腫瘤的分型、分級(jí)和分期

1、.腫瘤的分型、分級(jí)和分期由于諸多因素的影響，全球惡性腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)升高態(tài)勢(shì)，據(jù)推測(cè)到2021年前，全球惡性腫瘤發(fā)病率將增加50%,不僅如此， 惡性腫瘤的死亡人數(shù)也在全球迅猛上升1,而在我國(guó)等開展中國(guó)家， 這一趨勢(shì)將更為明顯，并具有顯著的年輕化趨勢(shì)。因此，加強(qiáng)惡性腫瘤的防治研究，準(zhǔn)確、客觀評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后、制定治療方 案顯得更為迫切。腫瘤的分型classification、分級(jí)gradin。和分 期stagin。是目前評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為和診斷的最重要的三項(xiàng)指標(biāo)， 其中分級(jí)和分期主要用于惡性腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后的評(píng)估。近數(shù)十年來(lái)，得益于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)技術(shù)的突破性進(jìn)展，腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)

2、靶標(biāo)的檢測(cè)及包括靶向治療在內(nèi)的個(gè)體化治療藥物的臨床應(yīng)用，不僅在很大程度上提高了早期腫瘤的檢出率， 也明顯改善了許多腫瘤的 預(yù)后。傳統(tǒng)腫瘤分型、分級(jí)和分期的臨床價(jià)值和意義也隨之產(chǎn)生不同 程度的變化。本文擬深入分析腫瘤的分型、分級(jí)和分期的生物學(xué)依據(jù) 及臨床價(jià)值，以期為腫瘤的個(gè)體化治療提供更為精確的分子生物學(xué)信 息、指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定和療效監(jiān)測(cè)。一、惡性腫瘤的病理分類分型盡管，關(guān)于腫瘤起源的干細(xì)胞理論和去分化理論的爭(zhēng)論仍在持續(xù)，但是，機(jī)體各器官和組織、細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤的事實(shí)卻不可否認(rèn)。腫 瘤細(xì)胞與其來(lái)源組織的相似或接近于正常組織的程度是腫瘤病理學(xué)分類分型的重要診斷依據(jù)，例如，角化型鱗癌出現(xiàn)不成

3、程度的角 化、腺癌具有分泌功能、黑色素瘤能夠合成黑色素、滑膜肉瘤具有雙 向分化特征等等。因此，腫瘤的病理學(xué)分型是最能反映腫瘤來(lái)源組織 細(xì)胞的生物學(xué)行為和形態(tài)學(xué)特征的重要參數(shù)。 不同組織類型的腫瘤具 有不同的生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移能力，例如，來(lái)源于消化道的粘液性 癌粘液性癌印戒細(xì)胞癌或粘液癌較管狀腺癌更易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移、預(yù)后更差，而乳腺粘液癌預(yù)后良好。而從腫瘤細(xì)胞分化層面講， 低分化腫瘤較高分化腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移能力、惡性程度更高。目前，WHO腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的腫瘤分型方案，通常按照優(yōu) 勢(shì)成份分型原那么進(jìn)行惡性腫瘤的分型， 即以腫瘤主要組織學(xué)類型50%的組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行分型診斷。然而，異質(zhì)性

4、heterogeneity#惡性 腫瘤的重要組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)之一，許多惡性腫瘤如結(jié)直腸癌和胃癌等 均存在不同程度的多方向分化或不同組織學(xué)類型并存的現(xiàn)象，腫瘤的異質(zhì)性也決定了惡性腫瘤復(fù)雜的臨床生物學(xué)行為和預(yù)后。顯然，按照優(yōu)勢(shì)成份分型原那么進(jìn)行的WHO腫瘤分型方法無(wú)疑會(huì)在某種程度上 無(wú)視惡性腫瘤高度異質(zhì)性的組織學(xué)特征，也掩蓋了次要組織性類型對(duì) 腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后的影響；同時(shí)，病理組織學(xué)診斷也易受惡性腫 瘤千差萬(wàn)別的顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)以及病理醫(yī)師主觀因素判斷的影 響，不可防止存在一定的分型不一致性。此外，即使相同分型、分級(jí) 和分期的腫瘤，由于其分子表型的差異，顯示出完全不同的治療反響 和預(yù)后?？梢?，按

5、照優(yōu)勢(shì)原那么進(jìn)行的惡性腫瘤分型方案在反映腫瘤組織學(xué)特征、生物學(xué)行為和預(yù)前方面均存在一定的局限性，并不能滿足腫瘤個(gè)體化治療中對(duì)于腫瘤診斷精細(xì)化的要求。因此，在傳統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分型的根底上，大力推進(jìn)以腫瘤分子表型檢測(cè)為核心腫瘤的分子分型 診斷迫在眉睫2-8。二、腫瘤的分級(jí)分化cell differentiation是指從胚胎時(shí)的幼稚細(xì)胞逐步向成熟的 正常細(xì)胞發(fā)育的過(guò)程。腫瘤細(xì)胞分化是指腫瘤細(xì)胞逐漸演化成熟的過(guò) 程。異型性atypia9惡性腫瘤的重要組織學(xué)特征，其實(shí)質(zhì)是腫瘤分 化程度的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，反映的是腫瘤組織在組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上與 其來(lái)源的正常組織細(xì)胞間不同程度的形態(tài)差異。這種腫瘤組織異型性 的

6、大小可用腫瘤的分級(jí)grading G來(lái)表示。目前，簡(jiǎn)明三級(jí)方案最為常用：1級(jí)G1,即分化良好者稱 為“高分化，腫瘤細(xì)胞接近相應(yīng)的正常發(fā)源組織，惡性程度低； 山級(jí)G3,分化較低的細(xì)胞稱為“低分化，腫瘤細(xì)胞與相 應(yīng)的正常發(fā)源組織區(qū)別大、分化差，為高度惡性；II級(jí)G2,組織異型性介于I級(jí)和m級(jí)之間者，惡性程度居中。簡(jiǎn)明三級(jí)分級(jí)方案 經(jīng)多用于分化性惡性腫瘤，如腺癌、鱗癌等的異型性分級(jí)。此外，還 有學(xué)者將局部未顯示分化傾向的惡性腫瘤稱為未分化腫瘤，屬于IV級(jí)G4,為高度惡性。在實(shí)際操作中，腫瘤的分級(jí)主要是根據(jù)顯微鏡下HE染色切片中腫瘤組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性的大小、核分裂像或增殖指數(shù)的多少、壞 死范圍、侵襲

7、狀況等9-12廖數(shù)確定的。并以分化最好的區(qū)域來(lái)確定 腫瘤的組織學(xué)來(lái)源分型，而以分化最差的區(qū)域來(lái)確定腫瘤的級(jí)別， 可見，惡性腫瘤的分級(jí)反映的是腫瘤的內(nèi)部特征， 對(duì)于客觀評(píng)估腫瘤 的分化程度和生物學(xué)行為、預(yù)測(cè)預(yù)后具有很大參考價(jià)值。一般說(shuō)來(lái)， 腫瘤分級(jí)越高，預(yù)后越差，但并非完全一致13。然而，由于腫瘤組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和異質(zhì)性特征，不同類型腫瘤例如腺癌、鱗癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等等均有其不同的結(jié)構(gòu)特征 和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，且缺乏定量指標(biāo)，此外，由于受取材充分程度和對(duì)診斷 標(biāo)準(zhǔn)、異型性判讀的主觀性差異的影響，均并不同程度地影響到腫瘤 分級(jí)的客觀性、精確性和可重復(fù)性。因此，精簡(jiǎn)分級(jí)參數(shù)、減少分級(jí)的級(jí)別、簡(jiǎn)化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

8、，增強(qiáng)可 量化參數(shù)和臨床可操作性及可重復(fù)性，是腫瘤分級(jí)的必然趨勢(shì)。在過(guò)去的幾十年來(lái)，得益于不同領(lǐng)域的專家學(xué)者的卓越奉獻(xiàn)，在 此取得顯著進(jìn)展。例如，在上皮內(nèi)瘤變分級(jí)中將3級(jí)簡(jiǎn)化為上下兩個(gè) 級(jí)別的分級(jí)理念無(wú)疑為腫瘤組織學(xué)分級(jí)提供了值得借鑒的成功經(jīng)驗(yàn)。而核分裂、增殖指數(shù)如Ki-67等14的檢測(cè)為惡性腫瘤的診斷和分級(jí) 提供了可靠的可量化參數(shù)，其中Ki67作為評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖活性的 可量化參數(shù)，在腫瘤分級(jí)中的價(jià)值也日益被接受并廣泛應(yīng)用。此外，Gleason等按腺體結(jié)構(gòu)異型性提出的前列腺癌Gleason評(píng)分系統(tǒng)15,16時(shí)于前列腺癌的分級(jí)也提供了一種較為合理的可量化分 級(jí)方案，并被廣泛使用。作者也結(jié)合胃癌

9、和結(jié)直腸癌WHO分型原那么 及其分化程度、生物學(xué)行為、侵襲轉(zhuǎn)移能力，提出了一種新的胃癌和 結(jié)直腸癌組織學(xué)分級(jí)-評(píng)分方案17,18卜免疫學(xué)評(píng)分進(jìn)行的腫瘤分類也 為量化分型與分級(jí)提供了新的方法19。三、腫瘤的分期腫瘤的分期(staging是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、浸潤(rùn)的深度、范 圍以及是否累及鄰近器官、有無(wú)局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、 有無(wú)血源 性或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參數(shù)來(lái)確定的，其的實(shí)質(zhì)是反映腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移 程度，是評(píng)價(jià)惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移范圍、病程進(jìn)展程度、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的 重要指標(biāo)。精確的腫瘤分期不僅是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)惡性腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后的 可靠指標(biāo)，也能為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的患者分層管理依據(jù)，還是選擇輔助治療方案、

10、提局治療效果的根本前提。在眾多腫瘤分期方案1929年的Dukes分期中，由美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(TheInternational American Joint Committee on Cancer (AJQC)I出的TNM分期系統(tǒng)(TNMstaging system是目前被廣泛接受和公認(rèn)的能 夠反映惡性腫瘤進(jìn)展、判斷預(yù)后的最可靠的獨(dú)立指標(biāo)。2021年，第七版TNM staging (AJCC-7) 2堆已出版。而肉眼及顯微鏡下對(duì)原發(fā)腫瘤的大小及浸潤(rùn)范圍T,局部淋 巴結(jié)N受累情況及遠(yuǎn)隔臟器、組織中腫瘤轉(zhuǎn)移情況M的判讀 是進(jìn)行腫瘤TNM分期的三項(xiàng)直接可評(píng)價(jià)參數(shù)。其中，淋巴結(jié)檢測(cè)對(duì) 于惡性腫瘤分期的精確

11、性具有直接的影響21-23,獲得足夠淋巴結(jié)是 保證分期精確的前提。所以，在AJCC第七版TNM分期中對(duì)于不同 腫瘤推薦了進(jìn)行可靠分期所需的最少淋巴結(jié)數(shù)量24,例如，對(duì)于結(jié) 直腸癌推薦至少10-14淋巴結(jié)才能進(jìn)行可靠的淋巴結(jié)分期.雖然，不 同腫瘤TNM分期中T、N、M判讀界值不盡相同，但，一般而言， 數(shù)字越大，病情越晚，預(yù)后越差。眾所周知， 惡性腫瘤的生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移能力取決于其特定 的組織學(xué)類型或免疫表型和分化程度，也就是說(shuō)腫瘤的組織學(xué)類 型或免疫表型和分化程度是真正影響TNM分期的決定性因素。 因此，深入探討惡性腫瘤的組織學(xué)分型或免疫表型和分級(jí)、全面 檢測(cè)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移范圍才是精確進(jìn)行TN

12、M分期的根本。與腫瘤組織學(xué)分型與分級(jí)是腫瘤內(nèi)在的特征參數(shù)不同， 腫瘤的分 期是描述腫瘤特征的外部參數(shù)，不僅取決于腫瘤的組織學(xué)類型和分級(jí)， 還明顯受到腫瘤所引發(fā)的臨床病癥出現(xiàn)的早晚、患者的臨床耐受性、 患者經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療保障水平和患者就診時(shí)間等主觀和社會(huì)因素的影 響?？梢?，患者就診時(shí)間在相當(dāng)大程度上也決定了腫瘤的TNM分期。四、腫瘤分型、分級(jí)和分期之間的關(guān)系既往認(rèn)為，TNM分期是反映惡性腫瘤進(jìn)展、判斷預(yù)后的獨(dú)立指 標(biāo)，亦是決定手術(shù)切除范圍、手術(shù)方式和合理輔助治療方案的主要依 據(jù)，而腫瘤的組織學(xué)類型和分級(jí)的臨床價(jià)值并不明確13,25。然而,實(shí)際情況并非如此，惡性腫瘤組織學(xué)類型和分級(jí)對(duì)其侵襲轉(zhuǎn)移能力

13、和 腫瘤預(yù)后的影響正被逐步認(rèn)識(shí)：如前所述，腫瘤的分型和分級(jí)是腫瘤的內(nèi)在本質(zhì)特征：腫瘤的分 型依賴于腫瘤組織細(xì)胞與正常組織細(xì)胞的形態(tài)相似性，腫瘤的分級(jí)取 決于腫瘤來(lái)源組織的分化程度，均是反映腫瘤來(lái)源組織細(xì)胞的分化程 度、結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)行為等內(nèi)在特征重要參數(shù)。腫瘤的分期以原發(fā) 腫瘤的大小及浸潤(rùn)范圍、局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔臟器、組織受累范圍為判 讀依據(jù)，是反映腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移能力的臨床可觀察參數(shù)。腫瘤的TNM分期不僅取決于特定的腫瘤組織學(xué)類型或分子表型和分化程度， 同時(shí)受到患者就診時(shí)間的顯著影響。簡(jiǎn)而言之，腫瘤的分型描述的是腫瘤的來(lái)源，腫瘤的分級(jí)描述的 是腫瘤的分化程度，而腫瘤的分型和分級(jí)決定了不同類型腫瘤

14、特有的 生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)而決定了腫瘤的TNM分期。TNM分期反映的是惡性腫瘤的進(jìn)展程度、預(yù)示的患者到達(dá)預(yù)期生命終點(diǎn)的 時(shí)間點(diǎn)。因此，加強(qiáng)惡性腫瘤組織學(xué)分型、分級(jí)和免疫表型的研究是 準(zhǔn)確判斷腫瘤進(jìn)展程度、預(yù)后、制定臨床治療方案的之關(guān)鍵。然而，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的開展，基因測(cè)序、熒光原位雜交、 免疫組化、Real-time PC澹技術(shù)的廣泛應(yīng)用和后基因組學(xué)時(shí)代(post-genenomic er翩來(lái)臨，對(duì)于腫瘤的認(rèn)識(shí)已經(jīng)深入到分子水平。 基因突變、缺失或過(guò)表達(dá)以及染色體不穩(wěn)定性(chromosomalinstability, CIN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite ins

15、tability MSI)等 遺傳學(xué)機(jī)制和CpG島甲基化(The CpG Island Methylator phenotype, CIMP)、蛋白磷酸化等表遺傳學(xué)機(jī)制得以說(shuō)明25-33,一系列腫瘤個(gè) 性化治療相關(guān)分子靶標(biāo)被先后發(fā)現(xiàn)，大量特異性腫瘤靶向治療藥物也 陸續(xù)上市，不僅為惡性腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)和指導(dǎo)治療提供了新的指標(biāo)、 也在一定程度上為惡性腫瘤的治療提供新的方案34,還在不同層面 上改變著傳統(tǒng)腫瘤病理分型、分級(jí)、分期的臨床意義和患者的預(yù)后。例如，高度惡性的低分化或未分化結(jié)直腸癌由于出現(xiàn)MSI-H而顯示良好的臨床經(jīng)過(guò)，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)高表達(dá)及KRAS、BRAF等基因突變的結(jié)直腸癌患者由于采用靶向治療藥物和新輔助治療方 案，預(yù)后也較前明顯改善。Her-2基因的檢測(cè)和赫賽丁的使用完全改 變了Her-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后。可見，腫瘤個(gè)體化治療時(shí)代業(yè)已來(lái)臨35,36,傳統(tǒng)腫瘤分型、分 級(jí)和分期已經(jīng)不能滿足腫瘤個(gè)體化治療的需要，因此，在傳此根底上，提升腫瘤分子分型診斷水平，為腫瘤的個(gè)體化治療提供更為精確的分 子生物學(xué)信息、指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定和療效監(jiān)測(cè)，無(wú)疑將是惡 性腫瘤分型、分級(jí)和分期的開展方向和目標(biāo)37, 38?？傊[瘤的分型