他汀在頸動脈粥樣硬化中的證據(jù)

1、他汀在頸動脈粥樣硬化中的證據(jù)他汀在頸動脈粥樣硬化中的證據(jù)LDL-C：動脈粥樣硬化的始動因素：動脈粥樣硬化的始動因素Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損CRP=C反應(yīng)蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡

2、沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP頸動脈粥樣硬化的臨床分期頸動脈粥樣硬化的臨床分期動脈血管重構(gòu)的類型動脈血管重構(gòu)的類型陽性重構(gòu)陽性重構(gòu)Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603陰性重構(gòu)陰性重構(gòu)Culprit LesionEEM ContourRe

3、modeling Ratio (RR) = EEM area lesion / EEM area proximal referenceRR 1.05EEM：外彈力膜陰性重構(gòu)：穩(wěn)定斑塊陰性重構(gòu)：穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+ )正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞脂質(zhì)核心纖維帽血管內(nèi)腔Schoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603陽性重構(gòu)：不穩(wěn)定斑塊陽性重構(gòu)：不穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜內(nèi)膜纖維帽纖維帽血管血管內(nèi)腔內(nèi)腔脂質(zhì)脂質(zhì)核心核心中膜中膜T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜

4、肌細(xì)胞激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+ )正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞Schoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603頸動脈粥樣硬化的臨床分期頸動脈粥樣硬化的臨床分期低灌注性低灌注性腦卒中腦卒中不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂斑塊破裂血栓形成血栓形成穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加斑塊體積增加管腔狹窄管腔狹窄動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過程動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過程不穩(wěn)定不穩(wěn)定心絞痛、心絞痛、MI動脈源性動脈源性腦卒中腦卒中猝死猝死穩(wěn)定性穩(wěn)定性 (勞力性勞力性)心絞痛心絞痛頸動脈粥樣硬化的處理原則頸動脈粥樣硬化的處理

5、原則血流動力學(xué)事件血流動力學(xué)事件栓塞事件栓塞事件改善梗阻狀態(tài)改善梗阻狀態(tài)穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊介入治療：介入治療：血管內(nèi)支架血管內(nèi)支架CEA藥物治療藥物治療Anti-thrombosisStatins他汀與頸動脈粥樣硬化他汀與頸動脈粥樣硬化他汀在多大程度上影響動脈粥樣硬化進(jìn)程？他汀在多大程度上影響動脈粥樣硬化進(jìn)程？兩項評估他汀治療對動脈粥樣硬化斑塊的研究兩項評估他汀治療對動脈粥樣硬化斑塊的研究GAINATROCAPn 通過IVUS檢測斑塊體積變化n 斑塊回聲指數(shù)變化 (定性的衡量斑塊內(nèi)容物)GAIN 研究研究:德國阿托伐他汀德國阿托伐他汀IVUS研究研究n 年齡 18-75 歲n LDL-C 160

6、 mg/dL (未經(jīng)降脂治療) and 130 mg/dL (接受降脂治療)n 病人接受成功的介入治療n 德國8中心常規(guī)治療常規(guī)治療*阿托伐他汀阿托伐他汀20-80 mg131Patients入選人群入選人群*常規(guī)治療包括降脂治療常規(guī)治療包括降脂治療, 但除外阿托伐他汀但除外阿托伐他汀Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)1 YearIVUSGAIN: LDL改變改變Change in LDL-C During 6 Months (mg/dL)BaselineFollow-UpLDL-C values (mg/dL)*P0

7、.0001 for atorvastatin LDL-C reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.(-42%)(-16%)GAIN研究顯示：阿托伐他汀組斑塊高回聲顯研究顯示：阿托伐他汀組斑塊高回聲顯著增強(qiáng)，提示斑塊更穩(wěn)定著增強(qiáng)，提示斑塊更穩(wěn)定高回聲指數(shù)變化百分比高回聲指數(shù)變化百分比(%)“阿托伐他汀組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，阿托伐他汀組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險.” .” S

8、ource: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Klein LW, et al. Atherosclerosis regression, vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC. 2007阿托伐他汀組阿托伐他汀組常規(guī)治療組常規(guī)治療組0102030405042%10%阿托伐他汀組： LDL-C，15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166140mg/dLATROCAP：組織化學(xué)分析：組織化學(xué)分析阿托伐他汀對頸動脈斑塊致血栓形成能力的作用阿托伐他汀對頸動脈斑塊致血栓形成能力的作用 隨

9、機(jī)、雙盲、安慰劑對照對切除對切除標(biāo)本標(biāo)本進(jìn)行組化分析進(jìn)行組化分析l雙側(cè)頸動脈狹窄雙側(cè)頸動脈狹窄l準(zhǔn)備分兩步做頸動脈準(zhǔn)備分兩步做頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)內(nèi)膜剝脫術(shù)立普妥立普妥20mg/日日安慰劑安慰劑Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.入選患者入選患者(n=59)第一次頸動脈內(nèi)第一次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)膜剝脫術(shù)平均治療平均治療4.5個月個月第二次頸動脈內(nèi)第二次頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)膜剝脫術(shù)注：研究過程中所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定 400mg/d。對切除對切除標(biāo)本標(biāo)本進(jìn)行組化分析進(jìn)行組化分析ATROC

10、AP：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定頸動脈斑塊塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定頸動脈斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細(xì)胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制：多效性他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C損傷進(jìn)程損傷進(jìn)程斑塊穩(wěn)定性斑塊穩(wěn)定性 脂質(zhì)核心脂質(zhì)核心 氧

11、化反應(yīng)氧化反應(yīng) 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞形成 抑制免疫反應(yīng)抑制免疫反應(yīng) C-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 炎性細(xì)胞因子炎性細(xì)胞因子炎癥炎癥/免疫激活免疫激活 恢復(fù)內(nèi)皮功能恢復(fù)內(nèi)皮功能 NO 產(chǎn)生產(chǎn)生抗氧化作用抗氧化作用 補(bǔ)體損傷補(bǔ)體損傷 內(nèi)皮細(xì)胞遷移內(nèi)皮細(xì)胞遷移損傷開始后的修復(fù)損傷開始后的修復(fù)Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schar

12、tl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 20

13、02;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.兩項評估強(qiáng)化他汀治療對頸動脈內(nèi)膜中層厚兩項評估強(qiáng)化他汀治療對頸動脈內(nèi)膜中層厚度（度（IMT）影響的研究）影響的研究ARBITERASAPARBITER：降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查 研究設(shè)計：單中心、隨機(jī)、開放性、平行組研究 與普伐他汀的“頭

14、對頭”研究l 符合符合NCEP ATP 降脂治療標(biāo)準(zhǔn)降脂治療標(biāo)準(zhǔn)l 年齡年齡18歲歲l 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)： 目前正在接受降脂藥物治療目前正在接受降脂藥物治療 已知對他汀類藥物不耐受已知對他汀類藥物不耐受 頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)病史頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)病史阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日隨訪隨訪12個月個月161名名患者患者主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：1年后頸總動脈內(nèi)膜中膜厚度年后頸總動脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)平均變化平均變化Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060ARBITER：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)

15、頸動脈斑塊日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均變化的平均變化 (mm)立普妥普伐他汀0.025p0.03ASAP：阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣阿托伐他汀與辛伐他汀對動脈粥樣硬化進(jìn)程影響的研究硬化進(jìn)程影響的研究 研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、平行組研究 與辛伐他汀的“頭對頭”研究隨訪隨訪2年年0周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀40mg/日日4周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀80mg/日日0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日4周

16、：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日l雜合子型高膽固醇血癥患者雜合子型高膽固醇血癥患者l頸動脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至頸動脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達(dá)到少達(dá)到0.7mm或球部達(dá)或球部達(dá)0.9mm325名名患者患者Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：2年后內(nèi)膜中膜厚度年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值的平均變化值A(chǔ)SAP：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化的變化 (mm)阿托伐他汀辛伐他汀

17、0.036Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.與基線相比顯著進(jìn)展與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017 P=0.0001斑塊小逆轉(zhuǎn)斑塊小逆轉(zhuǎn) vs 臨床大獲益臨床大獲益 他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制可能與他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制可能與斑塊壓縮性重構(gòu)斑塊壓縮性重構(gòu)（陰（陰性重構(gòu)）有關(guān)，提示逆轉(zhuǎn)斑塊與穩(wěn)定斑塊具有一性重構(gòu)）有關(guān)，提示逆轉(zhuǎn)斑塊與穩(wěn)定斑塊具有一致性機(jī)制致性機(jī)制 斑塊壓縮性重構(gòu)使斑塊更穩(wěn)定，減少斑塊破裂風(fēng)斑塊壓縮性重構(gòu)使斑塊更穩(wěn)定，減少斑塊破裂風(fēng)險，可大幅度降低事件險，可大幅度降低事件Klein LW, e

18、t al. Atherosclerosis regression, vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC. 2007REVERSAL亞組分析發(fā)現(xiàn)：亞組分析發(fā)現(xiàn)：他汀治療使動脈壓縮性重構(gòu)（斑塊更穩(wěn)定）他汀治療使動脈壓縮性重構(gòu)（斑塊更穩(wěn)定）210名輕微冠脈狹窄的患者，分析其管腔面積、斑塊范圍及名輕微冠脈狹窄的患者，分析其管腔面積、斑塊范圍及EEM（外彈力（外彈力膜）范圍，并評估重構(gòu)比率（膜）范圍，并評估重構(gòu)比率（RR），結(jié)果顯示：），結(jié)果顯示：RR減少減少3.0(P70，同時血管造影證實），同時血管造影證實）回顧性分析；回顧性分析；評估癥狀性頸