外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)

1、第二章第二章外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)外來(lái)化合物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物轉(zhuǎn)運(yùn)一、生物轉(zhuǎn)運(yùn)概念：概念： 外來(lái)化合物在體內(nèi)的吸收、分布外來(lái)化合物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過(guò)程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄過(guò)程，統(tǒng)稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)(Biotransformation)(Biotransformation)。 生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)簡(jiǎn)單擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散(facilitated diffusion)濾過(guò)濾過(guò)(filtration)胞吞胞吞(endocytosis),胞飲胞飲(pinocy

2、tosis)胞吐胞吐(exocytosis)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)理生物轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)理1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 1 1）、簡(jiǎn)單擴(kuò)散）、簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion) (simple diffusion) 又稱脂溶擴(kuò)散又稱脂溶擴(kuò)散(lipid diffusion) (lipid diffusion) ： 簡(jiǎn)單擴(kuò)散是外來(lái)化合物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要機(jī)理。簡(jiǎn)單擴(kuò)散是外來(lái)化合物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要機(jī)理。外來(lái)化合物依其濃度外來(lái)化合物依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散方向，即由生物膜的濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散方向，即由生物膜的濃度較高的一側(cè)向濃度較低的

3、一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。 簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程的條件：簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程的條件：、膜兩側(cè)存在濃度梯度；、膜兩側(cè)存在濃度梯度；、化學(xué)毒物必須有脂溶性；化學(xué)毒物必須有脂溶性；、化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài)。化學(xué)毒物必須是非電離狀態(tài)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)：簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn)：、不消耗能量；、不消耗能量； 、不需要載體；、不需要載體；、不受飽和限速；、不受飽和限速；、不受競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響、不受競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。 影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素： 、生物膜兩側(cè)濃度梯度差；、生物膜兩側(cè)濃度梯度差； 、外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度；、外來(lái)化合物在脂質(zhì)中的溶解度； （可用

4、脂水分配系數(shù)表示）（可用脂水分配系數(shù)表示） 、外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)；、外來(lái)化合物的電離或離解狀態(tài)； 、其他因素如分子大小與構(gòu)象。、其他因素如分子大小與構(gòu)象。 2)、濾過(guò)、濾過(guò)(filtration) 又稱水溶擴(kuò)散又稱水溶擴(kuò)散（aqueous diffusion） ： 濾過(guò)是化學(xué)毒物透過(guò)生物膜上親水溶性孔道的過(guò)程。借助于流體靜壓和滲透壓使水通過(guò)膜上的微孔，化學(xué)毒物隨之被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。經(jīng)濾過(guò)進(jìn)行被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物多為分子量小、不帶電荷的極性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性小分子和O2、CO2等氣體分子。 3）、易化擴(kuò)散）、易化擴(kuò)散(facilitated diffusion) 又稱為載體擴(kuò)散又稱為

5、載體擴(kuò)散(carrier diffusion) ： 系指化學(xué)毒物利用載體由高濃度側(cè)經(jīng)生物膜向低濃度側(cè)移動(dòng)的過(guò)程。 易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散特點(diǎn)特點(diǎn)：、順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；、不需消耗能量；、需利用載體；、生物膜具有一定的主動(dòng)性與選擇性。 2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)：其特點(diǎn)是：其特點(diǎn)是： 、可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故消耗能量；、可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，故消耗能量； 、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加；、轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加； 、載體有一定的容量；、載體有一定的容量； 、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性；、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的選擇性； 、需要同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的兩種結(jié)構(gòu)相似的化合物，可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。、需要同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)系

6、統(tǒng)的兩種結(jié)構(gòu)相似的化合物，可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。 3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(cytosis)： 包括下列類型：包括下列類型：1）、吞噬作用）、吞噬作用(phagocytosis)和胞飲作用和胞飲作用(pinocytosis)： 2）、胞吐）、胞吐 (exocytosis)： 二、吸收、分布和排泄二、吸收、分布和排泄 （一）吸收（一）吸收（absorption) 1、吸收的概念、吸收的概念 吸收是指化學(xué)毒物從接觸部位，吸收是指化學(xué)毒物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面(如皮如皮膚、消化道粘膜和肺泡膚、消化道粘膜和肺泡)的生物膜轉(zhuǎn)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血液循環(huán)的過(guò)程。運(yùn)至血液循環(huán)的過(guò)

7、程。 2 2、吸收途徑：、吸收途徑：1 1）. .經(jīng)胃腸道吸收：經(jīng)胃腸道吸收： 2 2）. .經(jīng)呼吸道吸收：經(jīng)呼吸道吸收： 3 3）. .經(jīng)皮膚吸收：經(jīng)皮膚吸收：4 4）. .經(jīng)其他途徑吸收：經(jīng)其他途徑吸收： 1）.經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)胃腸道吸收 胃腸道是化學(xué)毒物的主要吸收途徑。胃腸道是化學(xué)毒物的主要吸收途徑。許多化學(xué)毒物可隨同食物或飲水進(jìn)入許多化學(xué)毒物可隨同食物或飲水進(jìn)入胃腸道吸收。胃腸道吸收。 一般化學(xué)毒物在胃腸道的吸收主要一般化學(xué)毒物在胃腸道的吸收主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，僅有少數(shù)物質(zhì)的吸是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散，僅有少數(shù)物質(zhì)的吸收是通過(guò)吸收營(yíng)養(yǎng)素和內(nèi)源性化合物收是通過(guò)吸收營(yíng)養(yǎng)素和內(nèi)源性化合物的專用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系

8、統(tǒng)。的專用主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可在胃腸道任何部位進(jìn)行，在胃腸道任何部位進(jìn)行，小腸是小腸是吸收的主要部位吸收的主要部位。 影響化學(xué)毒物經(jīng)胃腸道吸收的因素：影響化學(xué)毒物經(jīng)胃腸道吸收的因素：、胃腸道腔內(nèi)、胃腸道腔內(nèi)pHpH；、化學(xué)毒物的、化學(xué)毒物的pKapKa；、化學(xué)毒物的脂溶性；、化學(xué)毒物的脂溶性；、胃腸道充盈程度；、胃腸道充盈程度；、胃腸道蠕動(dòng)情況；、胃腸道蠕動(dòng)情況；、某些特殊生理狀況。、某些特殊生理狀況。2）.經(jīng)呼吸道吸收經(jīng)呼吸道吸收 空氣中的氣體、揮發(fā)性液體空氣中的氣體、揮發(fā)性液體的蒸汽和細(xì)小的氣溶膠（粉塵、的蒸汽和細(xì)小的氣溶膠（粉塵、煙、霧在空氣中

9、混合物）狀態(tài)的煙、霧在空氣中混合物）狀態(tài)的化學(xué)毒物都可經(jīng)呼吸道吸收，肺化學(xué)毒物都可經(jīng)呼吸道吸收，肺是呼吸道中的主要吸收器官。是呼吸道中的主要吸收器官。經(jīng)呼吸道吸收的特點(diǎn)：經(jīng)呼吸道吸收的特點(diǎn)：、直接經(jīng)肺靜脈直接進(jìn)入全身血液循環(huán)并在全身組織器官分布；、直接經(jīng)肺靜脈直接進(jìn)入全身血液循環(huán)并在全身組織器官分布；、由于肺泡壁極薄，氣體和蒸汽的化學(xué)毒物在肺內(nèi)的吸收較為迅、由于肺泡壁極薄，氣體和蒸汽的化學(xué)毒物在肺內(nèi)的吸收較為迅速和完全經(jīng)肺吸收的速度相當(dāng)快，僅次于靜脈注射。速和完全經(jīng)肺吸收的速度相當(dāng)快，僅次于靜脈注射。 影響化學(xué)毒物經(jīng)呼吸道吸收的因影響化學(xué)毒物經(jīng)呼吸道吸收的因素：素：、空氣中外來(lái)化合物的濃度；、

10、空氣中外來(lái)化合物的濃度；、血?dú)夥峙湎禂?shù)、血?dú)夥峙湎禂?shù)；、血中的溶解度；、血中的溶解度；、肺通氣量和血流量。、肺通氣量和血流量。 3）.經(jīng)皮膚吸收：經(jīng)皮膚吸收： 某些化合物如有機(jī)磷農(nóng)藥、苯胺、硝基苯、有機(jī)溶劑（四氯化碳、某些化合物如有機(jī)磷農(nóng)藥、苯胺、硝基苯、有機(jī)溶劑（四氯化碳、苯）等可通過(guò)完整無(wú)損的皮膚吸收。苯）等可通過(guò)完整無(wú)損的皮膚吸收。 經(jīng)皮膚吸收的主要機(jī)制是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。經(jīng)皮膚吸收的主要機(jī)制是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。 影響化學(xué)毒物在皮膚吸收的因素：影響化學(xué)毒物在皮膚吸收的因素：、外來(lái)化合物分子量的大小、脂溶性（脂、外來(lái)化合物分子量的大小、脂溶性（脂/ /水分配系數(shù)）；水分配系數(shù)）；、皮膚角質(zhì)層厚度、皮膚接觸

11、面積、接觸部位；、皮膚角質(zhì)層厚度、皮膚接觸面積、接觸部位；、環(huán)境的溫度和濕度；、環(huán)境的溫度和濕度；、化合物的濃度、粘稠度。、化合物的濃度、粘稠度。4)、 其他途徑吸收：其他途徑吸收： 在毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有時(shí)采用腹腔、皮下、肌內(nèi)和靜脈注射進(jìn)行染在毒理學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有時(shí)采用腹腔、皮下、肌內(nèi)和靜脈注射進(jìn)行染毒。毒。 （二）分布（二）分布（Distribution)Distribution) 1.1.分布的概念分布的概念 分布是指化學(xué)毒物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分分布是指化學(xué)毒物通過(guò)吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程。散到全身各組織的過(guò)程。 2.2.分布的毒理學(xué)意

12、義分布的毒理學(xué)意義 ： 外源性化合物在體內(nèi)并非均勻分布于全身組織細(xì)胞，而是一外源性化合物在體內(nèi)并非均勻分布于全身組織細(xì)胞，而是一種不均勻分布。種不均勻分布。 化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)初始分布后，隨時(shí)間延長(zhǎng)可進(jìn)行在分布?；瘜W(xué)毒物經(jīng)過(guò)初始分布后，隨時(shí)間延長(zhǎng)可進(jìn)行在分布。 3.3.影響分布的主要因素影響分布的主要因素 ：、流經(jīng)器官或組織的血流量；、流經(jīng)器官或組織的血流量；、器官或組織對(duì)化學(xué)毒物的親和力、器官或組織對(duì)化學(xué)毒物的親和力 ；、化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合的能力、化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合的能力 ；、化學(xué)毒物通過(guò)組織、細(xì)胞屏障的能力。、化學(xué)毒物通過(guò)組織、細(xì)胞屏障的能力。4.毒物在組織中的貯存毒物在組織中的貯存 概

13、念：概念：化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)分布以相對(duì)較高的濃度集中地存在于某些組織、器官中化學(xué)毒物經(jīng)過(guò)分布以相對(duì)較高的濃度集中地存在于某些組織、器官中的現(xiàn)象稱為蓄積。的現(xiàn)象稱為蓄積。 蓄積的部位可能是化學(xué)毒物的主要毒作用部位，稱為靶器官?；瘜W(xué)毒物對(duì)于蓄積的部位可能是化學(xué)毒物的主要毒作用部位，稱為靶器官。化學(xué)毒物對(duì)于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，這些組織器官稱為蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，這些組織器官稱為貯存庫(kù)貯存庫(kù)。 貯存庫(kù)意義：貯存庫(kù)意義：、機(jī)體對(duì)急性中毒有一定保護(hù)作用，可減少化學(xué)毒物到達(dá)靶器官的數(shù)量從、機(jī)體對(duì)急性中毒有一定保護(hù)作用，可減少化學(xué)毒物到達(dá)靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。而減弱其毒性作用。、由

14、于貯存庫(kù)中的化學(xué)毒物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動(dòng)態(tài)平衡，隨、由于貯存庫(kù)中的化學(xué)毒物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動(dòng)態(tài)平衡，隨著血液中游離化學(xué)毒物的消除，貯存庫(kù)中的相同物質(zhì)會(huì)逐漸釋放到血液循環(huán)著血液中游離化學(xué)毒物的消除，貯存庫(kù)中的相同物質(zhì)會(huì)逐漸釋放到血液循環(huán)中來(lái)。這樣，貯存庫(kù)就成為了體內(nèi)不斷釋放化學(xué)毒物的來(lái)源，并可能引起毒中來(lái)。這樣，貯存庫(kù)就成為了體內(nèi)不斷釋放化學(xué)毒物的來(lái)源，并可能引起毒性反應(yīng)。性反應(yīng)。 體內(nèi)常見(jiàn)作為貯存庫(kù)的組織：體內(nèi)常見(jiàn)作為貯存庫(kù)的組織：、脂肪組織；、脂肪組織；、骨骼組織；、骨骼組織；、肝臟和腎臟；、肝臟和腎臟；、血漿蛋白質(zhì)。、血漿蛋白質(zhì)。5.5.特殊屏障：特殊屏障： 機(jī)體內(nèi)有

15、一些生物膜屏障，可阻止或減少化學(xué)毒物進(jìn)入某種組織器機(jī)體內(nèi)有一些生物膜屏障，可阻止或減少化學(xué)毒物進(jìn)入某種組織器官，具有重要的毒理學(xué)意義。但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物官，具有重要的毒理學(xué)意義。但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。、血腦屏障；、血腦屏障； 、胎盤(pán)屏障；、胎盤(pán)屏障； 、其它如：血、其它如：血- -眼屏障、血眼屏障、血- -睪屏障。睪屏障。 （三）排泄（三）排泄(Excretion) 1排泄的概念排泄的概念 排泄是指化學(xué)毒物及其代排泄是指化學(xué)毒物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程，是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。是生物轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一個(gè)環(huán)節(jié)。2排泄

16、途徑排泄途徑 、經(jīng)腎臟排泄；、經(jīng)腎臟排泄； 、經(jīng)肝、膽排泄（糞便排泄）；、經(jīng)肝、膽排泄（糞便排泄）；、經(jīng)肺和其他途徑排泄。、經(jīng)肺和其他途徑排泄。 、經(jīng)腎臟隨尿液排泄：、經(jīng)腎臟隨尿液排泄： 主要排泄機(jī)理：主要排泄機(jī)理： 腎小球?yàn)V過(guò)、簡(jiǎn)單擴(kuò)散腎小球?yàn)V過(guò)、簡(jiǎn)單擴(kuò)散 腎小管的重吸收腎小管的重吸收 腎小管的主動(dòng)分泌腎小管的主動(dòng)分泌 其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要其中簡(jiǎn)單擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)更為重要 、經(jīng)、經(jīng)肝臟隨同膽汁排泄：肝臟隨同膽汁排泄： 經(jīng)膽汁排泄是一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)膽汁排泄是一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，也是血液循環(huán)中的化學(xué)毒過(guò)程，也是血液循環(huán)中的化學(xué)毒物進(jìn)入消化道的主要機(jī)制。物進(jìn)入消化道的主要機(jī)制。 外源性化學(xué)物從

17、膽汁排入小腸后有外源性化學(xué)物從膽汁排入小腸后有兩條去路：兩條去路： 隨糞便直接排出體外隨糞便直接排出體外 腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)隨糞便排出化學(xué)毒物的來(lái)源：隨糞便排出化學(xué)毒物的來(lái)源：、與未吸收的食物混合；、與未吸收的食物混合；、膽汁排出；、膽汁排出；、腸內(nèi)排泄；、腸內(nèi)排泄；、腸道內(nèi)菌群的生物轉(zhuǎn)化。、腸道內(nèi)菌群的生物轉(zhuǎn)化。腸肝循環(huán)（腸肝循環(huán)（enterohepatic ciculation ） 是指部分外源性化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源性化學(xué)物又重新被吸收的過(guò)程。 毒理學(xué)意義：排泄速度減慢、延長(zhǎng)生物半減期、毒作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)肺隨呼出氣排泄：、經(jīng)肺隨呼出氣排泄： 在體溫下優(yōu)先以氣態(tài)存在的物質(zhì)，主要經(jīng)肺排泄。如在體溫下優(yōu)先以氣態(tài)存在的物質(zhì)，主要經(jīng)肺排泄。如C0C0、醇類等可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散經(jīng)肺排出。醇類等可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散經(jīng)肺排出。 化學(xué)毒物經(jīng)肺排泄的速率與其吸收速率成反比?；瘜W(xué)毒物經(jīng)肺排泄的速率與其吸收速率成反比。 血?dú)夥峙湎禂?shù)低的物質(zhì)排泄快，血?dú)夥峙湎禂?shù)高的物質(zhì)血?dú)夥峙湎?/p>