臨床遺傳課件

1、臨床遺傳臨床遺傳臨床遺傳學(xué)臨床遺傳學(xué)：運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，：運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，通過家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來診斷、治通過家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來診斷、治療和預(yù)防遺傳病。療和預(yù)防遺傳病。一、遺傳病的診斷一、遺傳病的診斷二、遺傳病的治療二、遺傳病的治療三、遺傳病的預(yù)防三、遺傳病的預(yù)防臨床遺傳（一）遺傳病診斷的類型及手段（一）遺傳病診斷的類型及手段1、臨癥診斷、臨癥診斷(symptomatic diagnosis)指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。1）一般手段：）一般手段：病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。2）特

2、殊手段：）特殊手段：系譜分析、核型分析、生化分析、系譜分析、核型分析、生化分析、DNA分析分析 臨床遺傳提提示示染染色色體體病病的的先先天天畸畸形形原原因因不不明明的的智智力力障障礙礙染染色色體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)畸畸變變的的家家系系分分析析多多發(fā)發(fā)性性先先天天畸畸形形原原因因不不明明的的死死產(chǎn)產(chǎn)原原因因不不明明的的矮矮小小女女性性多多發(fā)發(fā)性性流流產(chǎn)產(chǎn)原原發(fā)發(fā)性性不不育育性性發(fā)發(fā)育育不不明明某某些些癌癌腫腫疑疑及及鄰鄰接接基基因因病病臨床遺傳 已知特定基因點(diǎn)突變或缺失的單基因病已知特定基因點(diǎn)突變或缺失的單基因病 已知與特定突變基因處于連鎖不平衡的已知與特定突變基因處于連鎖不平衡的 DNA 標(biāo)記標(biāo)記 RF

3、LP 已知致病基因位點(diǎn)的已知致病基因位點(diǎn)的 DNA 連鎖標(biāo)記連鎖標(biāo)記RFLP 癌腫細(xì)胞檢查染色體重排癌腫細(xì)胞檢查染色體重排 新生兒死亡疑及基因已被克隆的或有新生兒死亡疑及基因已被克隆的或有 DNA 連鎖標(biāo)記的先天性代謝病連鎖標(biāo)記的先天性代謝病臨床遺傳1 RFLP（1） 基基因因探探針針 RFLP 檢檢出出改改變變了了限限制制部部位位 （有有無無或或無無有有）的的點(diǎn)點(diǎn)突突變變（2） 基基因因探探針針 RFLP 檢檢出出缺缺失失或或其其他他重重排排（3） 標(biāo)標(biāo)記記探探針針等等位位基基因因連連鎖鎖的的 RFLP 檢檢測(cè)測(cè)與與 特特定定 RFLP 單單倍倍型型處處于于連連鎖鎖不不平平衡衡的的未未知知突

4、突變變（4） 標(biāo)標(biāo)記記探探針針位位點(diǎn)點(diǎn)連連鎖鎖的的 RFLP 檢檢測(cè)測(cè)與與特特定定 RFLP 單單倍倍型型處處于于連連鎖鎖不不平平衡衡的的未未知知突突變變2 等等位位基基因因特特異異寡寡核核苷苷酸酸（ASO）探探針針雜雜交交 檢檢測(cè)測(cè)已已知知點(diǎn)點(diǎn)突突變變臨床遺傳指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避免影響子代。免影響子代。1、家系調(diào)查和系譜分析、家系調(diào)

5、查和系譜分析2、DNA分析分析臨床遺傳分分子子單單倍倍型型Hind III酶酶切切部部位位 1酶酶切切片片段段（kb）HindIII 酶酶切切部部位位 2酶酶切切片片段段（kb）A-17.5+3.7B-17.5-4.9C+15.0+3.7D+15.0-4.9臨床遺傳3、出生前診斷、出生前診斷(prenatal diagnosis)是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對(duì)是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。臨床遺傳1)夫婦之一有染色體畸變，特別是

6、平衡易位攜帶者，或夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正常，但曾生育過染色體病患兒的孕婦；夫婦核型正常，但曾生育過染色體病患兒的孕婦；2)35歲以上的高齡孕婦；歲以上的高齡孕婦；3)夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形兒的孕婦；兒的孕婦；4)夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過這種患兒的孕婦；婦；5)X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；6)有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；7)羊水過多的孕婦；羊水過多的孕婦；8)夫婦之一有致畸接觸

7、史的孕婦；夫婦之一有致畸接觸史的孕婦；9)具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。出生前診斷的對(duì)象出生前診斷的對(duì)象臨床遺傳出生前診斷的途徑和方法出生前診斷的途徑和方法1 非非侵侵襲襲性性方方法法（1） 母母親親血血清清與與尿尿液液分分析析（2） 超超聲聲檢檢查查（3） X 線線照照相相2 侵侵襲襲性性方方法法（1） 羊羊膜膜穿穿刺刺術(shù)術(shù)無無細(xì)細(xì)胞胞羊羊水水分分析析羊羊水水細(xì)細(xì)胞胞：生生化化診診斷斷、染染色色體體核核型型診診斷斷、基基因因診診斷斷（2） 臍臍帶帶穿穿刺刺術(shù)術(shù)（3） 絨絨毛毛取取樣樣術(shù)術(shù)：生生化化診診斷斷、染染色色體體核核型型診診斷斷、基基因因診

8、診斷斷（4） 胎胎兒兒鏡鏡檢檢查查胎胎兒兒顯顯現(xiàn)現(xiàn)胎胎兒兒血血液液采采樣樣胎胎兒兒皮皮膚膚活活檢檢 （5）羊羊水水造造影影臨床遺傳4、著床前診斷著床前診斷是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期的胚胎進(jìn)行是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期的胚胎進(jìn)行檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第3天前天前（4-8個(gè)細(xì)胞時(shí)期）個(gè)細(xì)胞時(shí)期）優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：1) 把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段2)既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者胚胎胚胎臨床遺傳（二）基因診斷（二）基因診斷1、定義、定義

9、通過對(duì)某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因通過對(duì)某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因（DNA）或其他轉(zhuǎn)錄物（）或其他轉(zhuǎn)錄物（mRNA）進(jìn)行）進(jìn)行分析病作出診斷的技術(shù)。分析病作出診斷的技術(shù)。2、基因診斷的策略、基因診斷的策略3、基因診斷的方法、基因診斷的方法臨床遺傳4、基因突變的檢測(cè)方法、基因突變的檢測(cè)方法1）對(duì)未知突變進(jìn)行分析的技術(shù)）對(duì)未知突變進(jìn)行分析的技術(shù)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性臨床遺傳臨床遺傳DNA分析分析臨床遺傳2、對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法、對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法等位基因特異性寡核苷酸雜交分析等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(ASO)臨床遺傳5、現(xiàn)狀與趨勢(shì)、現(xiàn)狀與趨勢(shì)臨床遺傳

10、二、遺傳病的治療二、遺傳病的治療（一）常規(guī)治療的基本原則（一）常規(guī)治療的基本原則（二）基因治療（二）基因治療臨床遺傳（一）常規(guī)治療（一）常規(guī)治療1、單基因病的治療：、單基因病的治療：原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺單單 基基 因因 遺遺 傳傳 病病治治 療療 方方 案案先先天天性性腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)增增生生癥癥激激素素補(bǔ)補(bǔ)充充+手手術(shù)術(shù)治治療療苯苯丙丙酮酮尿尿癥癥飲飲食食限限制制苯苯丙丙氨氨酸酸，惡惡性性型型補(bǔ)補(bǔ)充充四四氫氫生生物物蝶蝶呤呤半半乳乳糖糖血血癥癥飲飲食食限限制制半半乳乳糖糖血血友友病病補(bǔ)補(bǔ)充充凝凝血血因因子子嚴(yán)嚴(yán)重重聯(lián)聯(lián)合合免免疫疫缺缺陷陷病

11、病骨骨髓髓移移植植，腺腺苷苷脫脫氫氫酶酶(ADA)基基因因治治療療家家族族性性結(jié)結(jié)腸腸息息肉肉癥癥結(jié)結(jié)腸腸切切除除成成年年多多囊囊腎腎腎腎移移植植Wilson 病病D-青青霉霉胺胺治治療療去去除除多多余余的的銅銅離離子子家家族族性性高高膽膽固固醇醇血血癥癥飲飲食食控控制制，藥藥物物治治療療，LDL 受受體體基基因因治治療療葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸脫脫氫氫酶酶缺缺乏乏癥癥禁禁用用抗抗瘧瘧藥藥、硫硫胺胺類類藥藥、呋呋喃喃類類藥藥、蠶蠶豆豆素素等等臨床遺傳 2、多基因病的治療、多基因病的治療外科手術(shù)、藥物或二者并用外科手術(shù)、藥物或二者并用多多 基基 因因 遺遺 傳傳 病病治治 療療 方方 案案唇唇

12、裂裂和和腭腭裂裂手手術(shù)術(shù)修修補(bǔ)補(bǔ)各各種種先先天天性性心心臟臟病病手手術(shù)術(shù)矯矯正正，藥藥物物治治療療I 型型糖糖尿尿病病注注射射胰胰島島素素或或口口服服降降糖糖藥藥冠冠狀狀動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化藥藥物物治治療療、冠冠狀狀動(dòng)動(dòng)脈脈搭搭橋橋手手術(shù)術(shù)或或放放置置支支架架精精神神分分裂裂癥癥藥藥物物治治療療、精精神神療療法法等等臨床遺傳3、染色體病的治療、染色體病的治療常染色體?。簩?duì)癥治療常染色體?。簩?duì)癥治療性染色體?。貉a(bǔ)充激素及手術(shù)矯正性染色體?。貉a(bǔ)充激素及手術(shù)矯正4、線粒體基因病的治療原則、線粒體基因病的治療原則主要采用藥物治療。主要采用藥物治療。5、體細(xì)胞遺傳病、體細(xì)胞遺傳病主要包括癌癥及部分先

13、天性畸形。主要包括癌癥及部分先天性畸形。臨床遺傳（二）基因治療（二）基因治療1、概述、概述定義：是指應(yīng)用基因工程的技術(shù)，更定義：是指應(yīng)用基因工程的技術(shù)，更換、校正或換、校正或增補(bǔ)增補(bǔ)缺陷基因，以達(dá)到缺陷基因，以達(dá)到治療遺傳病的目的。治療遺傳病的目的。2、基因治療的種類和策略、基因治療的種類和策略臨床遺傳 3、基因治療的步驟、基因治療的步驟1）目的基因的克隆）目的基因的克隆2）目的基因的轉(zhuǎn)移）目的基因的轉(zhuǎn)移載體載體+正常的目的基因正常的目的基因 感染宿主細(xì)胞感染宿主細(xì)胞3）目的基因的表達(dá)）目的基因的表達(dá)在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子4）靶細(xì)胞的選擇）靶細(xì)胞的選擇5）

14、安全措施）安全措施保證轉(zhuǎn)移保證轉(zhuǎn)移-表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全臨床遺傳臨床遺傳臨床遺傳臨床遺傳4、已實(shí)施或正在實(shí)施的遺傳病基因治、已實(shí)施或正在實(shí)施的遺傳病基因治療的代表性方案療的代表性方案研究方案研究方案治療疾病治療疾病研究單位研究單位啟動(dòng)日期啟動(dòng)日期1基因標(biāo)記基因標(biāo)記NeoR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤美國(guó)美國(guó) NIH1989.5.22NeoR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓細(xì)胞兒科兒科 AML美國(guó)孟菲斯美國(guó)孟菲斯St.Jude 兒童研究醫(yī)院兒童研究醫(yī)院1991.9.9NeoR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤法國(guó)里昂法國(guó)里昂Leon Berard

15、中心中心1991.12.12 NeoR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)骨髓細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤美國(guó)孟菲斯美國(guó)孟菲斯St.Jude 兒童研究醫(yī)院兒童研究醫(yī)院1992.1.16 NeoR 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)TIL惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤美國(guó)匹茲堡大學(xué)美國(guó)匹茲堡大學(xué)1992.3.32基因治療基因治療ADA 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)外周血基因轉(zhuǎn)導(dǎo)外周血T 細(xì)胞細(xì)胞ADA 缺乏的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺乏癥缺乏的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺乏癥美國(guó)美國(guó) NIH1990.9.14IX 因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)自體皮膚纖維因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)自體皮膚纖維細(xì)胞細(xì)胞血友病血友病 B上海復(fù)旦大學(xué)與長(zhǎng)海醫(yī)院上海復(fù)旦大學(xué)與長(zhǎng)海醫(yī)院1991.12.3 ADA 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)外周血基因

16、轉(zhuǎn)導(dǎo)外周血T 細(xì)胞細(xì)胞 和富集原始細(xì)胞的骨髓細(xì)胞和富集原始細(xì)胞的骨髓細(xì)胞ADA 缺乏的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺乏癥缺乏的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺乏癥意大利米蘭科學(xué)研究所意大利米蘭科學(xué)研究所1992.3.9IL-2 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞晚期癌腫晚期癌腫美國(guó)美國(guó) NIH1992.3.12TNF 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤細(xì)胞晚期癌腫晚期癌腫美國(guó)美國(guó) NIH1992.10.8臨床遺傳基因治療的新進(jìn)展 1999年，法國(guó)的學(xué)者年，法國(guó)的學(xué)者Cavazzana-Calvo等等在造血干細(xì)胞的水平上，對(duì)兩名患在造血干細(xì)胞的水平上，對(duì)兩名患SCID(XR)的嬰兒（分別為的嬰兒（分別為11月和月和8月齡）月齡）進(jìn)行基因

17、治療，經(jīng)進(jìn)行基因治療，經(jīng)10個(gè)月的隨訪，情況個(gè)月的隨訪，情況良好，良好，T,B細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目以及免疫系統(tǒng)均正常。以及免疫系統(tǒng)均正常。臨床遺傳三、遺傳病的預(yù)防三、遺傳病的預(yù)防 繼發(fā)性預(yù)防繼發(fā)性預(yù)防(secondary prevention)帶有某種致病基因的個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)帶有某種致病基因的個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒篩查、攜帶者檢出等。篩查、攜帶者檢出等。 原發(fā)性預(yù)防原發(fā)性預(yù)防(primary prevention)異?；蛐统霈F(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通異常基因型出現(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通過遺傳咨詢

18、的方法。過遺傳咨詢的方法。臨床遺傳（一）遺傳篩查（一）遺傳篩查(genetic screening)1、出生前篩查、出生前篩查（1）通過測(cè)定母體血清和羊水甲胎蛋白）通過測(cè)定母體血清和羊水甲胎蛋白(AFP)篩查胎兒神經(jīng)管缺陷。篩查胎兒神經(jīng)管缺陷。臨床遺傳（2）對(duì)）對(duì)35歲以上的孕婦，通過羊水細(xì)歲以上的孕婦，通過羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒胞或絨毛膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒的染色體畸變。的染色體畸變。臨床遺傳2、新生兒篩查、新生兒篩查在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩查。查。如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性甲減甲減Duchenn

19、e肌營(yíng)養(yǎng)不良等。肌營(yíng)養(yǎng)不良等。取樣時(shí)間為出生后取樣時(shí)間為出生后2周左右，取足跟內(nèi)周左右，取足跟內(nèi)側(cè)的血液數(shù)滴。側(cè)的血液數(shù)滴。臨床遺傳臨床遺傳 3、攜帶者檢測(cè)、攜帶者檢測(cè)攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳結(jié)構(gòu)的個(gè)體。結(jié)構(gòu)的個(gè)體。 AR遺傳病的雜合子個(gè)體遺傳病的雜合子個(gè)體 X連鎖隱性遺傳病的雜合子女性連鎖隱性遺傳病的雜合子女性 AD遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體 染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體 線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)攜帶者線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)攜帶者臨床遺傳（二）遺傳咨詢（二）遺傳咨詢1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟、遺

20、傳咨詢的對(duì)象和步驟2、遺傳咨詢的類型、遺傳咨詢的類型3、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)臨床遺傳1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟1）遺傳咨詢的對(duì)象）遺傳咨詢的對(duì)象 未婚青年的婚姻指導(dǎo)：未婚青年的婚姻指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者，一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者，近親？近親？ 已婚夫婦的生育指導(dǎo)：已婚夫婦的生育指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該夫婦已出生過遺傳病患兒。夫婦已出生過遺傳病患兒。臨床遺傳 2）遺傳咨詢的步驟）遺傳咨詢的步驟a)明確診斷明確診斷b)調(diào)查記錄家系（家系調(diào)查）調(diào)查記錄家系（家系調(diào)查）c)分

21、析遺傳方式分析遺傳方式d)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)e)婚姻和生育指導(dǎo)婚姻和生育指導(dǎo) 避孕和絕育避孕和絕育 禁止結(jié)婚禁止結(jié)婚 可以結(jié)婚并生育，但需通過產(chǎn)前診斷作決定可以結(jié)婚并生育，但需通過產(chǎn)前診斷作決定 不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小f)定期隨訪定期隨訪臨床遺傳2、遺傳咨詢的類型、遺傳咨詢的類型1）前瞻性遺傳咨詢）前瞻性遺傳咨詢2）回顧性遺傳咨詢）回顧性遺傳咨詢3）強(qiáng)制性遺傳咨詢）強(qiáng)制性遺傳咨詢4）指令性遺傳咨詢）指令性遺傳咨詢5）教育性遺傳咨詢）教育性遺傳咨詢臨床遺傳3、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)(estimation of recurre

22、nce risk)（1）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)臨床遺傳（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 親代核型均正常親代核型均正常一般就是群體發(fā)病率一般就是群體發(fā)病率 雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌合體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。合體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。如母親的核型為如母親的核型為45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖細(xì)胞可有其生殖細(xì)胞可有6種類型：種類型：23,X 22,X,

23、-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14臨床遺傳如與正常的男性生殖細(xì)胞（如與正常的男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后受精后可出現(xiàn)下列情況：可出現(xiàn)下列情況： 46,XX 正常正常 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 攜帶者攜帶者 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活很少成活 45,XX,-14 致死致死 45,XX,-21 致死致死 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型易位型21三體三體臨床遺傳21三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率核型核型患者

24、患者父親父親母親母親再顯危險(xiǎn)率再顯危險(xiǎn)率D/G 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者0.100.15攜帶者攜帶者正常正常0.0521/21 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者1.00攜帶者攜帶者正常正常1.0021/22 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者0.100.15攜帶者攜帶者正常正常0.0521 三體型三體型正常正常正常正常0.01易位型或嵌合型易位型或嵌合型正常正常正常正常小小臨床遺傳 雙親之一為染色體病患者雙親之一為染色體病患者染色體病患者一般無生育能力，但也有例染色體病患者一般無生育能力，但也有例外，如外，如21三體綜合征的女性患者、先天性三體綜合征的女性患者、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征患

25、者、卵巢發(fā)育不全綜合征患者、XXX綜合征患綜合征患者、者、XYY綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn)綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn)率一般超過群體發(fā)病率。率一般超過群體發(fā)病率。臨床遺傳 染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）的生育年齡有關(guān)。是母親）的生育年齡有關(guān)。臨床遺傳（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供

26、能否定親代是雜合子臨床遺傳父父母的基因型能推定母的基因型能推定 AD 患者通常是雜合子患者通常是雜合子臨床遺傳 AR臨床遺傳 XD臨床遺傳 XR重要的問題是要確定雜合子重要的問題是要確定雜合子:a.男性患者的女兒男性患者的女兒b.有二個(gè)以上患兒的母親有二個(gè)以上患兒的母親c.雖只有一個(gè)患兒雖只有一個(gè)患兒,但母系中還有此遺但母系中還有此遺傳病患者傳病患者臨床遺傳 XR臨床遺傳父母的基因型不能推定父母的基因型不能推定 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子一般見于隱性遺傳病，如一般見于隱性遺傳病，如AR:臨床遺傳 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子如如

27、XR:臨床遺傳 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子如血友病如血友病A(XR)家系：家系：臨床遺傳 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子Bayes逆概率定理：逆概率定理：前概率前概率(prior probability):按遺傳方式，列出有關(guān)成員可按遺傳方式，列出有關(guān)成員可能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律得出的理論概率。得出的理論概率。條件概率條件概率（conditional probability):在某種遺傳假設(shè)特定在某種遺傳假設(shè)特定的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、的條件下，

28、產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。聯(lián)合概率聯(lián)合概率(joint probability):前概率與條件概率在個(gè)體上前概率與條件概率在個(gè)體上表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。后概率后概率（posterior probability):是一個(gè)相對(duì)概率。是在假是一個(gè)相對(duì)概率。是在假設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所占的比率。占的比率。臨床遺傳例一、血友病家系例一、血友病家系(XR)臨床遺傳臨床遺傳例二、例二、Huntington舞蹈病家系舞蹈病家系(AD

29、)臨床遺傳臨床遺傳概率概率II2為為UuII2為為uu前概率前概率0.50.5條件概率條件概率1-0.64=0.361聯(lián)合概率聯(lián)合概率（0.5） （0.36）=0.18（0.5） （1）=0.5后概率后概率0.18/（0.18+0.5）=0.260.5/（0.18+0.5）=0.74臨床遺傳概率概率III-1 為為 UuIII-1 為為 uu前概率前概率（0.26） （0.5）=0.131-0.13=0.87條件概率條件概率1-0.08=0.921聯(lián)合概率聯(lián)合概率（0.13） （0.92）=0.12（1） （0.87）=0.87后概率后概率0.12/（0.12+0.87）=0.120.87/（

30、0.12+0.87）=0.88臨床遺傳例三、酪氨酸血癥家系例三、酪氨酸血癥家系(AR)臨床遺傳III-2 是是 Tt概概 率率III-2 是是 TTIV-2 當(dāng)當(dāng)然然是是 TTIV-2 可可能能是是TTIV-2 可可能能是是 Tt前前概概率率(1/2)(1)=1/2(1/2)(1/2)=1/4(1/2)(1/2)=1/4條條件件概概率率12=112=1(1/2)2=1/4聯(lián)聯(lián)合合概概率率(1/2)(1)=8/16(1/4)(1)=4/16(1/4)(1/4)=1/16后后概概率率8/(8+4+1)=8/134/(8+4+1)=4/131/(8+4+1)=1/13臨床遺傳例四、例四、Hurler

31、綜合征家系綜合征家系(AR)臨床遺傳臨床遺傳（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決定的。因此只能通過定的。因此只能通過 群體發(fā)病率和家系中受累者的多群體發(fā)病率和家系中受累者的多少來加以估計(jì)。少來加以估計(jì)。臨床遺傳疾疾病病群群體體發(fā)發(fā)病病率率男男：女女父父母母正正常常二二個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累一一個(gè)個(gè)親親代代和和一一個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累一一個(gè)個(gè)親親代代和和二二個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累無無腦腦兒兒0.201：22-腭腭裂裂0.042：32715唇唇裂裂+腭腭裂裂0.103：24410畸畸形形足足0.102：13310多多發(fā)發(fā)先先天天性性心心臟臟病病0.50-1414-早早發(fā)發(fā)型型糖糖尿尿病病0.201：13310髖髖關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)脫脫位位0.071：64410癲癲癇癇（特特發(fā)發(fā)性性）0.501：15510巨巨結(jié)結(jié)腸腸（Hirschsprung 病病）0.024：1男男性性先先證證者者2-女女性性先先證證者者8-躁躁狂狂抑抑郁郁型型精精神神病病0.402：3510510-智智力力障障礙礙（特特發(fā)發(fā)性性）0.300.501：135-幽幽門門狹狹窄窄0.305：1男男先先證證者者2412女女先先證證者者101738精精神神分分裂裂癥癥121：11416-脊脊柱柱側(cè)側(cè)