無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案

1、文 件 編 號(hào)修 改 / 版 本無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案頁(yè) 次實(shí) 施 日 期目 錄1概述12驗(yàn)證目的13適用范圍14職責(zé)15驗(yàn)證人員16驗(yàn)證要求17驗(yàn)證工藝28工藝描述29取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)510驗(yàn)證過(guò)程611驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)812偏差1013穩(wěn)定性試驗(yàn)1014再驗(yàn)證101 概述1.1 產(chǎn)品描述1.2 公司生產(chǎn)的*為無(wú)菌原料藥，其工藝驗(yàn)證主要為工藝過(guò)程的驗(yàn)證，包括精制結(jié)晶、過(guò)濾洗滌烘干、包裝和無(wú)菌生產(chǎn)驗(yàn)證，以及不溶性顆粒的控制。1.3 驗(yàn)證采用同步驗(yàn)證，取連續(xù)三批試生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)利用制圖（或表）統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。1.4 本驗(yàn)證是在廠房設(shè)施驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、設(shè)備清洗驗(yàn)證、工藝用水驗(yàn)證、無(wú)菌

2、生產(chǎn)驗(yàn)證已完成的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。2 驗(yàn)證目的通過(guò)驗(yàn)證證明*無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)工藝處于控制狀態(tài)，所有被定義為關(guān)鍵工藝及控制參數(shù)范圍已被驗(yàn)證，此工藝能恒定地生產(chǎn)出符合預(yù)先規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3 適用范圍適用于公司*無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證4 職責(zé) 4.1 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的起草、生產(chǎn)計(jì)劃的安排（包括與各部門的協(xié)調(diào)）。4.2 生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)生產(chǎn)的進(jìn)行和批生產(chǎn)記錄的填寫(xiě)。4.3 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證和中間過(guò)程、產(chǎn)品的檢測(cè)。4.4 驗(yàn)證工作組負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核和批準(zhǔn)。5 驗(yàn)證人員姓 名所在部門職 務(wù)驗(yàn)證分工6 驗(yàn)證要求6.1 所有原輔料必須通過(guò)各個(gè)原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項(xiàng)

3、目主要原輔料檢測(cè)情況原輔料名稱產(chǎn)地批號(hào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)報(bào)告編號(hào)結(jié)論備注6.2 所有儀器、儀表均校驗(yàn)合格，所有設(shè)備性能確認(rèn)完好6.2.1 儀器、儀表校驗(yàn)情況儀器、儀表名稱編號(hào)型號(hào)測(cè)量范圍精度校驗(yàn)情況校驗(yàn)人備注6.2.2 主要設(shè)備驗(yàn)證情況設(shè)備名稱驗(yàn)證時(shí)間驗(yàn)證結(jié)果驗(yàn)證主管結(jié)晶罐過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）6.3 取樣：本驗(yàn)證不論何種樣品的取樣均采用B、M、E制度，即開(kāi)始、中間和末了，將樣品分成三個(gè)1/3部分，在每個(gè)部分中取樣，開(kāi)始的1/3為B；中間的1/3為M，末了的1/3為E。6.3.1 驗(yàn)證時(shí)的取樣除常規(guī)取樣點(diǎn)外，還必須增加額外的取樣點(diǎn)。6.3.2 每個(gè)部位的樣品，必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。7 驗(yàn)證

4、工藝操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及存放地點(diǎn)名 稱編 號(hào)存放地點(diǎn)備 注*無(wú)菌原料藥操作規(guī)程*無(wú)菌原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌過(guò)濾驗(yàn)證方案8 工藝描述8.1 工藝流程圖及工序管理點(diǎn)8.1.1 工藝流程圖 溶劑 活性炭 精濾（無(wú)菌過(guò)濾）溶解預(yù)過(guò)濾脫色精濾（無(wú)菌過(guò)濾）預(yù)過(guò)濾脫色溶解過(guò)濾、洗滌、干燥成鹽結(jié)晶原料 AA 無(wú)菌液 溶劑 活性炭原料 BB 無(wú)菌液 產(chǎn)品8.1.2 工序管理點(diǎn)工序質(zhì)量控制點(diǎn)控制項(xiàng)目控制指標(biāo)檢驗(yàn)方法頻次精制A無(wú)菌液澄明度8點(diǎn)目測(cè)1次/批B無(wú)菌液澄明度8點(diǎn)目測(cè)1次/批結(jié)晶攪拌速度 Hz變頻器1次/批溫度 溫度計(jì)隨時(shí)過(guò)濾洗滌干燥洗滌洗滌溶劑量 L計(jì)量2次/批洗滌溶劑澄明度8點(diǎn)目測(cè)1次/批干燥澄明度8點(diǎn)目測(cè)

5、1次/批真空度-0.09MPa真空表隨時(shí)溫度 溫度計(jì)隨時(shí)8.2 工藝過(guò)程簡(jiǎn)介8.2.1 無(wú)菌液A制備將*L溶劑放入不銹鋼反應(yīng)鍋中，開(kāi)攪拌投入*Kg原料A，升溫至*，待A全部溶解后，加活性炭*kg，攪拌*分鐘，將料液放入壓濾罐壓入預(yù)過(guò)濾間中間貯罐中，反應(yīng)鍋用溶劑淋洗，也經(jīng)壓濾罐壓入貯罐。將中間貯罐中的A溶液經(jīng)0.45m鈦棒和0.22m濾芯精濾壓濾到結(jié)晶罐。8.2.2 無(wú)菌液B制備同8.2.1操作，得到無(wú)菌液B。8.2.3 成鹽結(jié)晶開(kāi)結(jié)晶鍋攪拌，調(diào)節(jié)攪拌速度至*Hz，于*以*L/min速度滴加經(jīng)精濾的無(wú)菌液B，滴畢，調(diào)節(jié)攪拌速度為 *Hz攪拌*分鐘，靜置*分鐘。8.2.4 過(guò)濾、洗滌、干燥將結(jié)晶液

6、放入過(guò)濾洗滌干燥器（三合一）中，抽真空過(guò)濾、濾干，放入*L溶劑打漿洗一次，浸泡*分鐘，再抽真空過(guò)濾，壓干，再放入*L溶劑重復(fù)上述操作，壓干后。將夾套內(nèi)通入*熱水抽真空干燥，取樣測(cè)水份合格（水份4.0%）后，出粉。8.3 關(guān)鍵工藝步驟關(guān)鍵參數(shù)及目標(biāo)控制值工藝過(guò)程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度目標(biāo)控制值A(chǔ)無(wú)菌液制備溶解溶解溫度溶解時(shí)間*min溶液澄清脫色、預(yù)過(guò)濾脫色時(shí)間*min細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml精濾（無(wú)菌過(guò)濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物10個(gè)/100ml不溶性微粒8點(diǎn)B無(wú)菌液制備溶解溶解時(shí)間*min溶液澄清脫色、預(yù)過(guò)濾脫色時(shí)間*min細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml精濾（無(wú)

7、菌過(guò)濾）濾材孔徑微生物澄明度0.22m起泡點(diǎn)試驗(yàn)合格微生物10個(gè)/100ml不溶性微粒8點(diǎn)成鹽結(jié)晶滴加滴加溫度*結(jié)晶完全（測(cè)母液中A以及產(chǎn)品含量）滴加速度*L/min滴加攪拌速度滴加時(shí)間*Hz*min攪拌攪拌速度攪拌時(shí)間 * Hz*min 靜置靜置時(shí)間*分鐘過(guò)濾、洗滌、干燥、過(guò)濾濾材及孔徑20m燒結(jié)板過(guò)濾時(shí)間母液中產(chǎn)品含量%洗滌初洗滌溶劑用量浸泡時(shí)間再洗滌溶劑用量浸泡時(shí)間總雜質(zhì)A殘留量0.1%干燥熱水溫度真空度干燥時(shí)間水份4%8.4 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表1 質(zhì)量指標(biāo)指 標(biāo) 名 稱中國(guó)藥典2000年版(二部)指標(biāo)內(nèi)控指標(biāo)外 觀白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末比旋度 （按無(wú)水物計(jì)

8、算）154 °167 °154 °167 °鑒 別符合規(guī)定符合規(guī)定檢查溶液的澄清度1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)溶液的顏色黃色或黃綠色4號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液黃色或黃綠色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液水份 %4.04.0結(jié)晶性符合規(guī)定符合規(guī)定重金屬0.002%0.002%熱原符合規(guī)定符合規(guī)定無(wú)菌符合規(guī)定符合規(guī)定澄明度（毛點(diǎn)）8點(diǎn)8點(diǎn)含量 %（按無(wú)水物計(jì)算）97.099.09 取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)A無(wú)菌液的制備溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)脫色溶液、1次/批顏色細(xì)菌內(nèi)毒素溶液色3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml過(guò)濾溶液、

9、1次/批澄明度細(xì)菌數(shù)8點(diǎn)10個(gè)/100mlB無(wú)菌溶液溶解溶液、1次/批澄清度小于3#濁度標(biāo)準(zhǔn)脫色溶液、1次/批顏色細(xì)菌內(nèi)毒素溶液色3號(hào)黃色或黃綠色標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml過(guò)濾溶液、1次/批澄明度細(xì)菌數(shù)8點(diǎn)10個(gè)/100ml精制結(jié)晶液、1次/批A含量1%工藝步驟取樣部位、頻次檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)過(guò)濾洗滌過(guò)濾母液產(chǎn)品含量1%洗滌結(jié)晶物（按B.M.E原則）雜質(zhì)含量最終0.1%干燥烘干成品6小時(shí)取樣水份1.0%7小時(shí)取樣8小時(shí)取樣包裝成品/隨時(shí)全檢符合質(zhì)量指標(biāo)10 驗(yàn)證過(guò)程10.1 驗(yàn)證前的準(zhǔn)備與滅菌10.1.1 潔凈區(qū)的清潔與消毒10.1.2 原輔料檢驗(yàn)合格10.1.3 所有的標(biāo)準(zhǔn)、崗位操作法

10、、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)10.2 操作依據(jù)10.2.1 生產(chǎn)操作規(guī)程10.2.2 清潔規(guī)程10.2.3 無(wú)菌過(guò)濾工藝驗(yàn)證10.3 A無(wú)菌濾液的制備10.3.1 在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過(guò)濾（前）過(guò)濾（后）10.3.2 在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期10.3.3 無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄

11、明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編 號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.4 B無(wú)菌濾液制備10.4.1 在過(guò)濾前后對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)起泡點(diǎn)壓力與濾膜孔徑的關(guān)系：孔 徑，mm0.10.220.45最低起泡點(diǎn)壓力MPa0.670.400.24根據(jù)所選用的濾膜孔徑大小，查看相應(yīng)的最低起泡點(diǎn)壓力，若實(shí)測(cè)的起泡點(diǎn)壓力明顯低于該值，則說(shuō)明濾膜有破損或安裝不嚴(yán)密。起泡點(diǎn)壓力結(jié)論記錄人/日期復(fù)核人/日期備注過(guò)濾（前）過(guò)濾（后）10.4.2 在溶解過(guò)程中，抽樣觀察溶液澄清度編 號(hào)起始點(diǎn)BME澄清度記錄人/日期復(fù)核人/日期10.4.3 無(wú)菌過(guò)濾后，抽樣檢測(cè)澄明度、細(xì)菌內(nèi)毒素和細(xì)菌數(shù)編

12、號(hào)起始點(diǎn)BME取樣量澄明度細(xì)菌數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素取樣人/日期培養(yǎng)記錄10.5 成鹽、結(jié)晶，抽取結(jié)晶液，將結(jié)晶液經(jīng)0.22m過(guò)濾膜過(guò)濾后，液相中A的含量。滴加速度（L/min）溫度（）滴加攪拌靜置起止時(shí)間攪拌速度起止時(shí)間速度起止時(shí)間操作人 /日期取樣檢測(cè)結(jié)果檢測(cè)人/日期10.6 過(guò)濾、洗滌、干燥10.6.1 分離結(jié)束后，抽取母液的樣品檢測(cè)母液中產(chǎn)品的含量（包括母液中可能出現(xiàn)的結(jié)晶）。 方法：將5000ml母液經(jīng)0.2m過(guò)濾器過(guò)濾，將殘?jiān)娓煞Q重。母液中產(chǎn)品含量（mg/ml）記錄人/日期復(fù)核人/日期10.6.2 洗滌抽取未洗滌時(shí)、洗滌1/2及洗滌完畢后結(jié)晶物，進(jìn)行雜質(zhì)含量測(cè)定洗滌劑用量洗滌成品雜質(zhì)殘留量

13、檢測(cè)未洗滌0第一次1/2第二次110.6.3 烘干抽取烘料6小時(shí)、7小時(shí)、8小時(shí)后的烘干物，進(jìn)行水份測(cè)定真空度溫度水份檢測(cè)6小時(shí)7小時(shí)8小時(shí)記錄人/日期復(fù)核人/日期10.6.4 包裝抽取包裝后的成品，進(jìn)行全檢10.6.4.1 檢測(cè)報(bào)告 11 驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)價(jià)11.1 驗(yàn)證批號(hào)批 次批 號(hào)驗(yàn)證規(guī)模生產(chǎn)日期12311.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號(hào)工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)第一批第二批第三批123偏差及原因：11.3 收率收率批號(hào)預(yù)定收率產(chǎn)量收率11.4 產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表化驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果第一批第二批第三批偏差及原因：11.5 無(wú)菌過(guò)濾的效能工藝步驟檢測(cè)項(xiàng)目第一批第二批第三批A無(wú)菌液的制備澄明度細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)B無(wú)菌液的制備澄明度細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌數(shù)偏差及原因：11.6 過(guò)濾洗滌工藝的效能HLPC純度標(biāo)準(zhǔn)第一批第二批第三批總雜質(zhì)偏差及原因：12 偏差 列舉驗(yàn)證