中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白NGAL臨床應(yīng)用

1、檢驗科一 生化實驗室NGAL中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)n20052005年年9 9月急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組月急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)協(xié)作組(Acute Kidney Injury (Acute Kidney Injury NetworkNetwork，AKIN)AKIN)建議的建議的AKIAKI定義為：定義為：在在3 3個月內(nèi)發(fā)生的臨床表現(xiàn)為個月內(nèi)發(fā)生的臨床表現(xiàn)為血、尿、組織檢測和影像學(xué)血、尿、組織檢測和影像學(xué)檢查檢查下不同程度的下不同程度的腎臟結(jié)構(gòu)、功能以及腎臟損害標(biāo)志的異腎臟結(jié)構(gòu)、功能以及腎臟損害標(biāo)志的異

2、常常，包括急性腎功能衰竭，包括急性腎功能衰竭(ARF)(ARF)、急性腎小管壞死、急性腎小管壞死(ATN)(ATN)、移植腎延遲復(fù)功移植腎延遲復(fù)功(DGF)(DGF)等一大組疾病的臨床術(shù)語。等一大組疾病的臨床術(shù)語。nAKIAKI診斷標(biāo)準：腎功能在診斷標(biāo)準：腎功能在48h48h內(nèi)突然降低，血肌酐內(nèi)突然降低，血肌酐(SCr)(SCr)升升高絕對值高絕對值26.4mol26.4molL L（0.3mg/dl0.3mg/dl）或）或SCrSCr較基礎(chǔ)值增高較基礎(chǔ)值增高5050（增至基線值（增至基線值1.51.5倍）；或持續(xù)倍）；或持續(xù)6h6h尿量減少尿量減少( (尿量尿量0.5ml/kg/h)0.5m

3、l/kg/h)。nAKIAKI定義和診斷標(biāo)準的提出，將急性腎衰竭的治療理念從定義和診斷標(biāo)準的提出，將急性腎衰竭的治療理念從如何治療急性腎衰竭這種疾病，提前到如何防止如何治療急性腎衰竭這種疾病，提前到如何防止AKIAKI的發(fā)的發(fā)生。生。急性腎損傷(Acute Kidney Injury,AKI)4RIFLE分期分期AKIN分期分期血肌酐血肌酐尿量尿量危險危險（Risk）1期期增至基線值的增至基線值的1. 52. 0 倍（倍（RIFLE和和AKIN分期）或增加分期）或增加26.4mol/L（AKIN分期）分期） 0. 5 mLkg-1h-1超過超過6 h損傷損傷（Injury）2期期增至基線值的增

4、至基線值的2. 03. 0 倍倍 0. 5 mLkg-1h-1超過超過6 h衰竭衰竭（Failure）3期期增至基線值的增至基線值的3倍以上或絕對倍以上或絕對值值354mol/ L且急性增高且急性增高44.2mol/ L 0. 3 mLkg - 1h 1超過超過12 h 或無尿或無尿12 h腎功能喪失腎功能喪失（Loss）持續(xù)腎衰竭超過持續(xù)腎衰竭超過4個星期個星期預(yù)后判斷預(yù)后判斷終末期腎病終末期腎病 （ESRD）持續(xù)腎衰竭超過持續(xù)腎衰竭超過3個月個月n住院患者中住院患者中國內(nèi)國內(nèi) 發(fā)病率為發(fā)病率為 0.120.120.410.41，病死率為，病死率為 5 537.937.9國外國外 發(fā)病率為發(fā)

5、病率為 2.382.382020，病死率為，病死率為 47.847.856.456.4n在重癥監(jiān)護病房在重癥監(jiān)護病房(ICU)(ICU)中病死率高達中病死率高達 373776.1976.19內(nèi)科理論與實踐 2010,5(3)AKI發(fā)病率6AKI in ICUBEST Kidney 研究研究 低血容量低血容量 （26%）心源性休克（心源性休克（27%） 大手術(shù)大手術(shù) （34%）感染性休克（感染性休克（48%）腎毒性藥物（腎毒性藥物（19%）肝腎綜合征（肝腎綜合征（5.7%）23個國家，個國家，54個個ICU近近3萬患者萬患者AKI病因病因n如果迅速采取適當(dāng)?shù)闹С中源胧绻杆俨扇∵m當(dāng)?shù)闹С中源?/p>

6、施，AKIAKI通常是可逆的。目通常是可逆的。目前，根據(jù)腎臟損傷的原因和嚴重程度不同，大約前，根據(jù)腎臟損傷的原因和嚴重程度不同，大約10%10%的的AKIAKI患者將不能恢復(fù)完整的腎功能，可能終生需要透析或患者將不能恢復(fù)完整的腎功能，可能終生需要透析或腎臟移植。腎臟移植。n所以，提早發(fā)現(xiàn)并治療所以，提早發(fā)現(xiàn)并治療AKIAKI至關(guān)重要至關(guān)重要! !AKI-早發(fā)現(xiàn)早治療8n在過去的數(shù)十年，盡管血液凈化技術(shù)和危重癥醫(yī)學(xué)有了在過去的數(shù)十年，盡管血液凈化技術(shù)和危重癥醫(yī)學(xué)有了很大的發(fā)展，但很大的發(fā)展，但AKIAKI死亡率仍然居高不下。死亡率仍然居高不下。缺乏早期診斷缺乏早期診斷指標(biāo)指標(biāo)致使致使診斷及治療延

7、遲是診斷及治療延遲是AKIAKI至今死亡率仍高的一個重至今死亡率仍高的一個重要原因。要原因。n流行病學(xué)資料顯示流行病學(xué)資料顯示AKIAKI診斷及療效判定的診斷及療效判定的傳統(tǒng)評價指標(biāo)并傳統(tǒng)評價指標(biāo)并未起到改善臨床預(yù)后的作用。未起到改善臨床預(yù)后的作用。目前采用的目前采用的AKIAKI定義主觀性定義主觀性很強，敏感性和特異性不高，而且沒有考慮如年齡、性很強，敏感性和特異性不高，而且沒有考慮如年齡、性別、種族、個體差異以及藥物等對肌酐生成的影響。別、種族、個體差異以及藥物等對肌酐生成的影響。尋找早期AKI標(biāo)志物是今后研究方向n因此，目前基于血肌酐和尿量的因此，目前基于血肌酐和尿量的AKIAKI的定義

8、并不能反映出的定義并不能反映出急性腎損傷的所有臨床特征。急性腎損傷的所有臨床特征。尋找新的敏感、特異、能尋找新的敏感、特異、能反映病變嚴重程度的生物學(xué)標(biāo)志物對反映病變嚴重程度的生物學(xué)標(biāo)志物對AKIAKI早期診斷、指導(dǎo)早期診斷、指導(dǎo)治療及判定預(yù)后具有重要意義。治療及判定預(yù)后具有重要意義。n新興的新興的AKIAKI標(biāo)志物有標(biāo)志物有 NGALNGAL、KIM-1KIM-1、IL-18 IL-18 等。等。內(nèi)科理論與實踐 2010-5(3) 國際移植與血液凈化雜志2008-1-6-12h 幾十幾百倍幾十幾百倍2h 40% 12h100%6h尋找早期AKI標(biāo)志物是今后研究方向102.什么是什么是NGAL

9、n中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGALNGAL）是脂質(zhì)運載蛋）是脂質(zhì)運載蛋白家族的一個新成員。白家族的一個新成員。NGALNGAL不僅僅存在于嗜中性粒細胞中，不僅僅存在于嗜中性粒細胞中，也會出現(xiàn)在特定的上皮細胞內(nèi)，例如腎小管上皮細胞。也會出現(xiàn)在特定的上皮細胞內(nèi)，例如腎小管上皮細胞。n通常通常NGALNGAL在人類的一些組織在人類的一些組織( (腎、肺、胃和結(jié)腸腎、肺、胃和結(jié)腸) )中以很低的中以很低的水平表達。水平表達。n分子量分子量 25KDa25KDan參考范圍參考范圍 EDTAEDTA血漿：血漿：37-180ng/mL37-180ng/mL尿液：尿

10、液：0.9-100ng/mLNGAL12l發(fā)生缺血性和毒性腎損傷過程中，腎小管上皮細胞的發(fā)生缺血性和毒性腎損傷過程中，腎小管上皮細胞的NGAL將顯將顯著增加，在開始的著增加，在開始的兩個小時內(nèi)兩個小時內(nèi)，尿液和血液中，尿液和血液中NGAL水平將顯著水平將顯著增加，因此增加，因此NGAL是是早期急性腎損傷的敏感標(biāo)志物早期急性腎損傷的敏感標(biāo)志物。圖為腎臟損傷后尿圖為腎臟損傷后尿NGAL濃度隨時間的變化曲線濃度隨時間的變化曲線臨界值為什么為什么NGAL能夠作為能夠作為AKI的標(biāo)志物的標(biāo)志物Journal of the American Society of Nephrology Clin J Am

11、Soc Nephrol. 2008 May; 3(3): 665673. 13n通常以下情況會導(dǎo)致通常以下情況會導(dǎo)致NGALNGAL水平偏高：水平偏高：心血管手術(shù)患者、病心血管手術(shù)患者、病危人員、膿血性或出血性休克、腎移植、靜脈危人員、膿血性或出血性休克、腎移植、靜脈X X射線造影射線造影劑的反應(yīng)和腎毒性治療反應(yīng)。劑的反應(yīng)和腎毒性治療反應(yīng)。50%50%以上的病人都會出現(xiàn)一以上的病人都會出現(xiàn)一定程度的急性腎功能衰竭，通常大病后期出現(xiàn)使得死亡率定程度的急性腎功能衰竭，通常大病后期出現(xiàn)使得死亡率大大增加。大大增加。NGALnICU ICU 重癥監(jiān)護重癥監(jiān)護n急診室傷檢分類急診室傷檢分類n心肺搭橋手術(shù)

12、術(shù)后監(jiān)測心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測n腎移植預(yù)后評估腎移植預(yù)后評估n評估靜脈內(nèi)造影劑腎毒性評估靜脈內(nèi)造影劑腎毒性NGAL臨床應(yīng)用151 1、NGALNGAL是什么的敏感標(biāo)志物？腎損傷后多長時間能被檢是什么的敏感標(biāo)志物？腎損傷后多長時間能被檢測出？測出？急性腎損傷；急性腎損傷；2h2h。2 2、NGALNGAL的適用科室有哪些？的適用科室有哪些？ICUICU、心血管外科、急診科、腎移植外科、腎內(nèi)科、兒、心血管外科、急診科、腎移植外科、腎內(nèi)科、兒 科、科、腫瘤科等腫瘤科等 。 QA3.NGAL在在ICU應(yīng)用應(yīng)用NGAL VS 胱抑素C VS 肌酐 Clin J Am Soc Nephrol. 2008 M

13、ay; 3(3): 665673. American Society of Nephrology現(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)志 第26卷第2期 2011年3月18NGAL VS 胱抑素C VS 肌酐 n在腎臟損傷時，在腎臟損傷時，NGALNGAL水平的升高早于胱抑素水平的升高早于胱抑素C C和肌酐。胱抑和肌酐。胱抑素素C C和肌酐是和肌酐是功能性標(biāo)志物功能性標(biāo)志物，而，而NGALNGAL是真正的是真正的損傷標(biāo)志物損傷標(biāo)志物。n肌酐對腎小球濾過功能的輕微改變不敏感。血清肌酐值在肌酐對腎小球濾過功能的輕微改變不敏感。血清肌酐值在腎功能喪失腎功能喪失50%50%以上才起變化，并且在腎損傷后以上才起變化，并且在腎損傷

14、后1-21-2天才會天才會升高。同時其還受到年齡、性別、進食、肌肉容量、藥物、升高。同時其還受到年齡、性別、進食、肌肉容量、藥物、水化情況等因素的影響。水化情況等因素的影響。19NGAL優(yōu)勢Journal of the American College of Cardiology Vol. 57, No. 17, 2011尿尿NGAL -血清肌酐血清肌酐-尿尿NGAL +血清肌酐血清肌酐-透析概率透析概率住院期間死亡概率住院期間死亡概率額外重癥護理時間額外重癥護理時間額外住院時間額外住院時間16倍倍2.6倍倍3天天8天天AKI陰性陰性20國外臨床研究21n由表可以看出，入住由表可以看出，入住I

15、CUICU的患者在的患者在24h24h時檢測的肌酐和時檢測的肌酐和NGALNGAL均具有統(tǒng)計學(xué)意義，均具有統(tǒng)計學(xué)意義，NGALNGAL可用于可用于AKIAKI的快速診斷。的快速診斷。nAKIAKI患者的病死率和住院時間均比無患者的病死率和住院時間均比無AKIAKI的高，建議患者入的高，建議患者入住住ICUICU時一并檢測時一并檢測NGALNGAL，及早發(fā)現(xiàn)腎損傷，可降低病死率，及早發(fā)現(xiàn)腎損傷，可降低病死率和減少住院時間。和減少住院時間。結(jié)論中華醫(yī)學(xué)雜志 2011-1-25 第91卷第4期山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 544例國內(nèi)臨床研究23nICUICU患者的患者的AKIAKI發(fā)病率及病死率均較高發(fā)病率及

16、病死率均較高nAKIAKI可延緩患者住院周期，加重醫(yī)療負擔(dān)，并且預(yù)后不樂觀?？裳泳徎颊咦≡褐芷?，加重醫(yī)療負擔(dān)，并且預(yù)后不樂觀。n在早期在早期AKIAKI中，中，NGALNGAL水平會快速上升，且敏感性、特異性高，水平會快速上升，且敏感性、特異性高，對臨床對臨床AKIAKI的早期診斷、預(yù)防、治療和改善其預(yù)后有著重要的早期診斷、預(yù)防、治療和改善其預(yù)后有著重要意義。意義。結(jié)論NGAL用于其他疾病的診斷用于其他疾病的診斷對比劑腎病 CINn隨著對比劑的廣泛使用，隨著對比劑的廣泛使用，CINCIN成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的主成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的主要原因之一。要原因之一。CINCIN的發(fā)病率為的發(fā)病率為1.

17、3%-16%1.3%-16%，成為導(dǎo)致醫(yī)源性，成為導(dǎo)致醫(yī)源性急性腎衰竭的第三位致病因素。急性腎衰竭的第三位致病因素。n下表為下表為NGALNGAL與胱抑素與胱抑素C C在冠狀動脈介入術(shù)后對比劑腎病的在冠狀動脈介入術(shù)后對比劑腎病的臨床意義。臨床意義。26兩組血胱抑素C與NGAL在造影術(shù)前術(shù)后的數(shù)值變化中國急救醫(yī)學(xué)2010年11月第30卷第11期中山市人民醫(yī)院、廣州軍區(qū)總醫(yī)院 360例NGAL VS 肌酐n據(jù)研究，在發(fā)生據(jù)研究，在發(fā)生CINCIN的患者中，大部分患者是在使用對比劑的患者中，大部分患者是在使用對比劑之后之后2-32-3天天開始出現(xiàn)開始出現(xiàn)SCrSCr升高升高，4-54-5天后天后SC

18、rSCr才會達到高峰而才會達到高峰而大多數(shù)行介入術(shù)后患者在術(shù)后大多數(shù)行介入術(shù)后患者在術(shù)后1-31-3天內(nèi)均可出院天內(nèi)均可出院，患者在院，患者在院期間所查的期間所查的SCrSCr不能及時準確的反映其腎功能損害程度不能及時準確的反映其腎功能損害程度，這，這也意味著失去了給予可能發(fā)生也意味著失去了給予可能發(fā)生CINCIN患者治療的最佳時機。患者治療的最佳時機。n所以所以NGALNGAL在診斷與預(yù)測在診斷與預(yù)測CINCIN時也具有較高的臨床意義。時也具有較高的臨床意義。中國急救醫(yī)學(xué)2010年11月第30卷第11期28腎移植預(yù)后評估n移植腎功能延遲恢復(fù)是移植腎功能延遲恢復(fù)是腎移植后常見的并發(fā)癥腎移植后常

19、見的并發(fā)癥，是腎移植，是腎移植后早期腎功能異常的主要形式，后早期腎功能異常的主要形式，其發(fā)病率為其發(fā)病率為1010-50-50。目。目前移植腎功能延遲恢復(fù)定義大多是前移植腎功能延遲恢復(fù)定義大多是根據(jù)尿量、肌酐下降速根據(jù)尿量、肌酐下降速率、或是否需要透析率、或是否需要透析來定義的，但這種診斷一般在腎移植來定義的，但這種診斷一般在腎移植后后數(shù)天以后數(shù)天以后，不利于術(shù)后的早期干預(yù)治療不利于術(shù)后的早期干預(yù)治療。早期移植腎功。早期移植腎功能恢復(fù)狀態(tài)不僅影響手術(shù)效果，同時也是能恢復(fù)狀態(tài)不僅影響手術(shù)效果，同時也是影響移植腎長期影響移植腎長期存活存活的原因，因此早期移植腎功能異常的預(yù)警診斷和病因的原因，因此早

20、期移植腎功能異常的預(yù)警診斷和病因診斷非常關(guān)鍵。診斷非常關(guān)鍵。中國組織工程研究與臨床康復(fù) 第14卷 31期 2010-7-3029腎功能迅速恢復(fù)組早期腎功能異常組中國組織工程研究與臨床康復(fù) 第14卷 31期 2010-7-30健康對照組解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 71例腎功能迅速恢復(fù)組VS早期腎功能異常組 24h30n急性腎損傷是腎移植后必然發(fā)生的過程，急性腎損傷是腎移植后必然發(fā)生的過程，NGALNGAL在預(yù)測腎移在預(yù)測腎移植后移植腎功能延遲恢復(fù)有價值，在急性腎小管壞死發(fā)生植后移植腎功能延遲恢復(fù)有價值，在急性腎小管壞死發(fā)生時，時，NGALNGAL指標(biāo)明顯上升。指標(biāo)明顯上升。n結(jié)果說明早期結(jié)果說明

21、早期NGALNGAL檢測在腎移植后檢測在腎移植后AKIAKI病因診斷中是具有病因診斷中是具有臨床意義的。臨床意義的。nNGALNGAL除在對比劑腎病、腎移植預(yù)后評估方面表現(xiàn)卓越，還除在對比劑腎病、腎移植預(yù)后評估方面表現(xiàn)卓越，還可用于糖尿病腎病、心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測等。可用于糖尿病腎病、心肺搭橋手術(shù)術(shù)后監(jiān)測等。結(jié)論31參考文獻1.急性腎損傷生物標(biāo)志物研究進展。王鵬飛、沈玲紅、何奔。內(nèi)科 理論與實踐。2010年第5卷第3期2.Urine NGAL Predicts Severity of Acute Kidney Injury After Cardiac Surgery: A Prospectiv

22、e Study .Clin J Am Soc Nephrol. 2008 May; 3(3): 665673. American Society of Nephrology3.急性腎損傷：嚴峻的跨學(xué)科難題。陳楠、張文。醫(yī)師報。2010-12-294.早期檢測急性腎衰生物標(biāo)記物的新進展。王振璞、吳建永。國際移植與血液凈化雜志。2008-1-6-15.急性腎損傷早期的分子標(biāo)志物NGAL。王彩紋、王小中。分子診斷與治療雜志。2009年7月第1卷第2期6.血Cystatin C與尿NAG在急性腎功能損傷中的診斷應(yīng)用。王震煒、徐曉萍、徐磊、于嘉屏?，F(xiàn)代檢驗醫(yī)學(xué)雜志。第26卷第2期2011年3月7.The Outcome of Neutrophil Gelatinase-Associate