2016年世界衛(wèi)生組織(WHO)髓系腫瘤新分類

1、2016年世界衛(wèi)生組織（WHOW系 腫瘤新分類2016年世界衛(wèi)生組織（WHO髓系腫瘤新分類 葉向軍介紹2016年，WHO造血和淋巴組織腫瘤新分類已被列入出版計(jì)劃。已經(jīng)召開了一些臨床咨詢會(huì)議和專門血液病理學(xué)家的會(huì)議，以評(píng)估一些實(shí)體或診斷標(biāo)準(zhǔn)的新提案。大多數(shù)新的實(shí)體和特定診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，但有些仍未達(dá)成共識(shí)。新的 WHOI案于2015年3月在波士頓美國(guó)和加拿大病理學(xué)會(huì)（ USCAP提交。在2016年版WH直皮書出版之前可能另有修改AML、MDS/MPN口伴嗜酸性粒細(xì)胞增多髓系腫瘤幾個(gè)大類中增加了新的實(shí)體，而在AML MDS MDS/ MPN伴嗜酸細(xì)胞增多髓系腫瘤和 MPN&髓系腫瘤大類

2、中，都有一些個(gè)別腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)被修訂。止匕外，許多新的預(yù)后指標(biāo)已 經(jīng)確定，其中大多數(shù)是通過分子檢查獲得。本文著重介紹 AML MDS MDS / MPN和MPN勺基本診斷策略。目的是為執(zhí)業(yè)病理學(xué)家提供髓系腫瘤的邏輯思路。 另外還涉及包含在咨詢報(bào)告中的信息。盡管分子遺傳學(xué)“引入”病理學(xué)，但所有髓系腫瘤的診斷仍然起始于CBC數(shù)據(jù)以及血液和骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估（包括血液和骨髓中所有各系的病態(tài)造血評(píng)估、原始細(xì)胞計(jì)數(shù)）。2016年WHO1系腫瘤AML25個(gè)亞型；3個(gè)新的遺傳學(xué)實(shí)體 （眾多的預(yù)后“類型”） （原始細(xì)胞計(jì)數(shù)的新標(biāo)準(zhǔn)） （新的家族性種類）MDS /MPN5個(gè)亞型；1個(gè)新的實(shí)體（RARS-TW實(shí)體）（

3、新的分子遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）MDS7個(gè)亞型（全部新名稱；有些整合了分子）MPN8個(gè)亞型（新的分子遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)）系統(tǒng)方法：發(fā)病時(shí)的 CBC結(jié)果AML造血衰竭（RBC 中性粒細(xì)胞絕對(duì)值 和血小板計(jì)數(shù)顯著減少）MDS /MPN混雜的血象至少一系造血增強(qiáng)和一系低下MDS血細(xì)胞減少是關(guān)鍵發(fā)病時(shí)幾乎均無白細(xì)胞增多MPN至少一系增高（細(xì)胞增多） 在穩(wěn)定期無血細(xì)胞減少髓系腫瘤常見特征（診斷時(shí)）疾病血細(xì)胞計(jì)數(shù)骨髓細(xì)胞構(gòu)成骨髓原始細(xì)胞成熟形態(tài)脾州tMPNNl - MTNlPresentNl (megas)YesMDST (usu)Nl - 19%PresentDyspl.NoMDS/MPNT TNl - 19%Presen

4、tDyspl.YesAMLr，-(usu)>20%Minimal (usu)Dyspl. (usu)No)(usu)CBG原始細(xì)胞和病態(tài)造血評(píng)估的整合: ，合理預(yù)測(cè)正確的 WH冊(cè)類可提早確定適當(dāng)?shù)奶厥鈾z查可讓病理學(xué)家提醒臨床醫(yī)生有關(guān)潛在的醫(yī)療急救（如APL)原始細(xì)胞計(jì)數(shù)：一，原始細(xì)胞和未成熟髓系細(xì)胞0原始粒細(xì)胞早幼粒細(xì)胞*原單核細(xì)胞幼單核細(xì)胞原紅細(xì)胞？原巨核細(xì)胞II 0系統(tǒng)方法：原始細(xì)胞鑒定和計(jì)數(shù)。識(shí)別原始細(xì)胞和原始細(xì)胞等同細(xì)胞。幼單核細(xì)胞總是包括在原始細(xì)胞刖。早幼粒細(xì)胞只在APL中才包括在原始細(xì)胞加。所有AML型原文&細(xì)胞基于總的骨髓細(xì)胞（修訂的紅白血病標(biāo)準(zhǔn)）。原始細(xì)胞計(jì)數(shù)基于

5、形態(tài)學(xué)區(qū)分的細(xì)胞計(jì)數(shù)（不是流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果的百分比）III。原始細(xì)胞和其他未成熟細(xì)胞（原始細(xì)胞等同細(xì)胞）的形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞類型主要形態(tài)特征原粒細(xì)胞 大的核伴細(xì)致分散的染色質(zhì)、可變的突出的核仁 相對(duì)較局的核/質(zhì)比 胞質(zhì)顆粒數(shù)量不定，可集中于胞質(zhì)中的有限部分早幼粒細(xì)胞（APL中的原始細(xì)胞等同細(xì)胞）核染色質(zhì)稍凝聚；核仁/、一定突出；核常偏心且可出現(xiàn)高爾基區(qū)可-許多胞質(zhì)顆粒一一可分散在整個(gè)胞質(zhì) APL中通?？梢姀?qiáng)烈的胞質(zhì)顆粒；核構(gòu)型多變，但核折疊和分葉為APL微小顆粒變異型的特征原單核細(xì)胞核質(zhì)比中至低，核染色質(zhì)細(xì)致分散伴可艾的突出的核仁；核圓全折疊豐富、略嗜堿性胞質(zhì)含有細(xì)小顆粒和偶有空泡幼單核細(xì)胞（原始細(xì)

6、 胞等同細(xì)胞） 核染色質(zhì)稍凝聚；核仁不一定突出 豐富的含細(xì)小顆粒的藍(lán)/灰色胞質(zhì)可后空泡 單核樣外觀伴核不成熟原紅細(xì)胞（大多數(shù) AM杯包括在原始細(xì) 胞中）.相對(duì)高的核/質(zhì)比核圓形伴稍凝聚的染色質(zhì)；核仁可變突出中等量的深嗜堿性胞質(zhì)，可有空泡原巨核細(xì)胞 局度可變的形態(tài)學(xué)特征 不經(jīng)特殊檢測(cè)常無法識(shí)別 可呈淋巴樣表現(xiàn)伴高核胞質(zhì)比 核染色質(zhì)細(xì)致到/、同程度的凝聚 胞質(zhì)可缺乏到中等；通常無顆?；蚝苌俚念w粒 原始細(xì)胞可粘附成團(tuán)APL二急性早幼粒白血病各種細(xì)胞化學(xué)染色在劃分未成熟髓細(xì)胞的特定類型時(shí)具有價(jià)值，大大增強(qiáng)了 AML診斷的準(zhǔn)確性。IV 細(xì)胞化學(xué)染色在劃分未成熟髓細(xì)胞時(shí)的用處細(xì)胞化學(xué)染色應(yīng)用/特征髓過氧化

7、物酶（MPO）t為粒細(xì)胞前體最特異性的細(xì)胞化學(xué)染色單核細(xì)胞前體可弱陽(yáng)性，但一般陰性在一些AML病例中成熟的病態(tài)造血粒細(xì)胞可缺乏MP0非特異性酯酶（NSE）單核細(xì)胞（彌散）和原巨核細(xì)胞（點(diǎn)狀）不同程度的強(qiáng)+;粒細(xì)胞弱+（a-naphthyl acetate）單核細(xì)胞酯酶受氟化鈉抑制非特異性酯酶（NSE）單核細(xì)胞彌漫性+ （弱+到強(qiáng)+）（a-naphthyl butyrate）粒細(xì)胞前體-/弱+過碘酸-希夫（PAS） 白血病性原淋巴細(xì)胞和原紅細(xì)胞呈大顆粒和小球形PAS陽(yáng)性（糖原或糖蛋 白），而更成熟的腫瘤性紅系成分呈胞質(zhì)彌漫性陽(yáng)性 .原巨核細(xì)胞也可見彌漫性或小球形陽(yáng)性 .粒細(xì)胞和單核細(xì)胞呈弱的彌漫

8、陽(yáng)性t髓過氧化物酶也可用免疫技術(shù)評(píng)估V.未成熟髓系成分免疫表型特征*細(xì)胞類型特征性免疫表型原粒CD34, HLA-DR, CD13, CD33, CD15, MPO, vCDllc, CD4, wCD45, vCD117早幼粒細(xì)胞CD13, CD33, CD15, CDllc, MPO, CD45, CD34 通常陰性隨著成熟，HLA-DR變陰性而CD15和CDllc強(qiáng)陽(yáng)性原單核細(xì)胞vCD34, HLA-DR, CD13, CD33, CD36, CD64幼單核細(xì)胞HLA-DR, CD13, CD33, CD36, CD64原紅細(xì)胞CD71,血型糖蛋白A,血紅蛋白，通常CD45陰性，CD117

9、原巨核細(xì)胞tHLA-DR, vCD34, CD41, CD13, vCD33, CD61, vCD45, CD31, CD45 不定*原始細(xì)胞最佳鑒定方法是弱CD45 /側(cè)向散射分析。1血小板黏附到原始細(xì)胞可導(dǎo)致流式細(xì)胞分析CD41假陽(yáng)性表達(dá)。V二抗原表達(dá)不定；W;抗原弱表達(dá)2016年新的急性髓系白血病亞型AML伴RUNX1突變（臨時(shí)）AML伴BCR-ABL 1突變（臨時(shí)）AML伴CEBPA雙等位基因突變家族性AML / MDS （多種類型）紅系為主的腫瘤的原始細(xì)胞作了新的定義（全部造血細(xì)胞的原始細(xì)胞）AML新標(biāo)準(zhǔn)D AML伴CEBPA突變必需是CEBPA雙等位基因突變2）修訂的AML-MRC

10、標(biāo)準(zhǔn)為僅有多系病態(tài)造血存在時(shí)。a.若鑒定出NPM1突變，診斷為AML伴NPM1突變（不管多系病態(tài)造血）b.若鑒定出CEBPA等位基因突變，診斷為AML伴CEBPA突變（不管多系病態(tài)造血）c.若AML-MRC診斷是基于MDS史或MDS相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)，即使鑒定到NPM1突變，CEBPA雙等位 基因突變?nèi)员Ａ鬉ML-MDS診斷。3）原始細(xì)胞基于所有骨髓有核細(xì)胞，甚至紅系為主的病例。需要注意的是以前符合粒/紅系急性白血病標(biāo)準(zhǔn)的 病例，現(xiàn)在可能歸入MDS。4）全新的種類“伴種系突變素質(zhì)髓系腫瘤”a.家族性MDS/AMLb.血小板疾病相關(guān)家族性血液腫瘤c.器官功能障礙（骨髓衰竭癥，范可尼貧血，嚴(yán)重先天性

11、中性粒細(xì)胞減少癥等）相關(guān)家族性MDS / AMLAML必需的檢查，且為報(bào)告中的關(guān)鍵信息:臨床：化療史/ MDS形態(tài)學(xué)：原始細(xì)胞,病態(tài)造血流式細(xì)胞分析：（所有病例）確認(rèn)髓系(CD 33, CD13, MPO)細(xì)胞遺傳學(xué)：（所有病例）AML定義與其他（許多核型亞型）分子：（有選擇的）FLT3, NPM1, CEBPA, RUNX1, BCR-ABL1,其他預(yù)后 因素，KIT注：只有FLT3基因突變分析是所有AML都要作的（美國(guó)血液病學(xué)會(huì)/和美國(guó)病理醫(yī)師學(xué) 會(huì)臨床實(shí)踐指南急性白血病初次檢查）病態(tài)造血的評(píng)估細(xì)胞系胞核特征胞質(zhì)特征紅系巨幼（樣）變 核出芽/分葉 不平衡雙核 多核 核碎裂/固縮 核間橋接不

12、均性紅紐胞異形大紅細(xì)胞環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞鐵粒幼細(xì)胞鐵增多粗點(diǎn)彩（鐵粒幼細(xì)胞鐵） 胞質(zhì)空泡形成 血紅蛋白化不完整粒系分葉過少（假Pelger-Huet ） 巨大細(xì)胞，分葉過多（排除多倍體和巨幼變過程）分葉過多凝聚的染色質(zhì)伴長(zhǎng)絲狀連接核葉胞質(zhì)顆粒過少核質(zhì)發(fā)育不同步假 Chediak-Higashi 顆粒 不成熟粒組胞異常定位Auer小體胞質(zhì)空泡形成巨核系核葉過少（單核葉） 小巨核細(xì)胞 非分葉的分離核大、顆粒過少血小板 巨核細(xì)胞胞質(zhì)顆粒過少 CD34陽(yáng)性巨核細(xì)胞骨髓增生異常定義克隆性造血干細(xì)胞腫瘤1.新發(fā)（不是另一髓系腫瘤轉(zhuǎn)化而來）2.至少一個(gè)系列的仍可成熟的造血系列中病態(tài)造血細(xì)胞10%,且髓內(nèi)細(xì)胞死亡

13、增加（凋亡）（無效造血）伴原始細(xì)胞增多的難治性貧血（RAEB伴原始細(xì)胞增多的 MDS（MEBRAEB-1MDS-EB-1RAEB-2MDS-EB-2伴 5q-MDS伴 5q-MDSMD杯能分類型（MDSU或MDS-UMDS-U兒童難治性血細(xì)胞減少癥（RCC,暫定種類RCC （暫定種類）MDS的實(shí)驗(yàn)室檢查診斷檢查備注血常規(guī)，至續(xù)確認(rèn)血細(xì)胞減少病案顯示持續(xù)性血細(xì)胞減少和 /或漸進(jìn)性血細(xì)胞減少病案顯示形態(tài)學(xué)復(fù)查的原始細(xì)胞;當(dāng)發(fā)現(xiàn)41 %原始細(xì)胞時(shí)，重復(fù)血常規(guī)以確認(rèn)是臺(tái)后原始細(xì)胞網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)增生低下LDH預(yù)后因素單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)若 1.0x10 9/L 支持 MDS/ MPN排除性檢查鐵，鐵蛋白，總鐵

14、結(jié)合力Iron, ferritin. TIBC排除鐵缺乏，慢性病貧血可能維生素B12,葉酸，甲基 丙二酸排除巨幼細(xì)胞貧血銅，鋅，銅藍(lán)蛋白排除銅缺乏（可能是鋅誘導(dǎo)）網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)合珠 蛋白，膽紅素排除溶血各種腎功能檢查排除腎功能衰竭相關(guān)的血細(xì)胞減少各種膠原血管疾病和慢性 感染的檢查排除潛在的自身免疫性疾病或感染MDS報(bào)告要求和提示報(bào)告：。必須數(shù)血液和骨髓中形態(tài)學(xué)上的原始細(xì)胞,在報(bào)告中包括實(shí)際。提供病態(tài)造血 （任何特征）。流式細(xì)胞分析“確定”作為輔助工具，但不是必需。流式細(xì)胞分析原始細(xì)胞不應(yīng)取代形態(tài)學(xué)。所有病例都需要細(xì)胞遺傳學(xué)檢查（del 5q ,其他）。分子學(xué)檢查已經(jīng)產(chǎn)生了作用（例如 SF3

15、B1 （環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞），NPM1 （是否AML , TP53（預(yù)后）WHO201能MDS付加提示。SF3B1突變分子檢測(cè)在伴環(huán)鐵粒幼細(xì)胞病例中有用（MDS* RS）（若陽(yáng)性閾值降至'5%）。TP53突變分子檢測(cè)對(duì)預(yù)后有重要意義。MDS半“孤立" del 5q可有一個(gè)另外的細(xì)胞遺傳學(xué)異常- 不涉及7號(hào)染色體- 非MDS®關(guān)異常。以前符合AEL,粒系/紅系A(chǔ)ML標(biāo)準(zhǔn)的病例?？沙蔀?MDS-EB- 提醒臨床醫(yī)生仔細(xì)對(duì)進(jìn)展為明顯AML的監(jiān)測(cè)- NPM1和MLL基因突變檢查，若陽(yáng)性提示進(jìn)展為AML骨髓增生異常原始細(xì)胞百分比2016年 WHOi議（同2008年） IPSS-R

16、風(fēng)險(xiǎn)因子得分M_<1%, & 1%, <5, 5-19%對(duì)血液中原始細(xì)胞無要求骨髓 <5%, 5-9%, 10-19%<2%, > 2- <5 %, 5-10%, > 10%報(bào)告中必須包括血液和骨髓原始細(xì)胞2012 IPSS-R預(yù)后評(píng)分不同預(yù)后00.511.5234細(xì)胞遺傳學(xué)很好-好-中間差極差骨髓原始細(xì)胞<2%-> 2-5 %-5-10 %> 10 %-血紅蛋白>10-8 -<8-<10血小板>10 050-<100 <5010ANC>0.8<0.8IPSS-R細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分

17、組細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組細(xì)胞遺傳學(xué)異常很好-Y, del(11q)好正常核型，del(5q), del(12p), del(20q),包括del(5q)的2種異常修訂后的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS-R)IPSS-R風(fēng)險(xiǎn)類別總分中位生存期(Y)不 接收25%AML>展不接收非常低<1.58.8低> 1.5 - 3.0<5.310.8中間> 3.0 - 4.5<3.03.2高> 4.5?6.0 <1.61.4極高> 6.00.80.7骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤 MDS / MPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：。血常規(guī)和血涂片形態(tài)學(xué)復(fù)查確認(rèn)具有骨髓增生異常和骨髓增殖性

18、混合特征。血常規(guī)決定參數(shù)(除血細(xì)胞減少 /增多外)包括a.單核細(xì)胞絕對(duì)數(shù)b.嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)c.血小板計(jì)數(shù)d.原始細(xì)胞百分比(原粒細(xì)胞、原單核細(xì)胞和幼單核細(xì)胞)。確認(rèn)新發(fā)疾病并排除治療相關(guān)髓系腫瘤。排除潛在的非腫瘤性相仿情況，如細(xì)胞因子治療、慢性病毒感染、膠原血管病或營(yíng)養(yǎng)缺乏 癥，尤其是遺傳學(xué)檢查正常的患者。進(jìn)行骨髓檢查o原始細(xì)胞/原始細(xì)胞等同細(xì)胞百分比必須 <20%o評(píng)估所有系列的病態(tài)造血o評(píng)估單核細(xì)胞成分(細(xì)胞化學(xué)染色和流式細(xì)胞分析可能有幫助)o鐵染色看環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞o核心活檢/凝塊切片中巨核細(xì)胞形態(tài)和分布?？赡艿拿庖呓M化染色包括 CD34 CD123 （漿細(xì)胞樣樹突X細(xì)胞結(jié)節(jié)），

19、CD117/類胰蛋白酶（肥大細(xì)胞浸潤(rùn)），CD163 CD68（單核細(xì)胞成分）。遺傳學(xué)檢測(cè)（常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)，F(xiàn)ISH,分子學(xué)）。排除性結(jié)果包括檢測(cè)出 BCR-ABL1、 PDGFRA/B、FGFR1、inv（16）、t（8;21）、 t（15;17）、孤立性 del（5q）、inv （3）o檢測(cè)克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常排除非腫瘤性疾病oMDS / MPN中遺傳學(xué)檢測(cè)的潛在價(jià)值包括評(píng)估 JAK2、 SRSF2、 SF3B1、SETBP1、TET2、ASXL1、ETNK1 基因突變MDS / MPN 2016 年 WHO改RARS-T 。成為實(shí)體；保留名稱。關(guān)鍵的分子突變包括 SF3B1 （80%）和JAK2 （70%）CMML 0,1,2 。標(biāo)準(zhǔn)不變；大多數(shù)病例 SRSF2 +?？赡茉黾覥MML 0。CMML-2W例與 AMML1疊。所有CMML-2W例進(jìn)行11q23（MLD和NPM1遺傳學(xué)評(píng)估（若陽(yáng)性演變?yōu)?AMML 可能性提高）aCMLO標(biāo)準(zhǔn)不變。評(píng)估CSF3&變（若陽(yáng)性強(qiáng)烈考慮慢性中性粒細(xì)胞白血?。┳ⅲ?016年WHO訂正在進(jìn)行中；可能增加 CMML 0,為原女&細(xì)胞5%的CMMLW例所