達于胸腺和外周血的 4+25+,可作為 4+25+的 一個特異性標志。 然而人類的 3 除在 4+25+上表達外，在刺激時，其他非調節(jié)性細胞也 表達，因此 3 在人類 4+25+上的表達并不具有特異性， 3 表達的量并不一 定代表的量3與人類不同，小鼠的細胞在刺激時 3 表達并不增加，但在-B 存在時 3 表達增加，而且與調節(jié)功能相關的表面標志，如 25、 -4、均表達 43 缺陷的小鼠缺乏調節(jié)性細胞，導致免疫調節(jié)障礙和自身免疫紊亂。 在人類連鎖的 3 基因的突變可以導致免疫調節(jié)缺陷、多種內分泌

6、病和 連鎖自身免疫綜合征。 3 可以封閉家族轉錄因子-和-K的作用，誘導他們的靶基因，從而發(fā)揮 -2的轉錄抑制子的作用 5,6序列分析發(fā)現(xiàn)在 3 位點上有 3 個高度保守的非 編碼區(qū) 3啟動子區(qū)、-B傳感器區(qū)、調節(jié)性細胞特異性脫甲基作用區(qū)7天然 的調節(jié)性細胞和誘導的調節(jié)性細胞的的甲基化作用是不同的 天然的調節(jié)性細胞是完全的甲基化，而誘導的甲基化作用與活化的傳 統(tǒng)的細胞類似 8,9關于人類 3+4+細胞的基因表達、 表現(xiàn)型、 抑制功能的研 究結果不盡相同。 近來等人 10對 45 和 45 進行了研究，發(fā)現(xiàn) 45 可以作為 3 細胞的表達 標志，而 3+45+細胞屬于效應性調節(jié)性細胞，具有很強的

7、抑制功能。 最近的研究 1113表明對抑制具有重要的調節(jié)作用。 -155 和-146在鼠的 3依賴的上高表達， 刺激后在效應性細胞和骨髓細 胞上暫時上調。 -155 和-146抑制細胞因子信號轉導抑制劑 1 的表達，他對 1 具有關鍵 的陰性調節(jié)作用。 -146 主要是控制調控 1 應答的能力 14研究發(fā)現(xiàn) 3不僅表達在細胞上， 在胰腺癌細胞上也發(fā)現(xiàn) 3 的和蛋白。 在體內胰腺癌細胞是細胞增殖的有效抑制劑。 3 表達的減少部分地逆轉了胰腺癌細胞的抑制活性 15-等人 16把新 鮮分離的 4+25-效應性細胞和胰腺癌細胞 89,357 共同培養(yǎng)，誘導的擴增被 抑制。 但是目前還不知道這種抑制是由

8、 3+腫瘤細胞直接作用的， 還是由于某 些效應性細胞轉化成了 1或 3間接作用的。 也有報道 17認為 27 可以作為調節(jié)性細胞的一個特異性標志，在 25 表達時，27-7 受體的a鏈可以區(qū)別和活化細胞。 應為 27 低表達 27，而活化的效應細胞為 27 高表達 27。 等 18 運用微點陣基因表達譜技術發(fā)現(xiàn)， 4+25+細胞表面 127 表達下調， 而大部分 4+3+細胞表面均為 127 低表達，且體外具有抑制活性。 近來有研究 19,20表明或 32 可能是調節(jié)性細胞的特異性活化標志。 是反復刺激產生的一種樣受體。 它被認為是人類 4+253 調節(jié)功能的補充。 調節(jié)性細胞上 -介導的的下

9、調導致了抑制能力的下降； 而非調節(jié)性細胞 上的過分表達也能發(fā)揮類似于調節(jié)性細胞的抑制功能，因此提示在活化的 調節(jié)性細胞上發(fā)揮重要的功能 21 23 3 調節(jié)性細胞的作用機制 盡管付出了很大的努力，但是調節(jié)性細胞抑制效應性細胞的作用機制 還不十分明確，可能涉及抑制性細胞表面分子和抑制性細胞因子。 31 抑制性細胞表面分子的調節(jié)作用 細胞發(fā)揮抑制作用是細胞因子非依賴的，而主要依賴于細胞間直接接 觸，并通過來激活抑制性細胞。 參與細胞接觸抑制的重要分子之一為該細胞表達的 -4 細胞活化后 -4的 表達增加，并持續(xù)表達。 -4 分子胞漿區(qū)可與磷酸酶 -1 及結合，對 4+及 8+細胞活化均有負調節(jié) 作

10、用。 -4 與 7 配接后，其胞內段攜帶的傳遞抑制信號， 抑制細胞的增殖和活化。 用抗-4 單抗可阻斷細胞的抑制作用。 調節(jié)性細胞上表達的 -4 可以刺激樹突狀細胞表達吲哚 2,3-雙加氧酶， 分解色氨酸 24 但-4 缺陷小鼠的細胞也能發(fā)揮某種程度的抑制作用 25因 此，-4 在細胞功能中的作用還需進一步研究 -3 是 4相關的蛋白，在調節(jié)性細胞上高表達。 -3 與上的類分子結合，從而減弱活化的效應性細胞的功能。 因此，或在抑制效應性細胞功能上發(fā)揮重要作用 264+25+ 細胞所表達 的膜型-B也可能是其介導免疫抑制功能的重要分子之一， 這不同于細胞產 生的分泌型-B。 -B隱性相關肽在活化

11、的調節(jié)性細胞表面表達并發(fā)揮抑制分子的作用。 的表達需要 ,他們在調節(jié)性細胞表面相互結合。 作為的轉運子，把帶到免疫應答的部位，釋放 -B。 28 分子也是參與接觸抑制作用的分子之一，例如，加入抗 28 抗體不 僅能明顯加強 4+25-細胞的反應， 還可幾乎完全消除 4+25+細胞的抑制作用。 此外， -也參與接觸抑制機制。 是受體超家族成員之一，抗單抗能阻斷 4+25+細胞的抑制功能。 32 細胞因子的調節(jié)作用 細胞分泌的兩個重要的細胞因子為 -10和-B。 其中以-10對效應性細胞的抑制作用占主導， 通過-10對效應性細胞的 抑制作用強于通過-B。 -10 是分化因子及細胞活化因子，在天然免

12、疫過程中是重要的負調節(jié) 因子 它抑制巨噬細胞分泌、 -1、-6 和趨化因子，抑制巨噬細胞對細胞的輔 助作用 -10 基因敲除的小鼠易發(fā)生炎癥性損傷，其原因之一可能在于巨噬細 胞的激活失去了控制 -10 可直接抑制 -2 的產生。 25 分子即為-2 a鏈，25+細胞介導抑制作用的機制之一就是被動地吸 收由效應細胞產生的 -2 有高濃度的 -2 存在時， 細胞可出現(xiàn)明顯的經介導的 增殖反應。 當其不依賴于的刺激因素刺激時，細胞的反應水平正常。 -0 還具有抑制前炎癥細胞因子的產生，抑制抗原特異性細胞的激活， 抑制單核細胞表達 -1 類抗原和輔助刺激分子， 抑制單核細胞和巨噬細胞產 生等功能。 給

13、予外源性 -0 能夠使雙陰性細胞對凋亡易感， 并且使它們失去抑制功 能。 -B在免疫調節(jié)與耐受中的重要性已經逐步被認識。 -B的作用主要有以下幾方面 1-B能夠抑制包括細胞、細胞、巨噬細胞 等在內的多種細胞，并且-B產生量的增加與阻止自身免疫病的發(fā)展及自身 免疫病的恢復有關；2-B能與-4協(xié)同作用終止免疫反應；30、1及 2細胞 亞群在與-4交叉連接的情況下都能分泌-B; 4細胞分泌的-B不僅能對效應 細胞發(fā)揮抑制作用，也能對記憶性細胞發(fā)揮抑制作用； 5- B可與其他抑制 性分子一起作用，在免疫特赦部位維持一種穩(wěn)定狀態(tài)，在其他器官穩(wěn)定狀 態(tài)的維持中可能也有重要作用； 6-B下調黏附分子，并且抑

14、制白細胞向內 皮細胞的黏附；7- B還有一個明顯的作用就是直接抑制的產生。 用-B處理過的 4+細胞在葡萄球菌腸毒素的刺激下， 產生的數(shù)量較之沒 有用-B處理過的 4+細胞明顯減少。 此外，在實驗中為了增加抗體的產生，需要在培養(yǎng)幵始時加入抗 -B抗 體，這表明-B是調節(jié)早期細胞的活性而不是細胞的分化。 大量細胞產生的高水平的-B能夠抑制的產生，少量細胞產生的低水平 的-B只能在短距離以細胞接觸的方式發(fā)揮抑制作用。 另外，有研究表明 -35 屬于-12 家族主要由調節(jié)性細胞產生。 -35 缺乏的調節(jié)性細胞的抑制功能下降 27表達-2高親和力受體a鏈的 調節(jié)性細胞可以和效應性細胞產生的 -2結合。

15、 細胞因子缺乏誘導的凋亡在調節(jié)性細胞抑制免疫應答中也發(fā)揮重要 作用 28高濃度的 -2 和-15可以完全消除調節(jié)性細胞的免疫抑制作用， 而-4 和-7的結果不同。 綜上所述， 4+調節(jié)性細胞在正常人體穩(wěn)態(tài)的維持， 在腫瘤、器官移植、 自身免疫性疾病及病毒感染等病理狀態(tài)下都起著重要作用。 因此，進一步深入研究 4+調節(jié)性細胞有重要意義， 隨著對研究的深入， 也許會為人類疾病的治療提供新的靶點。 【參考文獻】 1,2006,36264-266 2 34+,2008,675664-671 3, 3?4+3-,2007,1102983-2990 4, -,103+3+-,2007,2041757-17

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