ICH Q6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度：化學(xué)物質(zhì)

1、ICH Q6A 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：新原料藥和新藥制劑的檢測(cè)方法和認(rèn)可限度：化學(xué)物質(zhì)1 目目 錄錄2一、前言二、一般概念二、一般概念三、指導(dǎo)原則三、指導(dǎo)原則一、前言1.1、指導(dǎo)原則的目的建立起一套全球性的新原料藥和新藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為化學(xué)合成的新原料藥及其制劑檢測(cè)方法的選擇、檢測(cè)限度的制定和論證提供了指導(dǎo)1.2、背景質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法參考和認(rèn)可限度組成，認(rèn)可限度以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是確保原料藥與制劑質(zhì)量和一致性的質(zhì)量控制體系的一部分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是用來(lái)進(jìn)一步確認(rèn)原料藥和制劑的質(zhì)量，而不是確立所有產(chǎn)品性質(zhì)。1.3、指導(dǎo)原則的范圍質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量保證體系的重要組成部分，但不是

2、唯一的內(nèi)容。只適用于申請(qǐng)上市的新藥制劑（包括復(fù)方制劑）或原料藥，不涵蓋臨床研究階段的藥物。闡述了所有的新原料藥和制劑都應(yīng)建立的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，即常規(guī)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。3二、一般概念2.1、定期檢測(cè)定期檢測(cè)是指投放市場(chǎng)前對(duì)預(yù)選批數(shù)和/或在預(yù)定時(shí)間間隔進(jìn)行的特定檢測(cè)，而不是逐批檢驗(yàn)。實(shí)施定期檢測(cè)的前提是要求未測(cè)定的批次仍符合這一產(chǎn)品的所有的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。這表示試驗(yàn)次數(shù)少于整個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃，因而在執(zhí)行前需經(jīng)論證并報(bào)有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)。2.2、放行與貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度的比較對(duì)于藥物制劑，放行與貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度可以不同，通常放行標(biāo)準(zhǔn)限度嚴(yán)格于貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度，如對(duì)含量和雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）的限度要求。2.3、過(guò)程檢測(cè)“過(guò)程檢測(cè)”是指在原料藥

3、和制劑生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行的檢驗(yàn)，而不屬于出廠前正式批檢測(cè)。2.4、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)中應(yīng)考慮的問(wèn)題在新原料藥和制劑開(kāi)發(fā)中積累的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)是制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)。在此基礎(chǔ)上可考慮刪除或替代一些檢測(cè)。4二、一般概念2.5、有限的申報(bào)數(shù)據(jù)當(dāng)申報(bào)時(shí)只獲得有限的數(shù)據(jù)時(shí)，有必要隨著更多資料的獲得，對(duì)最初獲批準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目和接受限度重新審核，必要時(shí)可以降低或提高接受限度。2.6、參數(shù)放行在某些情況下，經(jīng)管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)后，對(duì)制劑來(lái)說(shuō)，參數(shù)放行可替代常規(guī)的釋放檢驗(yàn)。2.7、可替代的方法可替代的方法是指在檢測(cè)某個(gè)項(xiàng)目時(shí)，它與法定的方法相比，在控制原料藥或制劑質(zhì)量的程度上相當(dāng)或更優(yōu)越。2.8、藥典方法和認(rèn)可限度某些方法在每個(gè)地區(qū)的藥

4、典中都有收載，只要合適，都應(yīng)使用藥典方法。如果不同地區(qū)的藥典方法和/或認(rèn)可限度存在差異，只要所有地區(qū)的管理機(jī)構(gòu)都能接受協(xié)調(diào)后的方法和認(rèn)可限度，就可采用協(xié)調(diào)后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 5二、一般概念2.9、技術(shù)進(jìn)展新的分析技術(shù)在不斷出現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)在不斷改進(jìn)，當(dāng)認(rèn)為這些新技術(shù)能提供更進(jìn)一步的質(zhì)量保證或經(jīng)過(guò)證明其合理性，就應(yīng)予采用。2.10、原料藥對(duì)其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響通常，原料藥中已控制的僅和原料藥質(zhì)量相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目在藥物制劑中不必重復(fù)。如：在制劑中就不必檢查已在原料藥中控制過(guò)的不屬于降解產(chǎn)物的工藝雜質(zhì)。在 ICH“新藥制劑雜質(zhì)”指導(dǎo)原則中有詳細(xì)說(shuō)明。2.11、對(duì)照品對(duì)照品或參比物質(zhì)系指在含量測(cè)定、鑒別、純度

5、試驗(yàn)中作為標(biāo)準(zhǔn)品的物質(zhì)。它應(yīng)具有與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量要求，常通過(guò)增加常規(guī)試驗(yàn)以外的方法來(lái)檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)。用于新原料藥含量測(cè)定的對(duì)照品，其雜質(zhì)應(yīng)嚴(yán)格地鑒定和控制，其純度應(yīng)用定量的方法測(cè)定。6三、指導(dǎo)原則3.1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：定義和論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)由一系列的檢測(cè)項(xiàng)目、有關(guān)檢測(cè)方法和認(rèn)可限度組成，這些認(rèn)可限度以限度值、范圍或其他描述來(lái)表示。它建立了一套新原料藥和制劑都必需遵循的、與其用途相適應(yīng)的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。除了放行檢測(cè)外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可能還列出了生產(chǎn)過(guò)程中的檢測(cè)項(xiàng)目（見(jiàn) 2.3）、定期檢測(cè)和其他不必每批必檢的檢測(cè)。在這種情況下，申報(bào)者應(yīng)申明哪些檢測(cè)項(xiàng)目是每批必檢的，哪些檢測(cè)項(xiàng)目不必每批必檢，并對(duì)實(shí)際的檢測(cè)頻次進(jìn)行論

6、證和說(shuō)明。最初提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)對(duì)每一個(gè)檢測(cè)方法和每一個(gè)認(rèn)可限度進(jìn)行論證。論證包括有關(guān)的研究開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)、藥典標(biāo)準(zhǔn)、用于毒理和臨床研究的原料藥及制劑的檢測(cè)數(shù)據(jù)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的結(jié)果；另外，還應(yīng)考慮分析方法和生產(chǎn)可能波動(dòng)的合理范圍。全盤(pán)考慮是非常重要的。制訂和論證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮穩(wěn)定性批次和生產(chǎn)規(guī)模放大驗(yàn)證批次的檢測(cè)結(jié)果，特別是初步穩(wěn)定性試驗(yàn)批次的結(jié)果。如果計(jì)劃有多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)所，在建立最初的檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可限度時(shí)，應(yīng)充分考慮所有這些場(chǎng)所獲得的數(shù)據(jù)，尤其是在任一場(chǎng)所所得到的原料藥和制劑的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)有限時(shí)。如果根據(jù)一個(gè)有代表性的場(chǎng)所的數(shù)據(jù)來(lái)制定檢驗(yàn)項(xiàng)目和認(rèn)可限度，那么各個(gè)其他生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品

7、均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。7三、指導(dǎo)原則3.2、常規(guī)檢測(cè)/限度3.2.1 新原料藥 (a)性狀：對(duì)新原料藥狀態(tài)（如固體、液體）和顏色的定性描述。若任何一種性質(zhì)在貯藏時(shí)發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并采取相應(yīng)措施。(b)鑒別：理想的鑒別試驗(yàn)應(yīng)能很好地區(qū)分可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物。(c)含量測(cè)定：應(yīng)選專屬性強(qiáng)、能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法測(cè)定新原料藥含量。 (d)雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑，參見(jiàn) ICH 指導(dǎo)原則 “新原料藥雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”的具體內(nèi)容。8三、指導(dǎo)原則3.2、常規(guī)檢測(cè)/限度3.2.2 新藥制劑(a) 性狀：應(yīng)對(duì)劑型進(jìn)行定性描述（如：大小、形狀、顏色）， 如果在生產(chǎn)或貯藏中任何一項(xiàng)

8、發(fā)生變化，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，并采取相應(yīng)的措施。認(rèn)可限度應(yīng)包括對(duì)最終可接受外觀的描述。如果在貯存中顏色發(fā)生變化，可考慮進(jìn)行定量分析。(b) 鑒別：制劑的鑒別試驗(yàn)應(yīng)制訂其所含的新原料藥的鑒別，該試驗(yàn)?zāi)軈^(qū)別可能存在的結(jié)構(gòu)相近的化合物。(c)含量測(cè)定：所有新制劑的含量測(cè)定要用專屬性強(qiáng)，能反映產(chǎn)品穩(wěn)定性能的方法。在許多情況下，含量測(cè)定和雜質(zhì)檢查可以用同一種方法（如HPLC）。如果含量均勻度的方法也適用于含量測(cè)定，新藥制劑的含量均勻度的結(jié)果可用于制劑含量的測(cè)定。 (d) 雜質(zhì)：雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）和殘留溶劑。詳見(jiàn) ICH 指導(dǎo)原則“新藥制劑雜質(zhì)”和“藥品中的殘留溶劑”。9三、指導(dǎo)原則3.3、常

9、規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.1 新原料藥 (a) 物理化學(xué)性質(zhì)：如水溶液的 pH、熔點(diǎn)/熔距、折光系數(shù)。(b) 粒徑：對(duì)一些要制成固體制劑或混懸制劑的新原料藥，粒徑大小可能會(huì)顯著影響溶出速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。(c) 多晶型：有些新原料藥以不同晶型存在，不同晶型物理性質(zhì)不同。(d) 新手性原料藥檢測(cè)：如果一個(gè)新原料藥中主要含一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，由于另一個(gè)對(duì)映體很難定量，在“新原料藥中的雜質(zhì)”和“新藥制劑中的雜質(zhì)”這兩個(gè) ICH 指導(dǎo)原則中都沒(méi)有給出手性雜質(zhì)的鑒定限度和質(zhì)控限度。10三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目原料藥：雜質(zhì)： 對(duì)于被開(kāi)發(fā)為單一對(duì)映體的手性原料藥，需要和控制

10、其他雜質(zhì)一樣對(duì)于另一對(duì)映體進(jìn)行控制。然而，由于技術(shù)上的局限性，可能不能采用相同的鑒定或質(zhì)控限度。經(jīng)論證，也可以通過(guò)對(duì)原材料及中間體進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)來(lái)進(jìn)行控制。含量測(cè)定： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含光學(xué)特異性的含量測(cè)定方法。為此，可以采用手性含量測(cè)定方法或把非手性鑒別： 當(dāng)原料藥為單一對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，其鑒別試驗(yàn)應(yīng)能區(qū)分開(kāi)兩種對(duì)映體和其外消旋體混合物。含量測(cè)定與控制對(duì)映體雜質(zhì)結(jié)合起來(lái)的方法。11三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.1 新原料藥 制劑：降解產(chǎn)物： 有必要控制制劑中的另一對(duì)映體，除非已證明在制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中外消旋化微乎其微。含量測(cè)定： 如已證明制劑的生產(chǎn)和儲(chǔ)存中外消旋化微乎其微，

11、采用非手性含量測(cè)定方法進(jìn)行含量測(cè)定即可。否則應(yīng)采用手性含量測(cè)定方法，或者可以采用非手性含量測(cè)定方法并結(jié)合采用經(jīng)驗(yàn)證的可控制另一對(duì)映體含量的方法。鑒別： 在制劑的放行標(biāo)準(zhǔn)中通常不必列入立體特異性鑒別試驗(yàn)。(e) 水分：若已知新原料藥易吸濕或吸濕后降解，或原料藥含結(jié)晶水，則此項(xiàng)檢測(cè)是重要的。(f) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：在開(kāi)發(fā)階段就應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝考慮是否需要制定對(duì)無(wú)機(jī)雜質(zhì)（如：催化劑）的檢測(cè)。硫酸鹽灰分/熾灼殘?jiān)臋z測(cè)方法和認(rèn)可限度應(yīng)參照藥典要求。其他無(wú)機(jī)雜質(zhì)可用其他合適的方法來(lái)測(cè)定，如原子吸收光譜。 (g) 微生物限度：應(yīng)根據(jù)原料藥性質(zhì)、生產(chǎn)方式和制劑預(yù)期用途確定微生物檢測(cè)的種類和限度，例如，對(duì)于無(wú)菌原料藥

12、應(yīng)設(shè)定無(wú)菌檢測(cè)，對(duì)于用于注射劑的原料藥，要設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。12三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2 新藥制劑3.3.2.1 下面的檢測(cè)適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些檢測(cè)也適用于軟膠囊和顆粒劑。(a) 溶出度：固體口服制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常包括測(cè)定原料藥從制劑中釋放的試驗(yàn)。對(duì)普通制劑而言，通常進(jìn)行單點(diǎn)測(cè)定即可。對(duì)調(diào)釋制劑，應(yīng)建立合適的試驗(yàn)條件和取樣方法。例如，對(duì)緩釋制劑，應(yīng)采用多時(shí)間點(diǎn)取樣，對(duì)延遲釋放制劑，應(yīng)采用二階段試驗(yàn)（連續(xù)或平行使用不同的釋放介質(zhì)）。(b) 崩解：對(duì)于在生理范圍內(nèi)屬于高溶解性的原料藥（在 pH1.26.8，“劑量”除以“溶解度”所得的體積

13、小于 250ml），如其藥物制劑能快速溶出（在 pH1.2、4.0 和 6.8 條件下，15 分鐘內(nèi)溶出度大于 80%），一般可用崩解試驗(yàn)替代溶出度試驗(yàn)。(c) 硬度/脆碎度：通常硬度/脆碎度檢測(cè)作為過(guò)程控制（見(jiàn) 2.3 部分），這種情況下質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常不必包括這些項(xiàng)目。(d) 單位劑量均勻度：這包括制劑的重量差異和制劑中活性成分的含量均勻度兩種概念，均應(yīng)采用藥典方法測(cè)定。通常質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中只列入其中之一，而不同時(shí)包括兩項(xiàng)。13三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2 新藥制劑3.3.2.1 下面的檢測(cè)適用于片劑（素片和包衣片）和硬膠囊，其中某些檢測(cè)也適用于軟膠囊和顆粒劑。(e)

14、水分：必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行水分測(cè)定。應(yīng)根據(jù)制劑所含結(jié)晶水或吸附水的數(shù)據(jù)確定認(rèn)可限度。(f) 微生物限度：微生物限度試驗(yàn)是 GMP 的特性之一，同時(shí)也是一種質(zhì)量保證手段。一般來(lái)說(shuō)，制劑要進(jìn)行該項(xiàng)檢測(cè)，除非其所有原輔料在生產(chǎn)前已檢測(cè)過(guò)，并且已經(jīng)有效驗(yàn)證在生產(chǎn)過(guò)程中，不會(huì)再被微生物污染或微生物不會(huì)增殖。14三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2.2 口服液體：下述特定檢測(cè)適用于口服液體制劑和用于配制成口服液體的粉末劑（如顆粒劑，干混懸劑）。 (a) 單位劑量均勻度：這一概念包括制劑的重量重量差異和制劑中活性成分的含量均勻度，應(yīng)使用藥典方法檢測(cè)。(b) pH：需要時(shí)，應(yīng)提供 pH 值的認(rèn)可

15、限度以及限度確定依據(jù)。(c) 微生物限度(d) 防腐劑含量(e) 抗氧劑含量(f) 滲出物(g) 乙醇含量15三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2.2 口服液體：下述特定檢測(cè)適用于口服液體制劑和用于配制成口服液體的粉末劑（如顆粒劑，干混懸劑）。(h) 溶出度：除了上述項(xiàng)目外，對(duì)口服混懸劑和配制成混懸劑的干粉制劑來(lái)說(shuō)，必要時(shí)（比如，難溶性原料藥）應(yīng)進(jìn)行溶出度試驗(yàn)并制訂認(rèn)可限度。(i) 粒徑分布：對(duì)口服混懸劑，應(yīng)建立適宜的粒徑分布測(cè)定方法并制訂合理的限度要求。(j) 再分散性：對(duì)在貯藏時(shí)要沉降（產(chǎn)生沉淀）的口服混懸劑，應(yīng)制訂再分散性的認(rèn)可限度。振搖也許是一個(gè)可行的檢測(cè)方法。 (

16、k) 流體學(xué)特性：對(duì)相對(duì)粘稠的溶液或混懸液，可能有必要在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂流體學(xué)特性（粘性/比重）檢測(cè)。(l) 重新溶解時(shí)間：對(duì)需要進(jìn)行重新溶解的干粉制劑，應(yīng)制訂重新溶解時(shí)間的認(rèn)可限度。 (m) 水分：對(duì)需要重新溶解的口服制劑，必要時(shí)建議進(jìn)行水分測(cè)定，并制訂合理限度。16三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2.3 非腸道給藥制劑 (a) 單位劑量均勻度：這一概念包括制劑的重量差異和制劑中活性成分含量均勻度，應(yīng)采用藥典方法進(jìn)行測(cè)定。(b)pH：必要時(shí)，應(yīng)建立 pH 值的認(rèn)可限度并提供限度確定依據(jù)。(c)無(wú)菌：所有的非腸道給藥制劑都應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)，建立檢測(cè)方法和限度要求。 (d) 細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原：應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)方法和認(rèn)可限度。(e)不溶性微粒：非腸道給藥制劑必須制訂不溶性微粒的限度要求。(f) 水分：對(duì)非水的非腸道給藥制劑和需重新溶解配制的非腸道制劑，必要時(shí)應(yīng)制訂水分檢測(cè)，列明檢測(cè)方法和限度要求。17三、指導(dǎo)原則3.3、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目以外的檢測(cè)項(xiàng)目3.3.2.3 非腸道給藥制劑(g)防腐劑含量：對(duì)需加入防腐劑的非腸道給藥制劑而言，應(yīng)制定防腐劑的含量限度要求。(h) 抗氧劑含量：通常放行檢驗(yàn)時(shí)要進(jìn)行抗氧劑的含量測(cè)定。(i) 滲出物：對(duì)非腸道給藥制劑來(lái)說(shuō)，控制容器/密閉系統(tǒng)的滲出物含量比口服液體制劑更重要。(j) 給藥系統(tǒng)的功能性試驗(yàn)：