他汀在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的證據(jù)

1、他汀在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的證據(jù)他汀在頸動(dòng)脈粥樣硬化中的證據(jù)LDL-C：動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素：動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損CRP=C反應(yīng)蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡

2、沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床分期頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床分期動(dòng)脈血管重構(gòu)的類型動(dòng)脈血管重構(gòu)的類型陽(yáng)性重構(gòu)陽(yáng)性重構(gòu)Culprit LesionEEM ContourProximalReferenceProximalReferenceSchoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603陰性重構(gòu)陰性重構(gòu)Culprit LesionEEM ContourRe

3、modeling Ratio (RR) = EEM area lesion / EEM area proximal referenceRR 1.05EEM：外彈力膜陰性重構(gòu)：穩(wěn)定斑塊陰性重構(gòu)：穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+ )正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞脂質(zhì)核心纖維帽血管內(nèi)腔Schoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603陽(yáng)性重構(gòu)：不穩(wěn)定斑塊陽(yáng)性重構(gòu)：不穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜內(nèi)膜纖維帽纖維帽血管血管內(nèi)腔內(nèi)腔脂質(zhì)脂質(zhì)核心核心中膜中膜T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞（組織因子）泡沫細(xì)胞（組織因子）激活的內(nèi)膜

4、肌細(xì)胞激活的內(nèi)膜肌細(xì)胞(HLA-DR+ )正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞正常的內(nèi)膜肌細(xì)胞Schoenhagen et al. Circulation 2000; 101:598-603頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床分期頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床分期低灌注性低灌注性腦卒中腦卒中不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊斑塊破裂斑塊破裂血栓形成血栓形成穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊斑塊體積增加斑塊體積增加管腔狹窄管腔狹窄動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過(guò)程動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展過(guò)程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過(guò)程不穩(wěn)定斑塊的進(jìn)展過(guò)程不穩(wěn)定不穩(wěn)定心絞痛、心絞痛、MI動(dòng)脈源性動(dòng)脈源性腦卒中腦卒中猝死猝死穩(wěn)定性穩(wěn)定性 (勞力性勞力性)心絞痛心絞痛頸動(dòng)脈粥樣硬化的處理原則頸動(dòng)脈粥樣硬化的處理

5、原則血流動(dòng)力學(xué)事件血流動(dòng)力學(xué)事件栓塞事件栓塞事件改善梗阻狀態(tài)改善梗阻狀態(tài)穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊介入治療：介入治療：血管內(nèi)支架血管內(nèi)支架CEA藥物治療藥物治療Anti-thrombosisStatins他汀與頸動(dòng)脈粥樣硬化他汀與頸動(dòng)脈粥樣硬化他汀在多大程度上影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程？他汀在多大程度上影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程？?jī)身?xiàng)評(píng)估他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究?jī)身?xiàng)評(píng)估他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究GAINATROCAPn 通過(guò)IVUS檢測(cè)斑塊體積變化n 斑塊回聲指數(shù)變化 (定性的衡量斑塊內(nèi)容物)GAIN 研究研究:德國(guó)阿托伐他汀德國(guó)阿托伐他汀IVUS研究研究n 年齡 18-75 歲n LDL-C 160

6、 mg/dL (未經(jīng)降脂治療) and 130 mg/dL (接受降脂治療)n 病人接受成功的介入治療n 德國(guó)8中心常規(guī)治療常規(guī)治療*阿托伐他汀阿托伐他汀20-80 mg131Patients入選人群入選人群*常規(guī)治療包括降脂治療常規(guī)治療包括降脂治療, 但除外阿托伐他汀但除外阿托伐他汀Schartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)1 YearIVUSGAIN: LDL改變改變Change in LDL-C During 6 Months (mg/dL)BaselineFollow-UpLDL-C values (mg/dL)*P0

7、.0001 for atorvastatin LDL-C reduction vs usual care LDL-C reductionSchartl M et al. Circulation. 2001;104:387-392.(-42%)(-16%)GAIN研究顯示：阿托伐他汀組斑塊高回聲顯研究顯示：阿托伐他汀組斑塊高回聲顯著增強(qiáng)，提示斑塊更穩(wěn)定著增強(qiáng)，提示斑塊更穩(wěn)定高回聲指數(shù)變化百分比高回聲指數(shù)變化百分比(%)“阿托伐他汀組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，阿托伐他汀組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)而這種改變可能減少斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn).” .” S

8、ource: Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Klein LW, et al. Atherosclerosis regression, vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC. 2007阿托伐他汀組阿托伐他汀組常規(guī)治療組常規(guī)治療組0102030405042%10%阿托伐他汀組： LDL-C，15586mg/dL常規(guī)治療組：LDL-C，166140mg/dLATROCAP：組織化學(xué)分析：組織化學(xué)分析阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊致血栓形成能力的作用阿托伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈斑塊致血栓形成能力的作用 隨

9、機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照對(duì)切除對(duì)切除標(biāo)本標(biāo)本進(jìn)行組化分析進(jìn)行組化分析l雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄l準(zhǔn)備分兩步做頸動(dòng)脈準(zhǔn)備分兩步做頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)內(nèi)膜剝脫術(shù)立普妥立普妥20mg/日日安慰劑安慰劑Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.入選患者入選患者(n=59)第一次頸動(dòng)脈內(nèi)第一次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)膜剝脫術(shù)平均治療平均治療4.5個(gè)月個(gè)月第二次頸動(dòng)脈內(nèi)第二次頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)膜剝脫術(shù)注：研究過(guò)程中所有患者均接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療（阿司匹林100mg/d），不耐受者給予噻氯匹定 400mg/d。對(duì)切除對(duì)切除標(biāo)本標(biāo)本進(jìn)行組化分析進(jìn)行組化分析ATROC

10、AP：阿托伐他汀阿托伐他汀20mg/日能夠減少斑日能夠減少斑塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊塊表面潰瘍和炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定頸動(dòng)脈斑塊“穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制穩(wěn)定斑塊是他汀減少心腦血管事件的重要機(jī)制”各參數(shù)的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100潰瘍炎癥巨噬細(xì)胞安慰劑（n=30）立普妥20mg（n=29）Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制：多效性他汀穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制：多效性 LDL-C 和和 TG HDL-C損傷進(jìn)程損傷進(jìn)程斑塊穩(wěn)定性斑塊穩(wěn)定性 脂質(zhì)核心脂質(zhì)核心 氧

11、化反應(yīng)氧化反應(yīng) 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞形成 抑制免疫反應(yīng)抑制免疫反應(yīng) C-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 炎性細(xì)胞因子炎性細(xì)胞因子炎癥炎癥/免疫激活免疫激活 恢復(fù)內(nèi)皮功能恢復(fù)內(nèi)皮功能 NO 產(chǎn)生產(chǎn)生抗氧化作用抗氧化作用 補(bǔ)體損傷補(bǔ)體損傷 內(nèi)皮細(xì)胞遷移內(nèi)皮細(xì)胞遷移損傷開(kāi)始后的修復(fù)損傷開(kāi)始后的修復(fù)Landmesser U et al. Circulation. 2004;110:1933-1939. Shishehbor MH et al. Circulation. 2003;108:426-431. Mason JC et al.Circ Res. 2002;91:696-703. Schar

12、tl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators. Circulation. 2001;104:387-392. Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators. Circulation. 2004;110:1406-1412. Reinares L et al. Clin Drug Invest. 20

13、02;22:1-8. Rosenblat M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:175-180. Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group. Am J Cardiol. 2002;89:1205-1207.兩項(xiàng)評(píng)估強(qiáng)化他汀治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚兩項(xiàng)評(píng)估強(qiáng)化他汀治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（度（IMT）影響的研究）影響的研究ARBITERASAPARBITER：降低膽固醇對(duì)動(dòng)脈生物學(xué)影響的調(diào)查降低膽固醇對(duì)動(dòng)脈生物學(xué)影響的調(diào)查 研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)沃行摹㈦S機(jī)、開(kāi)放性、平行組研究 與普伐他汀的“頭

14、對(duì)頭”研究l 符合符合NCEP ATP 降脂治療標(biāo)準(zhǔn)降脂治療標(biāo)準(zhǔn)l 年齡年齡18歲歲l 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)： 目前正在接受降脂藥物治療目前正在接受降脂藥物治療 已知對(duì)他汀類藥物不耐受已知對(duì)他汀類藥物不耐受 頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)病史頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)病史阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日日普伐他汀普伐他汀40mg/日日隨訪隨訪12個(gè)月個(gè)月161名名患者患者主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：1年后頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度年后頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度(IMT)平均變化平均變化Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060ARBITER：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)

15、頸動(dòng)脈斑塊日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060-0.034-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的平均變化的平均變化 (mm)立普妥普伐他汀0.025p0.03ASAP：阿托伐他汀與辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣阿托伐他汀與辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程影響的研究硬化進(jìn)程影響的研究 研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、平行組研究 與辛伐他汀的“頭對(duì)頭”研究隨訪隨訪2年年0周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀40mg/日日4周：阿托伐他汀周：阿托伐他汀80mg/日日0周：辛伐他汀周：辛伐他汀20mg/日日4周

16、：辛伐他汀周：辛伐他汀40mg/日日l(shuí)雜合子型高膽固醇血癥患者雜合子型高膽固醇血癥患者l頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度平均值至少達(dá)到少達(dá)到0.7mm或球部達(dá)或球部達(dá)0.9mm325名名患者患者Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：2年后內(nèi)膜中膜厚度年后內(nèi)膜中膜厚度(IMT)的平均變化值的平均變化值A(chǔ)SAP：阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊日強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈斑塊-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化的變化 (mm)阿托伐他汀辛伐他汀

17、0.036Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.與基線相比顯著進(jìn)展與基線相比顯著進(jìn)展P=0.0005與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017 P=0.0001斑塊小逆轉(zhuǎn)斑塊小逆轉(zhuǎn) vs 臨床大獲益臨床大獲益 他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制可能與他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制可能與斑塊壓縮性重構(gòu)斑塊壓縮性重構(gòu)（陰（陰性重構(gòu)）有關(guān)，提示逆轉(zhuǎn)斑塊與穩(wěn)定斑塊具有一性重構(gòu)）有關(guān)，提示逆轉(zhuǎn)斑塊與穩(wěn)定斑塊具有一致性機(jī)制致性機(jī)制 斑塊壓縮性重構(gòu)使斑塊更穩(wěn)定，減少斑塊破裂風(fēng)斑塊壓縮性重構(gòu)使斑塊更穩(wěn)定，減少斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)，可大幅度降低事件險(xiǎn)，可大幅度降低事件Klein LW, e

18、t al. Atherosclerosis regression, vascular remodeling,and plaque stabilization.JACC. 2007REVERSAL亞組分析發(fā)現(xiàn)：亞組分析發(fā)現(xiàn)：他汀治療使動(dòng)脈壓縮性重構(gòu)（斑塊更穩(wěn)定）他汀治療使動(dòng)脈壓縮性重構(gòu)（斑塊更穩(wěn)定）210名輕微冠脈狹窄的患者，分析其管腔面積、斑塊范圍及名輕微冠脈狹窄的患者，分析其管腔面積、斑塊范圍及EEM（外彈力（外彈力膜）范圍，并評(píng)估重構(gòu)比率（膜）范圍，并評(píng)估重構(gòu)比率（RR），結(jié)果顯示：），結(jié)果顯示：RR減少減少3.0(P70，同時(shí)血管造影證實(shí)），同時(shí)血管造影證實(shí)）回顧性分析；回顧性分析；評(píng)估癥狀性頸