20201105 中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第38號）

1、附件中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）一、概述中藥制劑的處方藥味源自中藥材。在中藥制劑的生產(chǎn)過程中，中藥材的質(zhì)量差異會傳遞至處方藥味、中間體及成品，直接影響中藥制劑批間質(zhì)量的穩(wěn)定。為減少此類原因?qū)е碌馁|(zhì)量波動，提高中藥制劑批間質(zhì)量一致性，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中的“均一化”是指：為減少中藥制劑批間質(zhì)量波動并達(dá)到預(yù)期質(zhì)量目標(biāo)，在不改變投料量的前提下，對不同批次的具有一定質(zhì)量波動的合格處方藥味，采用適當(dāng)方法投料的措施。本指導(dǎo)原則旨在為中藥制劑的均一化研究提供參考，其方法應(yīng)根據(jù)具體情況研究確定。均一化不是中藥制劑生產(chǎn)必須采用的措施。二、基本原則（一）以制劑批間質(zhì)量穩(wěn)定為目

2、標(biāo)中藥制劑批間質(zhì)量穩(wěn)定是保證其臨床用藥安全有效的基礎(chǔ)，也是均一化研究的目標(biāo)。均一化研究應(yīng)盡可能選擇反映藥品安全性、有效性及整體質(zhì)量狀況的評價指標(biāo)。根據(jù)中藥制劑的質(zhì)量目標(biāo)、安全性及有效性研究數(shù)據(jù)、藥品研發(fā)及生產(chǎn)獲得的相關(guān)知識，結(jié)合具體產(chǎn)品的特點和工藝研究數(shù)據(jù)，確定合理的均一化要求，保證中藥制劑批間質(zhì)量相對穩(wěn)定。（二）符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求均一化過程應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。采用均一化處理的，應(yīng)將均一化納入質(zhì)量管理體系。均一化方法應(yīng)經(jīng)充分研究及驗證，加強質(zhì)量風(fēng)險管理，主動識別、科學(xué)評估和有效控制潛在的質(zhì)量風(fēng)險。應(yīng)建立均一化操作規(guī)程，有效防止均一化過程中可能的污染、差錯等風(fēng)險。均一化操

3、作應(yīng)有完整記錄，內(nèi)容真實、準(zhǔn)確、可靠。根據(jù)記錄可追溯藥材、飲片、中間體及相關(guān)制劑的來源、去向及質(zhì)量信息。（三）根據(jù)品種特點開展針對性研究飲片、提取物等處方藥味的投料形式不同，質(zhì)量差異有別，應(yīng)根據(jù)中藥制劑品種的特點開展均一化研究。對于處方含有源自毒性藥材的處方藥味，應(yīng)特別關(guān)注安全性方面的要求。三、主要內(nèi)容（一）均一化對象從中藥制劑處方藥味及生產(chǎn)工藝的特點考慮，均一化對象為中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)【處方】項下的藥味，包括飲片、提取物等。（二）均一化前的準(zhǔn)備1. 質(zhì)量合格。均一化用處方藥味應(yīng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的要求，同時也需符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。如處方藥味含有無國家藥品標(biāo)準(zhǔn)且不具有藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)

4、的中藥飲片、提取物，應(yīng)單獨建立該藥味的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并附于制劑標(biāo)準(zhǔn)中，提取物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括其制備工藝。2. 藥材相關(guān)研究。應(yīng)加強均一化對象與藥材之間的質(zhì)量相關(guān)性研究。鼓勵建立藥材基地，建立藥材質(zhì)量追溯體系，保證藥材質(zhì)量及來源的相對穩(wěn)定。3. 取樣的代表性。應(yīng)采用合理的取樣方法，使檢驗數(shù)據(jù)較好反映均一化對象的實際質(zhì)量狀況。4. 數(shù)據(jù)的時效性。應(yīng)關(guān)注均一化對象質(zhì)量檢驗數(shù)據(jù)的時效性，結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定相關(guān)檢驗數(shù)據(jù)合理使用的期限，必要時在均一化前重新檢驗。（三）均一化指標(biāo)選擇應(yīng)根據(jù)均一化對象的特點開展充分研究，選擇滿足制劑質(zhì)量目標(biāo)及風(fēng)險管理要求的均一化指標(biāo)。均一化指標(biāo)主要是與中藥制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性相

5、關(guān)的指標(biāo)，如有效成份、指標(biāo)成份、大類成份的含量；浸出物量；指紋圖譜；生物活性等。鼓勵采用同時測定多個成份的方法及反映藥品質(zhì)量的新技術(shù)、新方法。（四）均一化質(zhì)量要求應(yīng)以均一化后制成的制劑批間質(zhì)量穩(wěn)定為目標(biāo)，根據(jù)品種特點開展針對性研究，合理確定均一化要求（如均一化指標(biāo)的限度范圍或多個指標(biāo)構(gòu)成的設(shè)計空間），以完善制劑指標(biāo)的限度范圍。隨著研發(fā)、生產(chǎn)和使用數(shù)據(jù)的積累，該設(shè)計空間可不斷優(yōu)化。確定均一化要求的一般考慮：1. 藥品臨床試驗用多批次樣品（主要包括、期臨床試驗、生物等效性試驗及真實世界研究等所用樣品）的檢驗數(shù)據(jù)，對于確定限度范圍具有重要價值。2. 在臨床研究數(shù)據(jù)不足的情況下，非臨床藥效學(xué)、毒理學(xué)和

6、藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)等也具有一定參考價值。3. 處方藥味、中間體、制劑之間的化學(xué)成份轉(zhuǎn)移規(guī)律，以及相應(yīng)制劑的質(zhì)量目標(biāo)。4. 藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)等環(huán)節(jié)獲得的相關(guān)知識，包括對多批工藝研究和生產(chǎn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析結(jié)果。（五）均一化計算方法均一化計算是根據(jù)不同批次均一化對象的質(zhì)量檢驗數(shù)據(jù)，計算出達(dá)到均一化要求所需的均一化對象的批次及比例。均一化不應(yīng)改變投料量。原則上，能夠滿足均一化要求的計算方法都可以使用。建議關(guān)注相關(guān)數(shù)據(jù)是否具加和性，如在指紋圖譜數(shù)據(jù)計算時，不宜直接對相似度進(jìn)行計算，可改用單位質(zhì)量峰面積（A/W）等為指標(biāo)。（六）其他1. 可根據(jù)需要對一個或多個批間質(zhì)量差異較大的處方藥味等進(jìn)行均一化處理，也可根據(jù)品種情況對全部藥味進(jìn)行均一化處理。2. 如處方藥味來源于不同基原的藥材/飲片，應(yīng)固定基原。如難以固定為一個基原，應(yīng)確定不同基原的飲片投料比例，再分別對同基原的飲片進(jìn)行均一化處理。3. 用指紋圖譜對均一