UKPDS研究結(jié)果全解讀

1、郭藝芳教授深度剖析： 您完全了解 UKPDS 研究 嗎？2021-03-05 07:35來源：丁香園 郭藝芳英國前瞻性糖尿病研究UKPDS是人類抗爭糖尿病征程中的 一座豐碑,為我們熟悉與防治糖尿病及其并發(fā)癥提供了大量重要信息. 就其科學意義而言,過去沒有、將來也很難有其他研究與之抗衡.然而近 20 余年來,很少有人關(guān)注該研究的全貌, 許多醫(yī)生認為 UKPDS 研究只是證實降糖獲益的一項隨機化臨床試驗而已.實際情 況并非如此, UKPDS 系列研究包含著非常豐富的內(nèi)容.全面了解 UKPDS 研究內(nèi)容,有助于我們正確熟悉降糖治療對于 2 型糖尿病 患者微血管和大血管合并癥發(fā)病風險的影響. 本文簡單

2、歸納其中有代 表性的局部研究內(nèi)容,供參閱.1. UKPDS 7 1990 年以 3044 例新診斷糖尿病患者為對象, 論證了限制熱量攝入與減 輕體重對于降低空腹血糖的重要性.2. UKPDS 9 1993 年以 672 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象, 探討了 N- 乙酰葡糖 胺酶、尿蛋白排泄率與空腹血糖之間的關(guān)系.3. UKPDS 10 1993 年以 585 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象, 探討了飲食干預(yù)對尿 蛋白排泄率的影響及其與高血壓、高血糖和高甘油三酯血癥的關(guān)系.4. UKPDS 111994 年以 507 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象, 研究了受試者生化危 險因素胰島素、

3、甘油三酯、總膽固醇、 HDL- 膽固醇、 LDL- 膽固 醇、尿蛋白、 N- 乙酰葡糖胺酶、 C 肽等的分布特點.5. UKPDS 131995 年采取多中央隨機化對照試驗設(shè)計,共納入 2520 例新診斷 2 型 糖尿病患者,比擬單純飲食限制以及在限制飲食根底上分別加用氯磺 丙脲、格列本脲、胰島素或二甲雙胍 肥胖患者對空腹血糖的影響. 結(jié)果顯示各種藥物的降糖效果相似.6. UKPDS 141995 年研究發(fā)現(xiàn) 2 型糖尿病患者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性等位基 因缺失與心肌梗死的發(fā)生密切相關(guān).7. UKPDS 181996 年共包括 132 例病史 3-6 年的 2 型糖尿病患者,旨在探討不同基

4、 線特征患者的飲食結(jié)構(gòu)是否會影響 UKPDS 研究結(jié)果.結(jié)果說明, 飲食因素不會對 UKPDS 研究的數(shù)據(jù)分析造成干擾.8. UKPDS 191996關(guān)于胰島素受體底物、 b3- 腎上腺素能受體、糖原合成酶基因與 2 型糖尿病關(guān)系的分子生物學研究.9. UKPDS 201997旨在探討 2 型糖尿病患者瘦素與胰島素水平的關(guān)系,結(jié)果提示 高胰島素血癥或胰島素敏感性受損可能是瘦素水平增高的局部原因.10. UKPDS 211997 年關(guān)于 2 型糖尿病患者基因突變的研究.11. UKPDS 231998 年關(guān)于新診斷 2 型糖尿病患者其他心血管危險因素的調(diào)查,結(jié)果 顯示 LDL-C 升高、 HDL

5、-C 降低、高血壓、高血糖與吸煙是 2 型糖 尿病患者的 5 大心血管危險因素.12. UKPDS 251997 年 研究了不同亞型糖尿病患者中胰島細胞胞漿抗體和谷氨酸脫羧 酶抗體水平是否存在差異.13. UKPDS 261998 年以 1305 例新診斷 2 型糖尿病患者為對象,探討了磺脲類藥物 治療失效的相關(guān)因素.結(jié)果發(fā)現(xiàn),血糖水平較高、年齡較輕、胰島 b 細胞儲藏少的患者更易發(fā)生磺脲類藥物治療失效, 格列本脲較氯磺丙 脲更易發(fā)生治療失效.14. UKPDS 281998 年旨在評估 2 型糖尿病患者在磺脲治療根底上加用二甲雙胍的療 效.共納入 591 例經(jīng)過最大劑量磺脲類藥物治療后血糖限

6、制不佳的 患者,結(jié)果顯示無論患者是否肥胖或空腹血糖水平如何, 在磺脲治療 根底上早期加用二甲雙胍有助于改善血糖限制.15. UKPDS 291999 年共納入 3776 例無明顯心血管病的初診 2 型糖尿病患者,對其 卒中危險因素進行分析. 數(shù)學模型分析說明, 肥胖、缺乏運動、吸煙、 血糖限制不佳、高胰島素血癥、血脂異常、微量白蛋白尿與卒中發(fā)生 風險無明顯關(guān)系. 而強化降壓、 對房顫患者常規(guī)抗凝治療可顯著降低 卒中風險.16. UKPDS 311999 年關(guān)于 2 型糖尿病 MODY3 基因突變的研究.17. UKPDS 331998旨在探討與常規(guī)降糖治療相比, 應(yīng)用磺脲類藥物或胰島素強化血

7、糖限制對 2 型糖尿病患者微血管與大血管并發(fā)癥發(fā)生率的影響.共 納入 3867 例新診斷的 2 型糖尿病患者,中位數(shù)年齡 54 歲,隨機 分別納入磺脲或胰島素強化降糖組或常規(guī)降糖組. 研究終點包括任何 糖尿病相關(guān)終點、糖尿病相關(guān)死亡、全因死亡.經(jīng)過 10 年的隨訪, 其主要結(jié)果如下： 強化降糖組與常規(guī)降糖組 HbA1c 分別為 7.0% 與 7.9%.與常規(guī)治療組相比,強化降糖組患者 任何糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率降低 12%,糖尿病相關(guān)死亡降低 10%,全因死亡率降低 6%.任何糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生率的下降 主要是由微血管事件減少所驅(qū)動的降低 25%.強化降糖組低血糖事件發(fā)生率顯著高于常規(guī)治

8、療組. 本研究結(jié)論 認為,應(yīng)用磺脲類藥物或胰島素強化血糖限制可以顯著減少 2 型糖 尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生,但不能降低大血管事件發(fā)生率.18. UKPDS 341998 年本研究是 UKPDS 主題研究的亞組分析,旨在探討與磺脲類藥 物或胰島素相比 , 應(yīng)用二甲雙胍強化降糖對初診 2 型糖尿病患者終 點事件的影響.在 UKPDS 研究所納入的 4075 例初診 2 型糖尿病患者中,有 1704 例肥胖糖尿病患者.該研究首先比擬了單純飲食干預(yù) 411 例 與應(yīng)用二甲雙胍強化降糖的療效差異； 同時比擬了接受二甲雙胍 342 例超重患者、氯磺丙脲 265 例、格列本脲 277 例或胰島素 409

9、 例強化降糖治療的臨床療效.結(jié)果發(fā)現(xiàn),與胰島素或磺脲類藥物治療相比,超重的 2 型糖尿 病患者應(yīng)用二甲雙胍強化降糖有助于降低糖尿病相關(guān)終點事件發(fā)生 率,且較少增加體重,較少發(fā)生低血糖.據(jù)此,該研究認為二甲雙胍 應(yīng)作為此類患者的一線治療.19. UKPDS 352000 年 該研究是一項前瞻性觀察性研究,旨在探討 2 型糖尿病患者高 血糖與微血管和大血管并發(fā)癥風險之間的關(guān)系. 共納入 4585 例患者, 主要終點為糖尿病相關(guān)性任意終點事件或死亡、 以及全因死亡. 根據(jù) 受試者 HbA1c 水平將其分為 <6%、6%-7%、7%-8%、8%-9%、9%-10% 與>10%共6組,然后分

10、別計算各組患者終點事件發(fā)生率.分析結(jié)果顯示, 血糖水平與臨床并發(fā)癥發(fā)生率之間存在密切關(guān)系. HbA1c 每降低 1%,任何糖尿病終點事件降低 21%,糖尿病相關(guān)死 亡降低 21%,心肌梗死發(fā)生率降低 14%,微血管并發(fā)癥減少 37%.本研究結(jié)論認為, 高血糖與糖尿病并發(fā)癥風險之間存在密切關(guān)系. HbA1c 水平降低可能顯著減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病風險,當 HbA1c 處于正常水平 <6%時,并發(fā)癥發(fā)病風險最低.需要指出的是, UKPDS 35 研究既不是隨機化對照試驗,更不是藥物干預(yù)研究.簡單地說,該研究只是針對糖尿病患者血糖水平與微血管和大血 管事件發(fā)生率之關(guān)系所做的一項相關(guān)性分析. 從

11、研究設(shè)計來看, 本研 究更接近于流行病學分析. 因此,不宜將此研究結(jié)論作為強化降糖可 以帶來大血管甚至微血管獲益的證據(jù).20. UKPDS 362000 年屬于前瞻性觀察性分析.結(jié)果顯示收縮壓每降低10 mmHg,糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風險降低 12%,糖尿病相關(guān)死亡減少 15%,心肌梗 死減少 11%,微血管并發(fā)癥減少 13%.需要指出的是,雖然降壓治 療對于降低糖尿病患者大血管與微血管并發(fā)癥風險的作用已被充分 論證,但本研究并非治療干預(yù)研究,因而其證據(jù)力度較低.21. UKPDS 37 1 999 年關(guān)于影響 2 型糖尿病患者生活質(zhì)量的因素的研究.22. UKPDS 38 1 998 年旨在評估

12、嚴格限制血壓可否預(yù)防 2 型糖尿病患者大血管與微血 管并發(fā)癥.共納入 1148 例伴高血壓的 2 型糖尿病患者,結(jié)果顯示 與對照組相比血壓降至 154/87 mmHg,強化降壓組血壓降至 144/82 mmHg糖尿病相關(guān)死亡、以及視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥均顯著減 少.23. UKPDS 391998 年旨在探討 2 型糖尿病患者應(yīng)用 b 受體阻滯劑或 ACEI 類藥物 降壓治療預(yù)防大血管或微血管并發(fā)癥的療效是否存在差異. 結(jié)果提示, 降低血壓是伴高血壓的糖尿病患者臨床獲益的主要機制, 應(yīng)用卡托普 利或阿替洛爾降壓治療對于預(yù)防受試者并發(fā)癥的效果無顯著差異.24. UKPDS 401998 年對伴高血壓

13、的 2 型糖尿病患者強化降壓治療的本錢效益分析. 結(jié)果說明嚴格限制 2 型糖尿病患者血壓可以顯著降低合并癥的治療 費用、延長存活期限,因而具有良好的價格獲益比.25. UKPDS 412000 年強化降糖的費用效益分析.26. UKPDS 421999 年探討 2 型糖尿病患者中,微動脈瘤對于視網(wǎng)膜病變的惡化有無 預(yù)測價值,結(jié)果顯示微動脈瘤與視網(wǎng)膜病變密切相關(guān).27. UKPDS 431999 年 關(guān)于自身免疫型糖尿病的遺傳異質(zhì)性研究.28. UKPDS 452000 年 探討了新診斷糖尿病患者進行飲食干預(yù)對于血脂指標的影響, 結(jié) 果顯示飲食療法可以顯著降低甘油三酯水平, 對其他血脂參數(shù)也有一

14、 定影響.29. UKPDS 462000 年 通過計算機數(shù)學模型預(yù)測糖尿病患者的預(yù)期壽命.30. UKPDS 471999 年 探討初診糖尿病患者高血糖和高胰島素血癥與此后發(fā)生缺血性 心臟病和卒中之間的關(guān)系, 結(jié)果顯示僅高血糖與大血管并發(fā)癥的風險 增高有關(guān).31. UKPDS 491999 年 探討各種降糖方法實現(xiàn)血糖達標的可能性. 共納入 4075 例新診 斷 2 型糖尿病患者,分別予以單純飲食干預(yù)、胰島素、磺脲、或二 甲雙胍治療.結(jié)果顯示,與單純飲食干預(yù)相比,其他各種藥物治療措 施均可使血糖達標率增高 20%30%.32. UKPDS 502001 年以 UKPDS 研究對象中的 191

15、9 例患者為根底,分析了影響糖尿 病視網(wǎng)膜病變進展的相關(guān)因素, 結(jié)論認為良好的血糖限制以及嚴格控 制血壓可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變風險.33. UKPDS 512001 年以 UKPDS 研究受試者中的 753 例超重患者為對象,分析了應(yīng) 用二甲雙胍強化血糖限制的效價比, 結(jié)果說明超重患者將二甲雙胍作 為一線治療藥物具有良好的效價比且能延長患者預(yù)期壽命.34. UKPDS 522001 年探討了新診斷 2 型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的嚴重程度以及未來 需要激光凝固術(shù)治療的風險.35. UKPDS 532001 年關(guān)于胰島 b 細胞 ATP 敏感鉀通道的分子生物學研究.36. UKPDS 542001

16、年 比擬糖尿病患者應(yīng)用卡托普利或阿替洛爾強化降壓的治療費用. 結(jié)果說明兩種藥物均能同樣有效的限制血壓, 但阿替洛爾組患者所需 費用明顯較低.37. UKPDS 552001 年 研究了種族因素對血糖限制與血壓、血脂參數(shù)的影響.38. UKPDS 562001 年以 4540 例 UKPDS 研究受試者為對象,推算出評估 2 型糖尿 病患者發(fā)生冠心病風險的數(shù)學模型.39. UKPDS 572002 年 探討了經(jīng)最大劑量磺脲類藥物治療后血糖限制不佳的 2 型糖尿 病患者加用胰島素治療的有效性, 結(jié)論認為早期加用胰島素有助于改 善血糖限制,且低血糖和增重風險無顯著增加.40. UKPDS 59200

17、2 年以 UKPDS 研究所納入的 5102 例受試者中的 3834 例患者為 對象,分析了糖尿病外周血管病變的可控性危險因素,認為高血糖、 高血壓、血脂異常和吸煙均與外周血管疾病的發(fā)病風險密切相關(guān).41. UKPDS 602002 年 以糖尿病病程、年齡、性別、吸煙、收縮壓、總膽固醇 / 高密 度脂蛋白膽固醇比值、 房顫為變量構(gòu)建了糖尿病患者卒中風險評估模42. UKPDS 622002 年研究了糖尿病患者并發(fā)癥對生活質(zhì)量的影響.43. UKPDS 632002 年以局部 UKPDS 受試者為根底進行的醫(yī)療經(jīng)濟學研究,結(jié)論認 為改善糖尿病患者的血糖和血壓限制可以有效預(yù)防并發(fā)癥, 且具有良 好

18、的效價比.44. UKPDS 642003 年以 5097 例 UKPDS 受試者為根底,分析了糖尿病腎病發(fā)生開展 的風險與病理生理進程.45. UKPDS 652003 年以 3488 例 UKPDS 受試者為根底,分析了截肢、非致死性心梗、 致死性心梗、非致死性卒中、致死性卒中、缺血性心臟病、心衰、白 內(nèi)障和失明等并發(fā)癥的治療費用.46. UKPDS 662004 年 探討能否評估新診斷糖尿病患者因心肌梗死和卒中導(dǎo)致死亡的 風險.47. UKPDS 672005 年 分析了初診糖尿病患者的胰島素敏感性與未來發(fā)生心血管并發(fā) 癥的風險之間是否相關(guān). 結(jié)論認為對于新診斷的糖尿病患者, 評估其 胰

19、島素敏感性無助于預(yù)測首次發(fā)生心血管事件的風險, 胰島素反抗不 是 2 型糖尿病患者發(fā)生心血管病的危險因素.48. UKPDS 682004 年以 UKPDS 受試者為根底,制定糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的終身 風險的預(yù)測模型.49. UKPDS 692004 年 探討了糖尿病患者強化降壓治療對于視網(wǎng)膜病變進展與失明的 影響,結(jié)論認為嚴格限制血壓有助于降低糖尿病患者視網(wǎng)膜并發(fā)癥風 險.50. UKPDS 702005 年以 4545 例 UKPDS 研究受試者為對象, 探討了胰島抗體與降糖 藥物療效的關(guān)系. 結(jié)論認為, 自身免疫抗體陽性患者初始治療可選用 磺脲類藥物,但與抗體陰性者相比, 需要胰島素治

20、療的時機可能更早.51. UKPDS 712005 年探討 IA-2 抗體與胰島素治療需求的關(guān)系,結(jié)論認為 2 型糖尿 病患者 IA-2A 抗體陽性率較低,但對未來需要胰島素治療具有較高 的預(yù)測價值.52. UKPDS 722005 年 針對糖尿病患者強化降糖和強化降壓策略以及肥胖患者應(yīng)用二 甲雙胍治療策略所進行的醫(yī)學經(jīng)濟學分析.53. UKPDS 752006 年 研究高血糖和高血壓對糖尿病患者并發(fā)癥發(fā)生率的影響, 結(jié)論認 為高血糖或高血壓均可顯著增加并發(fā)癥發(fā)病風險, 且二者具有疊加作 用.為降低并發(fā)癥風險,需要同時強化限制這兩種危險因素.54. UKPDS 762006 年研究了 PON2

21、 基因多態(tài)性與 2 型糖尿病患者發(fā)生腎功能不全 之間的關(guān)系.55. UKPDS 772007 年探討了 GAD 自身免疫抗體與 LADA 病理生理進程的關(guān)系.56. UKPDS 792021 年以 5102 例 UKPDS 受試者 10 年延長期隨訪數(shù)據(jù)為根底, 分析 了無病癥性心肌梗死與 2 型糖尿病患者心血管預(yù)后的關(guān)系.結(jié)果顯 示,16.6% 的患者具有無病癥性心肌梗死的心電圖證據(jù), 此類患者未 來發(fā)生致死性心肌梗死與全因死亡的風險顯著增高.57. UKPDS 802021 年此研究即廣為人知的 UKPDS 研究 30 年隨訪結(jié)果. 1998 年主 體試驗即UKPDS33結(jié)束后,該研究受試

22、者的繼續(xù)治療方案不再 受原研究設(shè)計的約束, 此后研究者繼續(xù)對存活的患者進行了隨訪. 至 2007 年,入選 UKPDS 研究的受試者存活率為 56%,研究結(jié)束 1 年 后原試驗中強化降糖組與常規(guī)治療組患者之間糖化血紅蛋白 HbA1c 的差異已不復(fù)存在.10 年的延長隨訪結(jié)束時,原強化降糖組患者任何糖尿病終點降 低 9%,微血管事件減少了 24%,心肌梗死減少 15%,全因死亡率 降低 13%.其中接受二甲雙胍治療者中任何糖尿病相關(guān)性終點事件 減少 21%,心肌梗死減少 33%,全因死亡率降低 27%.在 1998 年報道的 UKPDS 主體的降壓治療試驗中, 強化血壓控 制組患者較標準血壓限制

23、組微血管事件、 糖尿病相關(guān)性死亡、 糖尿病 相關(guān)性終點事件以及卒中發(fā)生率均顯著降低. 在研究結(jié)束后患者的降 壓治療不再受原試驗設(shè)計的約束.繼續(xù)隨訪過程中兩組之間的血壓差異于 1999 年消失.至 2007 年參與降壓治療試驗的受試者的存活率為 41%,此時原強化血壓控 制組與標準血壓限制組患者之間微血管事件、 糖尿病相關(guān)性死亡、 任 何糖尿病相關(guān)性終點事件以及卒中的發(fā)生率均不再具有顯著差異, 但 原強化降壓組患者外周血管疾病的發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學顯著性降低.研究者認為無論主體試驗結(jié)束后患者繼續(xù)接受的的降糖治療方 案如何,研究期間的降糖治療的獲益可以持續(xù)存在即所謂的記憶 效應(yīng)并可能具有放大效應(yīng), 而

24、強化降壓治療那么不具有 記憶效應(yīng).58. UKPDS 822021 年基于 UKPDS 研究 30 年隨訪數(shù)據(jù)所推導(dǎo)的糖尿病患者預(yù)后評 估模型 UKPDS-OM2 59. UKPDS 832021 年 研究了糖尿病血管合并癥的種族差異.60. UKPDS 842021 年關(guān)于糖尿病合并癥醫(yī)療費用的研究, 認為糖尿病合并癥可顯著增 加患者短期與遠期醫(yī)療費用.長期以來, UKPDS 研究一直被許多學者視為降糖治療降低心血 管風險的主要證據(jù)來源.然而綜觀該研究全部內(nèi)容,可以發(fā)現(xiàn) UKPDS 試驗并不能充分論證降糖治療可以降低 2 型糖尿病患者心 血管風險.在該系列研究中,人們最常引用的研究主要有 U

25、KPDS 33、 UKPDS 34、 UKPDS35 以及 UKPDS 80.其中 UKPDS 33 是主體研究,在預(yù)設(shè)的隨訪期內(nèi),強化降糖組 受試者大血管并發(fā)癥發(fā)生率并未出現(xiàn)顯著降低； UKPDS 34 是亞組分 析.由于在隨機化臨床試驗中,入選患者數(shù)量或終點事件數(shù)量、 以及 隨訪期限均是圍繞主要終點而設(shè)定的, 因而亞組分析的證據(jù)力度與主 體研究有著顯著的不同.此外,雖然該研究結(jié)果顯示二甲雙胍較其他降糖藥物具有更多獲 益,但二甲雙胍治療組僅包括 342 例肥胖糖尿病患者,因而其證據(jù) 力度較低.并且, 除該研究之外,迄今沒有其他設(shè)計嚴謹?shù)碾S機化臨 床試驗證實二甲雙胍降糖治療可以產(chǎn)生心血管獲益. 之所以該藥得到 國內(nèi)外相關(guān)指南的大力推薦, 只是由于其他降糖藥物 除 SGLT-2 抑 制劑外的獲益證據(jù)更為匱乏而已.UKPDS 35 中的一組數(shù)據(jù)被學者廣泛引用,即 HbA1c