西林瓶軋蓋氣密性再驗(yàn)證方案0001

1、凍干粉針劑生產(chǎn)線西林瓶軋蓋氣密性再驗(yàn)證方案文件編號(hào)： VAL-工-301- 批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期 :編制人： 編制日期：審核部門審核人審核日期生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)部設(shè)備工程部制劑車間質(zhì)量保證部批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期 :目錄1、引言1.1 驗(yàn)證概述（ 3）1.2 驗(yàn)證目的（ 3）1.3 驗(yàn)證范圍 （3）2、驗(yàn)證準(zhǔn)備2.1 驗(yàn)證人員及職責(zé)（3，4）2.2儀器儀表校驗(yàn)（5）2.3參考文件（5）2.4相關(guān)文件（5）2.5相關(guān)條件的確認(rèn)（5，6）3 、驗(yàn)證實(shí)施3.1驗(yàn)證步驟（6-9）3.2測(cè)試方法 （9）3.3 可接受標(biāo)準(zhǔn) （ 9）1. 引言1.1 驗(yàn)證概述 凍干箱頂部安裝有液壓油泵站，油缸等。油缸在油壓泵站的驅(qū)動(dòng)下使板層

2、在箱內(nèi)上下升 降。凍干粉針經(jīng)凍干箱真空冷凍干燥結(jié)束后，在凍干箱內(nèi)啟動(dòng)液壓系統(tǒng)將瓶塞完全壓入 瓶口內(nèi)。出箱后，用軋蓋機(jī)（ ZG400 型）軋鋁蓋，以保證西林瓶的氣密性。西林瓶灌裝 藥液凍干后，在凍干的終點(diǎn)為了確保瓶?jī)?nèi)的無菌條件，并使膠塞完全壓入瓶?jī)?nèi)，在凍干 箱內(nèi)進(jìn)行全壓塞以前，使瓶?jī)?nèi)保持一定的負(fù)壓狀態(tài)。由于制品從出箱到軋蓋完畢，中間 要有一定的暫存時(shí)間， 制品西林瓶的負(fù)壓有利于維持瓶塞的氣密性。 事實(shí)上這個(gè)負(fù)壓（真 空）在全壓塞，軋鋁蓋后，一直將持續(xù)到制品的使用。工藝過程凍干后西 林瓶制品真空全壓塞出箱軋蓋在負(fù)壓狀態(tài)下該驗(yàn)證共分三批共同完成， 通過對(duì)西林瓶壓膠塞的壓力試驗(yàn)和對(duì)灌 裝后的樣品進(jìn)行細(xì)

3、菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（微生物侵入試驗(yàn)）以驗(yàn)證壓塞及軋蓋后西林瓶 的密封完整性。實(shí)施時(shí)間為 2015 年 2 月份 , 確定驗(yàn)證批號(hào)為 P20150201、 Y20150201、Y20150202，批量分別為 6000支、 500 支、 500支，每支裝量 1ml， 其中每批準(zhǔn)備 400 支灌裝培養(yǎng)基的樣品，在和產(chǎn)品相同的貯存條件下貯存。在貯 存一定的時(shí)間間隔（如 12、24 個(gè)月）后，取出部分樣品，按上述方法進(jìn)行檢測(cè)， 以確定密封系統(tǒng)在貯存期內(nèi)的有效性。1.2 驗(yàn)證目的西林瓶的氣密性除和西林瓶軋蓋強(qiáng)度有關(guān)外， 還和凍干箱內(nèi)壓膠塞油泵的設(shè)置壓 力，膠塞在此壓力下的彈性和塑性變形等因素相關(guān)，通過西林瓶壓塞

4、和軋蓋密封 后瓶密封試驗(yàn)和細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)驗(yàn)證密封完好性，確認(rèn)西林瓶壓塞、軋蓋工藝對(duì) 凍干產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。1.3 驗(yàn)證范圍適用于西林瓶壓塞、軋蓋氣密性驗(yàn)證。2 、 驗(yàn)證準(zhǔn)備2.1 驗(yàn)證人員及職責(zé)部門姓名崗位或職務(wù)負(fù)責(zé)項(xiàng)目制劑車間主任助理驗(yàn)證小組組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)驗(yàn)證中本部門的協(xié)調(diào)工作，以保證驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施，對(duì)整個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目負(fù)責(zé)。質(zhì)量保證部總經(jīng)理助理負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審核，和中心化 驗(yàn)室有關(guān)工作的協(xié)調(diào)，現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督保證整個(gè)過 程按照驗(yàn)證方案進(jìn)行。生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)部經(jīng)理負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程技術(shù)指導(dǎo)，配合制劑車間進(jìn)行 生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案的起草、修訂、初審，協(xié) 調(diào)、確定驗(yàn)證生產(chǎn)時(shí)間。生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)部經(jīng)理助理負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程技

5、術(shù)指導(dǎo)，配合制劑車間進(jìn)行 生產(chǎn)設(shè)備驗(yàn)證方案的起草、修訂、初審，協(xié) 調(diào)、確定驗(yàn)證生產(chǎn)時(shí)間。設(shè)備工程部副經(jīng)理協(xié)調(diào)設(shè)備部門進(jìn)行安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)的 審核及儀器儀表校驗(yàn)。制劑車間工藝員負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證方案及驗(yàn)證的實(shí)施。制劑車間班組長(zhǎng)負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間班組長(zhǎng)負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相

6、關(guān)操作及記錄的填寫。制劑車間操作人員負(fù)責(zé)本崗位驗(yàn)證相關(guān)操作及記錄的填寫。設(shè)備工程部主管設(shè)備安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)的審核及儀器儀 表校驗(yàn)。質(zhì)量保證部職員1.進(jìn)行驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的審核；2.監(jiān)督驗(yàn)證實(shí)施過程并按照驗(yàn)證方案對(duì)檢測(cè) 數(shù)據(jù)進(jìn)行整理歸檔。質(zhì)量控制部主管負(fù)責(zé)驗(yàn)證中本部門的協(xié)調(diào)工作，驗(yàn)證中樣品 的取樣，驗(yàn)證項(xiàng)目的檢測(cè)工作并按照驗(yàn)證方 案對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理歸檔。質(zhì)量控制部職員負(fù)責(zé)驗(yàn)證中樣品的取樣，細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌 等項(xiàng)目的檢測(cè)工作并按照驗(yàn)證方案對(duì)檢測(cè)數(shù) 據(jù)進(jìn)行整理歸檔。2.2 儀器儀表校驗(yàn)2.2.1 驗(yàn)證使用的儀器儀表名稱儀器型號(hào)生產(chǎn)廠家設(shè)備編號(hào)使用人高壓蒸汽滅菌鍋LD2X-4011WJ-001

7、生化培養(yǎng)箱LRH-250-A韶關(guān)泰宏醫(yī)療器械廠PYX-003霉菌培養(yǎng)箱LRH-250-M韶關(guān)泰宏醫(yī)療器械廠PYX-004生化培養(yǎng)箱LRH-250-A廣東省醫(yī)療器械廠PYX-001霉菌培養(yǎng)箱LRH-250-M廣東省醫(yī)療器械廠PYX-002生化培養(yǎng)箱BD-SPX-600型南京貝帝實(shí)驗(yàn)儀器有限公司PYX-007霉菌培養(yǎng)箱BD-SPX-600型南京貝帝實(shí)驗(yàn)儀器有限公司PYX-008恒溫培養(yǎng)箱LDHP-420天津市中環(huán)實(shí)驗(yàn)電爐有限公 司PYX-003凈化工作臺(tái)SW-CJ-2FDCJT-0032.2.2 驗(yàn)證使用的儀表儀表 名稱數(shù) 量?jī)x器 型號(hào)準(zhǔn)確度測(cè)量范圍生產(chǎn)廠家校驗(yàn) 日期檢定 周期確認(rèn)人壓力表2塊YT

8、NP-63HF60.02MP a0 0.6 MPaBRIGHTY2015.3半年壓差計(jì)2塊2000-60 A2Pa0 60PaMAGNEHELIC2015.31年壓差計(jì)1塊2000-60 A2Pa0125PaMAGNEHELIC2015.31年2.3 參考文件2010版 GMP 實(shí)施指南2003 版藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2.4 相關(guān)文件凍干粉針劑軋蓋崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 凍干粉針劑凍干崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程軋蓋機(jī) （ZG400 型）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 真空冷凍干燥機(jī)標(biāo) （LYO-15 型）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 潔凈區(qū)容器具清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程驗(yàn)證項(xiàng)目 所在環(huán)境設(shè)施設(shè)備工藝條件B級(jí)背景下 A 級(jí)灌裝空調(diào)系統(tǒng)直線式灌裝加塞機(jī)（KG

9、S10A 型）模擬生產(chǎn)無菌灌裝B級(jí)背景下 A 級(jí)灌裝空調(diào)系統(tǒng)真空冷凍干燥機(jī)模擬凍干生產(chǎn)、真空壓塞2.5 相關(guān)條件(LYO-15 型 )C級(jí)背景下 A 級(jí)軋蓋空調(diào)系統(tǒng)軋蓋機(jī)(ZG400 型)模擬生產(chǎn)無菌灌裝后產(chǎn)品壓塞2.5.1 公用設(shè)施及主要設(shè)備的驗(yàn)證情況驗(yàn)證名稱是否完成驗(yàn)證結(jié)論確認(rèn)人廠房空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證已完成凍干車間空調(diào)凈化系統(tǒng)各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到 GMP 要 求清潔驗(yàn)證已完成清潔效果達(dá)到驗(yàn)證要求2) 主要生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證情況驗(yàn)證名稱是否完成驗(yàn)證結(jié)論確認(rèn)人LYO-15(SIP、CIP) 型真空冷凍干燥機(jī) 性 能？已完成滿足凍干粉針劑生產(chǎn)的需求ZG400型軋蓋機(jī) 性 能？已完成滿足凍干粉針劑生產(chǎn)的需求3)

10、 驗(yàn)證前必須對(duì)設(shè)備的儀表進(jìn)行校驗(yàn)并在有效期內(nèi)。4) 系統(tǒng)檢查：試驗(yàn)前檢查真空冷凍干燥機(jī)真空系統(tǒng)，液壓系統(tǒng)，電控系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)是否正常。5) 驗(yàn)證前必須確認(rèn)本驗(yàn)證所用的西林瓶、膠塞和鋁蓋按相關(guān)操作規(guī)程清洗、滅菌并符合規(guī)定要求6) 人員培訓(xùn)培訓(xùn)項(xiàng)目培訓(xùn)人數(shù)培訓(xùn)日期培訓(xùn)課時(shí)培訓(xùn)人GMP 無菌制劑292014.6.3029人員進(jìn)入潔凈區(qū)培訓(xùn)112014.7.142潔凈室行為規(guī)范培訓(xùn)112014.7.112防止污染和交叉污染112014.7.102職業(yè)衛(wèi)生知識(shí)302014.6.52制劑車間應(yīng)急處置方 案演練272014.7.823 、 驗(yàn)證實(shí)施3.1 驗(yàn)證步驟3.1.1 西林瓶軋蓋后負(fù)壓保持試驗(yàn)（ 1） 真空

11、冷凍干燥機(jī)油壓系統(tǒng)設(shè)置壓力為 46Mpa。（ 2） 取 5ml 西林瓶 100 支，進(jìn)行模擬作業(yè)，按直線式灌裝加塞機(jī) （KGS10A 型） 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程操作，將西林瓶半加塞后和托盤支架一起放入凍干箱內(nèi)，按 真空冷凍干燥機(jī)標(biāo) （LYO-15 型）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程抽真空至 880mbar，在設(shè)定 油壓下全壓塞，然后升高干燥箱壓力后出箱。（ 3） 出箱后目檢壓塞后外觀。（ 4） 為保證壓塞后產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制，將 3.1.1（ 3）項(xiàng)下經(jīng)壓塞合格產(chǎn)品 100 支放置 2 小時(shí)后放入色水中進(jìn)行浸泡，檢查是否有進(jìn)入色水情況。3.1.2 細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（ 1） 試驗(yàn)樣品的制備（a）在生產(chǎn)線上取足夠量的西林瓶，灌裝經(jīng)

12、最長(zhǎng)滅菌程序滅菌的 SCDM/2（ 大豆胰蛋白胨肉湯 ）培養(yǎng)基，在凍干機(jī)內(nèi)自動(dòng)壓塞后經(jīng)軋蓋機(jī)軋蓋后將西林瓶密封。（ b） 將每一試樣倒轉(zhuǎn)，使培養(yǎng)基和西林瓶?jī)?nèi)表面充分接觸，在30 35下豎放培養(yǎng)14 天。（ c） 小心去除 60 個(gè)試樣的鋁蓋， 注意不要破壞其密封口。 將去鋁蓋時(shí)不慎損壞容器 密封性的所有試樣剔除。按 3.1.2（ 1）（b）要求培養(yǎng)樣品（在培養(yǎng)期內(nèi)，當(dāng)試驗(yàn) 中發(fā)現(xiàn)任何帶蓋試樣長(zhǎng)菌時(shí)，則試驗(yàn)無效，須棄去全部試樣，重新從頭開始試 驗(yàn)）。（2） 確認(rèn)培養(yǎng)基促菌生長(zhǎng)能力 營(yíng)養(yǎng)性試驗(yàn)（a） 所有試樣培養(yǎng) 14 天均不長(zhǎng)菌時(shí)， 隨機(jī)取 20 個(gè)帶蓋試樣，每個(gè)試樣內(nèi)接種 0.1ml 的大腸埃

13、希菌（ Escherichia coli），菌液濃度： 10 100CFU/0.1ml。（ b） 在 3035下培養(yǎng) 7 天，或培養(yǎng)至所有試樣都呈陽(yáng)性結(jié)果。（ c） 若 7 天內(nèi)，所有接種大腸埃希菌的試樣中，微生物生長(zhǎng)良好，則容器內(nèi)培養(yǎng)基 的促菌生長(zhǎng)能力可判為合格。使用紫外燈下觀察肉湯呈藍(lán)白色熒光的現(xiàn)象，來鑒定并確認(rèn)試樣容器內(nèi)生長(zhǎng)的 菌為大腸埃希菌。（ 3） 挑戰(zhàn)菌懸浮液的制備（ a） 從大腸埃希菌 （Escherichia coli）的新鮮斜面上取一整環(huán)培養(yǎng)物， 分別接入含 lOml 無菌培養(yǎng)基的試管中，在 3035下培養(yǎng) 16 18h。（b）將每管的培養(yǎng)物分別轉(zhuǎn)入含 1000ml 相同培養(yǎng)

14、基 （SCDM 2）的容器內(nèi)，于 30 35下培養(yǎng) 2224h。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，明顯見容器內(nèi)培養(yǎng)基出現(xiàn)渾濁。（ c） 培養(yǎng)結(jié)束后的菌懸液即可用來作容器密封系統(tǒng)完好性試驗(yàn)。（ 4） 微生物侵入試驗(yàn)操作步驟將 3.1.2（1）（a）生產(chǎn)后的容器倒置并將瓶口完全浸沒于高濃度（如大于 105 個(gè)/ml)的運(yùn)動(dòng)型菌液中，如大腸埃希菌、銅綠假單胞菌或黏質(zhì)沙雷菌， 4 小時(shí)后， 將容器外表面消毒并培養(yǎng)，看是否有挑戰(zhàn)性細(xì)菌在容器中生長(zhǎng)。a) 將新鮮的大腸埃希菌( Escherichia coli)的菌懸液倒入合適的盆中，將試樣西林 瓶倒置在菌懸液中。b) 將 50 個(gè)灌裝有經(jīng)最長(zhǎng)滅菌程序滅菌的 SCDM/2(

15、大豆胰蛋白胨肉湯 )培養(yǎng)基的試 樣倒置，并浸入菌懸液中。該組試樣為 A 組。試樣西林瓶?jī)?nèi)的無菌培養(yǎng)基應(yīng)充分接觸封口內(nèi)表面，樣品的頸部及封口的外表 面應(yīng)完全浸泡在菌懸液中，見圖 4-54 。c) 同時(shí)將 25 個(gè)去鋁蓋的試樣容器倒置入菌懸液中，該組試樣為 B 組。d) 試驗(yàn)開始時(shí)取一份菌懸液，平板計(jì)數(shù)每毫升所含的活菌數(shù)。按3.1.2(2)(c) 確認(rèn)試驗(yàn)用微生物是大腸埃希菌( Escherichia coli)。e) 將 A 組和 B 組試樣容器在菌懸液中持續(xù)浸泡約 4h。f) 浸泡結(jié)束時(shí)，再用平板計(jì)數(shù)菌懸液的濃度。g) 從菌懸液中取出試樣，擦干試樣容器外殘余的菌懸液，然后用含0.5過乙酸的70

16、異丙醇消毒容器外表面。h) 取裝滿培養(yǎng)基有鋁蓋和去鋁蓋的樣品各兩個(gè)，作陽(yáng)性對(duì)照。陽(yáng)性對(duì)照用樣品制備 方法同試樣，但不經(jīng)菌懸液浸泡，其外表用含 0.5過乙酸的 70異丙醇消毒。 此后，接種入 10100CFU 大腸埃希菌( Escherichia coli)，按 6.6.2 進(jìn)行培養(yǎng)基 的營(yíng)養(yǎng)試驗(yàn)。i) 將消毒后的容器放在塑料袋中，置 3035培養(yǎng) 7 天。操作中應(yīng)特別注意不要損 壞 B 組無鋁蓋試樣膠塞的密封性。j) 挑戰(zhàn)試驗(yàn)用菌懸液經(jīng)滅菌后丟棄。k) 將挑戰(zhàn)試驗(yàn)用的試樣培養(yǎng) 7 天，觀察試樣容器內(nèi)培養(yǎng)基中微生物的生長(zhǎng)情況。 對(duì)每一試樣進(jìn)行觀察，有生長(zhǎng)記作 + ，無生長(zhǎng)計(jì)作。 如果試樣容器長(zhǎng)菌

17、，按 3.1.2(2)(c) 方法確認(rèn)生長(zhǎng)菌是挑戰(zhàn)微生物 大腸埃 希菌。 如果所有西林瓶都不長(zhǎng)菌，則從浸過菌懸液的 A 組取 10 個(gè)試樣， B 組取 5 個(gè)試樣，分別按 3.1.2(2)進(jìn)行培 養(yǎng)基 的營(yíng)養(yǎng)檢查。3.2 測(cè)試方法3.2.1 西林瓶壓塞后負(fù)壓保持試驗(yàn)（ 1） 出箱后目檢壓塞后外觀，膠塞和西林瓶是否配套。（2） 為保證壓塞后產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)控制，將 3.1.1（3）項(xiàng)下經(jīng)壓塞產(chǎn)品 100 支不進(jìn)行軋蓋， 放置 2 小時(shí)后，將西林瓶倒置于色水中，通過觀察西林瓶?jī)?nèi)是否有色水，最終驗(yàn) 證西林瓶和膠塞的氣密性。（ 3） 本驗(yàn)證試驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行三次。3.2.2 細(xì)菌挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（ 1） 結(jié)果評(píng)價(jià)（a） 步驟 3.1.2（2）、步驟 3.1.2（4）（h）、步驟 3.1.2（ 4）（k） 中進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)試驗(yàn) 都合格，試樣的挑戰(zhàn)試驗(yàn)才有效。（b） 在挑戰(zhàn)試驗(yàn)開始時(shí)，挑戰(zhàn)用菌懸液濃度 （活菌數(shù)）必須達(dá)到 1×106 CFU/ml。（c）挑戰(zhàn)試驗(yàn)中 A 組和 B 組如有長(zhǎng)菌，需記錄長(zhǎng)菌的試樣數(shù)。 在 A 組中如出現(xiàn)長(zhǎng)菌 試驗(yàn)，則需按下述要求作