發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌

1、Please look at some picturesPaterson Institute for Cancer Research, CRCManchester, UKAny common ground in these pictures?Chimney!Finding of chemical carcinogen 1775 Pott 發(fā)現(xiàn)煙囪清掃工患陰囊癌 1895 Rehn發(fā)現(xiàn)染料工人患膀胱癌 1915 Yamagiwa, Ichikawa（山極、市川）用煤焦油誘發(fā)兔耳皮膚癌 1973 Cesare Maltoni 證明氯乙烯可在老鼠引起肝血管肉瘤（angiosarcoma）；1974

2、John Creech發(fā)現(xiàn)氯乙烯引起人同樣的肝腫瘤Causes of tumorentironment chemical physical biologicalbody genetic immunological hormoneChemical carcinogen Summarization Injury and repair of DNA Common carcinogens and effect mechanism origin kinds effect mechanismSummarization of chemical carcinogen一、分類 根據(jù)對人類的作用分 肯定 defi

3、ned carcinogen 可疑 suspected carcinogen 潛在 potential carcinogen 根據(jù)作用機理分 遺傳毒 非遺傳毒根據(jù)對人類的作用分 肯定 確認(rèn) 多種動物 流行病學(xué) 一致結(jié)果 多屬動物 臨床 多個實驗室 科研 量-效關(guān)系根據(jù)對人類的作用分 可疑 接觸時間-發(fā)癌率關(guān)系 體外轉(zhuǎn)化、動物實驗證據(jù)充分 個別臨床報告但無流行病學(xué)證據(jù)根據(jù)對人類的作用分 潛在 結(jié)構(gòu)與被肯定者相似 動物實驗有某些陽性結(jié)果 無資料證明對人有致癌性法國里昂IARC資料 833種 1組 確認(rèn)為人致癌物 75 2A組 可疑致癌物 59 2B組 潛在致癌物 227法國里昂IARC資料主席Dr

4、 John Higginson和Dr Calum Muir致癌物5個特征 一組人或動物接觸某種化合物后，其癌癥發(fā)生率超過對照組 接觸該種化合物機會增加，其所引起的癌癥也增加 癌癥發(fā)生率與該化合物的劑量有關(guān) 控制該化合物的接觸即直接左右癌癥的發(fā)生 動物誘癌產(chǎn)生與人類相似的腫瘤，同時該化合物在動物體內(nèi)代謝途徑也發(fā)現(xiàn)于人體法國里昂IARC資料 肯定芳香胺 聯(lián)苯胺多環(huán)芳烴 苯并芘砷 石棉黃曲霉毒素吸煙氮芥 非那西丁法國里昂IARC資料 可疑亞硝胺 甲醛DDT 糖精法國里昂IARC資料 潛在某些農(nóng)藥某些激素和藥物美國NCI資料 致癌因素 受影響器官 職業(yè)根據(jù)作用機理分 遺傳毒作用 直接作用 親電子性，與

5、DNA 直接作用 氮芥 烷化劑 間接作用 體內(nèi)代謝親電子性 多環(huán)芳烴 芳香胺 無機金屬 鉻 鎳（砷）根據(jù)作用機理分間接作用前致癌物 precarcinogen近致癌物 proximate carcinogen終致癌物 ultimate carcinogen根據(jù)作用機理分非遺傳毒作用固態(tài)物質(zhì) 金屬（石棉）塑料片植入激素免疫抑制劑 削弱免疫功能 激活潛在致瘤病毒促瘤物 單獨不能致瘤如巴豆油 TPA其它協(xié)同致瘤物二、來源食物食物中存在 制備烹調(diào)保存時產(chǎn)生 污染亞硝胺類食品添加劑 奶油黃 香料 煙熏糖精貯存時被污染 黃曲霉毒素飲酒二、來源硝酸鹽亞硝酸鹽二級胺 胃酸 亞硝胺二、來源大氣污染 工業(yè)致瘤物多

6、環(huán)芳烴聯(lián)苯胺甲醛二、來源吸煙http:/ 藥物 化療藥 甲基芐肼 環(huán)磷酰胺 馬利蘭 長春新鹼 6MP 溶肉瘤素 順鉑 阿霉素 氮芥 含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥 乙底酚 雌激素 黃體酮 避孕藥 抗生素 氯霉素 滅滴靈 抗甲狀腺 丙基硫氧嘧啶三、基本生物學(xué)和生化特點 致瘤作用與劑量關(guān)系 成正比 積累和協(xié)同 summation effect synergistic effect 較長的潛伏期（人 530年）三、基本生物學(xué)和生化特點 多階段作用 激發(fā) 促進癌變的兩階段學(xué)說1942 Berenblun實驗實驗 處理方法 癌腫1 i i i i i i i i i i i i i i +(3/102)2 i o

7、o o o o o o o o-3 o p p p p p p p p- (1/106)4 i p p p p p+(36/83)5 p p p p i -三、基本生物學(xué)和生化特點 體內(nèi)代謝 環(huán)氧化/羥化 氧化 還原 激活 水解 雙重作用 結(jié)合 解毒 脫烷基化三、基本生物學(xué)和生化特點與體內(nèi)代謝有關(guān)酶類 混合功能氧化酶系統(tǒng) 細(xì)胞色素P450, P448 10個家族100多個基因 存在于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中 對不同類型的化學(xué)致癌物有不同作用三、基本生物學(xué)和生化特點 RT-PCR方法檢測P4502E1 mRNA水平 胚胎鼻咽組織8例 100%陽性 鼻咽癌活檢組織10例 80%陽性 鼻咽癌細(xì)胞系5株(

8、CNE1,CNE2,HNE1,2,3)體外惡性轉(zhuǎn)化的鼻咽細(xì)胞系1株(7429) 100%陽性 經(jīng)DNP處理的胚胎鼻咽組織 表達(dá)增加三、基本生物學(xué)和生化特點 將人P4502E1基因?qū)?NIH3T3細(xì)胞 篩選出表達(dá)人P4502E1基因的細(xì)胞株 DNP誘導(dǎo) 人P4502E1基因表達(dá)增加三、基本生物學(xué)和生化特點 多數(shù)有親電子基團 能與細(xì)胞蛋白質(zhì)及核酸的親核基團共價結(jié)合成為大分子加合物（macromolecular adducts ） 多數(shù)為GAGTC四、化學(xué)致瘤物的檢出 流行病學(xué)調(diào)查 長期整體動物測試 實驗室檢查 體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化 Ames實驗 染色體、DNA損傷四、化學(xué)致瘤物的檢出體外培養(yǎng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化

9、受試物處理受試物處理四、化學(xué)致瘤物的檢出 Ames試驗（鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變試驗）受試物處理受試物處理缺陷型菌株缺陷型菌株野生型菌株野生型菌株肝微粒體酶肝微粒體酶四、化學(xué)致瘤物的檢出+- Ames試驗（鼠傷寒沙門氏菌營養(yǎng)缺陷型回復(fù)突變試驗）四、化學(xué)致瘤物的檢出 染色體、DNA損傷 SCE（姐妹染色體互換） MN（微核） Comet（彗星試驗）32P-后標(biāo)記和氣相-質(zhì)譜儀分析 ELISA四、化學(xué)致瘤物的檢出 染色體、DNA損傷 SCE（姐妹染色體互換） MN（微核）BrdU/IdU四、化學(xué)致瘤物的檢出 染色體、DNA損傷 Comet照后CNE-2Z出現(xiàn)明顯的彗星形狀 四、化學(xué)致瘤物的

10、檢出 染色體、DNA損傷 Comet未處理細(xì)胞呈球形 照后CNE-2Z出現(xiàn)明顯的彗星形狀 五、預(yù)防 取消、取代尚在使用的合成致瘤物 控制、少接觸工業(yè)生成的致瘤物 控制環(huán)境污染 定期檢測 完善檢測方法 加強高危人群監(jiān)護 早診斷 研究藥物（如免疫抑制劑）的致瘤量并加以控制Injury and repair of DNA一、DNA損傷類型堿基損傷 堿基置換-G-C-A-T-A-C-G-C-G-T-A-T-G-C-G-C-A-G-A-C-G-C-G-T-C-T-G-C-G-C-A- -A-C-G-C-G-T- -T-G-C-G-C-A-G-T-A-C-G-C-G-T-C-A-T-G-C-G-C-A-A

11、-A-C-G-C-G-T-T-T-G-C-一、DNA損傷類型堿基損傷 堿基置換 嘧啶二聚體 堿基烷化 甲基化（O6-Met） 堿基脫落 DNA交聯(lián)（鏈交）一、DNA損傷類型堿基損傷DNA斷裂 單鏈斷裂 雙鏈斷裂磷酸酯化一、DNA損傷類型DNA損傷的后果移碼突變點突變影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄二、DNA損傷的修復(fù) 切除 核苷酸切除 堿基切除 復(fù)制后修復(fù) 烷化堿基適應(yīng)性修復(fù)三、DNA損傷修復(fù)與癌變 修復(fù)緩慢 內(nèi)切酶活性低 （如著色性干皮?。?復(fù)制后修復(fù)仍有錯誤表達(dá)Common carcinogens and effect mechanism一、芳香烴 如苯并芘苯CC一、芳香烴 如苯并芘環(huán)氧化酶水化酶OO

12、HOHOOHOHO+OHNNNONNOHOHOOHR二、芳香胺 如2-乙酰氨基芴羥化酶三、亞硝胺 如二烷基亞硝胺羥化酶三、亞硝胺 如二烷基亞硝胺 致癌特點 為間接致癌物 水、脂雙溶 分布廣泛 不穩(wěn)定 致癌活性強 少量多次或一次沖擊 經(jīng)胎盤 器官特異性 對其它致癌物有協(xié)同作用 三、亞硝胺 如二烷基亞硝胺致癌例子二亞硝基哌嗪誘癌試驗食管癌亞硝胺病因與癌變機理胃癌與亞硝酰胺的關(guān)系 二亞硝基哌嗪誘癌試驗 SD大鼠二亞硝基哌嗪誘癌試驗二亞硝基哌嗪誘癌試驗 人胚鼻咽上皮二亞硝基哌嗪誘癌試驗食管癌亞硝胺病因與癌變機理 食管癌與亞硝胺暴露食管癌亞硝胺病因與癌變機理 NMBzA誘癌 （甲芐）食管癌亞硝胺病因與癌

13、變機理癌變機理對食管上皮DNA作用 DNA損傷 抑制DNA聚合酶 形成加合物食管癌亞硝胺病因與癌變機理癌變機理癌基因變化 EGFr，c-myc擴增 H-ras突變 Rb，P53丟失 突變胃癌與亞硝酰胺的關(guān)系 胃癌與亞硝酰胺四、黃曲霉毒素 AFB1共同點 體內(nèi)代謝活化產(chǎn)生親電子基團 與DNA結(jié)合形成加合物 細(xì)胞核DNA 線粒體DNA 多數(shù)為G小結(jié)法國里昂IARC資料主席Dr John Higginson和Dr Calum Muir致癌物5個特征 一組人或動物接觸某種化合物后，其癌癥發(fā)生率超過對照組 接觸該種化合物機會增加，其所引起的癌癥也增加 癌癥發(fā)生率與該化合物的劑量有關(guān) 控制該化合物的接觸即

14、直接左右癌癥的發(fā)生 動物誘癌產(chǎn)生與人類相似的腫瘤，同時該化合物在動物體內(nèi)代謝途徑也發(fā)現(xiàn)于人體法國里昂IARC資料主席Dr John Higginson和Dr Calum Muir致癌物5個特征 一組人或動物接觸某種化合物后，其癌癥發(fā)生率超過對照組 接觸該種化合物機會增加，其所引起的癌癥也增加 癌癥發(fā)生率與該化合物的劑量有關(guān) 控制該化合物的接觸即直接左右癌癥的發(fā)生 動物誘癌產(chǎn)生與人類相似的腫瘤，同時該化合物在動物體內(nèi)代謝途徑也發(fā)現(xiàn)于人體法國里昂IARC資料主席Dr John Higginson和Dr Calum Muir致癌物5個特征 一組人或動物接觸某種化合物后，其癌癥發(fā)生率超過對照組 接觸該種化合物機會增加，其所引起的癌癥也增加 癌癥發(fā)生率與該化合物的劑量有關(guān) 控制該化合物的接觸即直接左右癌癥的發(fā)生 動物誘癌產(chǎn)生與人類相似的腫瘤，同時該化合物在動物體內(nèi)代謝途徑也發(fā)現(xiàn)于人體四、化學(xué)致瘤物的檢出 染色體、DNA損傷 SCE（姐妹染色體互換） MN（微核） Comet（彗星試驗）32P-后標(biāo)