COPD合并肺動脈高壓新認(rèn)識

1、COPD合并肺動脈高壓新認(rèn)識蔡柏薔 北京協(xié)和醫(yī)院 2009-2-27 點(diǎn)擊：279肺動脈高壓顯著影響COPD患者預(yù)后     肺動脈高壓(PH)是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的重要合并癥。平均肺動脈壓力(mPpa)與COPD嚴(yán)重程度密切相關(guān),是預(yù)測患者預(yù)后的重要因素。     COPD合并PH的定義為mPpa>20 mmHg,合并重度PH是指 mPpa> 35 mmHg,患者有呼吸系統(tǒng)疾病和(或)低氧血癥。肺心病是指呼吸系統(tǒng)疾病所致PH繼發(fā)的右心室肥厚和(或)擴(kuò)張。  &#

2、160;  PH是影響COPD患者病程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在氣流受限程度相似的患者中,mPpa高于正常值者預(yù)期壽命明顯縮短。與不伴PH者相比,mPpa>25 mmHg的COPD患者5年生存率顯著降低。在中重度氣流受限患者中,mPpa > 18 mmHg者急性加重風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。     一般而言,當(dāng)COPD患者出現(xiàn)嚴(yán)重氣流受限時(shí)可發(fā)生PH,并常伴慢性低氧血癥,其主要病理生理機(jī)制為慢性肺泡性低氧。     多數(shù)COPD患者并發(fā)的PH為輕中度,但也有部分患者臨床無明顯氣流受限而合并顯著的低氧血癥、低二氧

3、化碳血癥(COPD合并“不成比例”的PH是一種特殊類型,患者可能出現(xiàn)低二氧化碳血癥而無高碳酸血癥,這是呼吸內(nèi)科臨床的新發(fā)現(xiàn)作者注)、肺一氧化碳彌散功能(DLco)降低及重度PH,這被稱為“不成比例”(out of proportion)的 PH,其定義為mPpa>3540 mmHg,并伴輕中度氣流受限。     由于氣流受限并不嚴(yán)重,這些病例的重度PH似乎不能用COPD進(jìn)展來解釋。嚴(yán)重低氧血癥是由于通氣-灌注失衡或存在右向左分流,而非肺泡低通氣。合并“不成比例”PH的COPD患者易發(fā)生右心衰和死亡。    諸

4、多COPD相關(guān)因素誘發(fā)肺動脈高壓     mPpa包括肺動脈嵌頓壓(Ppw)和肺循環(huán)驅(qū)動壓,后者取決于心輸出量(CO)和肺血管阻力(PVR),即三項(xiàng)變量可影響mPpa,可用以下公式表示:mPpa=Ppw+(CO×PVR)。     COPD患者在靜息時(shí)可出現(xiàn)Ppw升高(>12 mmHg)。肺氣腫時(shí)胸內(nèi)壓增加,可能誘發(fā)Ppw升高,肺氣腫患者在運(yùn)動時(shí)幾乎都有Ppw持續(xù)升高。     COPD參與PVR增加的因素包括: 氣流受限使肺動脈壓力上升;肺氣腫使肺血管床減少

5、; 肺泡低氧引起血管收縮和肺血管重構(gòu); 呼吸性酸中毒導(dǎo)致血管收縮; 紅細(xì)胞增多癥引起血黏度增加; 肺及系統(tǒng)性炎癥引起肺血管重構(gòu)和肺纖維化。嚴(yán)重肺氣腫患者mPpa和PVR與肺DLco關(guān)系不大,而肺毛細(xì)血管喪失在PH發(fā)生中起重要作用。     炎癥 COPD患者肺動脈結(jié)構(gòu)和功能異常與血管壁炎癥細(xì)胞相關(guān),肺動脈壁炎癥細(xì)胞浸潤數(shù)量與血管內(nèi)皮功能失調(diào)及內(nèi)膜增厚相關(guān)。COPD系統(tǒng)性炎癥增加了發(fā)生PH的風(fēng)險(xiǎn)。C反應(yīng)蛋白、炎癥前細(xì)胞因子如白介素(IL)-6和單核細(xì)胞趨化因子與 mPpa水平相關(guān)。     肺泡性低氧 肺泡性低氧可能

6、是導(dǎo)致PVR增加的最主要因素。急性低氧血癥可引起低氧性肺血管收縮(HPV),多發(fā)生于阻力性肺動脈(< 500 m),導(dǎo)致PVR 和 mPpa上升。急性HPV的發(fā)生和緩解往往相當(dāng)迅速,主要與小肺動脈平滑肌細(xì)胞收縮有關(guān)。     在重癥COPD患者中,由于肺小動脈結(jié)構(gòu)改變顯著,HPV的作用較小;但在許多臨床情況下,這種肺泡性低氧往往對肺血管床產(chǎn)生很大影響。     平滑肌細(xì)胞鉀通道和內(nèi)皮細(xì)胞衍生的介質(zhì)對調(diào)節(jié)肺血管張力起重要作用。慢性低氧導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放介質(zhì)增加,加重了低氧產(chǎn)生的鉀通道效應(yīng)。慢性低氧還影響內(nèi)皮

7、細(xì)胞合成兩種重要的擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮和前列腺素,使肺血管張力進(jìn)一步增加和血管壁細(xì)胞明顯增殖。許多因素如G蛋白-匹配受體、5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體、生長因子、前炎癥因子和RhoA/Rho活酶信號旁路等均與慢性低氧時(shí)肺動脈結(jié)構(gòu)重組相關(guān)。     總之,肺部及全身炎癥、慢性低氧、重度肺氣腫時(shí)肺毛細(xì)血管喪失和過度充氣所致機(jī)械因素、以及上述因素互相作用,均與COPD患者發(fā)生PH相關(guān)。    COPD患者肺動脈高壓發(fā)生率待明確     對于COPD患者的PH發(fā)病情況,我們很難確切地掌握。出于倫理

8、學(xué)原因無法大規(guī)模開展右心導(dǎo)管(RHC)檢查,僅根據(jù)超聲心動圖結(jié)果判斷會發(fā)生誤差。     一項(xiàng)研究提示,50例合并嚴(yán)重氣流受限一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)/肺活量(VC)為37%的COPD患者平均 mPpa為26 mmHg。     另一組資料表明,在175例COPD(FEV1/VC為40%)患者中PH發(fā)生率為35%。     在215例準(zhǔn)備接受肺減容術(shù)(LVRS)和肺移植的COPD患者中,mPpa處于2635 mmHg、3645 mmHg和>45 mmHg范圍者分別

9、占36.7%、9.8%和3.7%。    難以識別:期待高效無創(chuàng)診斷工具     目前,慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并PH的確定或排除性診斷均缺乏簡便易行的方法。     晚期COPD患者無論是否合并肺動脈高壓(PH),都表現(xiàn)為相似的癥狀(如運(yùn)動后呼吸困難和疲勞),其根本原因不是PH,而是氣流受限和過度充氣。     COPD患者合并“不成比例” PH時(shí)可能有嚴(yán)重的運(yùn)動后呼吸困難,而普通COPD患者則有較明顯的氣流受限,通常 mPpa

10、相對較低。     重癥PH、尤其是特發(fā)性PH患者的體征如肺動脈第二心音亢進(jìn)和三尖瓣反流所致收縮期雜音在COPD合并PH患者較為少見,僅在患者病情急性加重時(shí)可能出現(xiàn)。     心電圖及胸部影像學(xué)檢查 心電圖能提示右心室肥厚的存在,對診斷PH特異性很好(>85%)但敏感性較差。胸部影像學(xué)對診斷COPD合并PH的敏感性也較差。但這兩項(xiàng)檢查仍然可在臨床上提示PH,且比較簡便。     肺功能檢查 肺活量(VC)、1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)對

11、預(yù)測COPD患者 mPpa的價(jià)值很有限。     如果患者mPpa很高,PaO2顯著降低,肺泡-動脈氧分壓差明顯增加,并有低二氧化碳血癥傾向,而肺功能未表現(xiàn)出明顯損傷,則提示“不成比例”的 PH。     多普勒超聲心動圖 根據(jù)多普勒超聲心動圖波形、通過檢查三尖瓣最大反流速度,能測定收縮期mPpa,并可較好地評估肺血液動力學(xué),測定肺血流速度和其他右心室功能指標(biāo)。     臨床具有右心衰竭表現(xiàn)的患者中90%100%可有三尖瓣反流,但發(fā)現(xiàn)顯著三尖瓣反流的概率較小(24%77%)。

12、     與RHC相比,多普勒超聲心動圖測定收縮期 mPpa的偏差達(dá)2.8 mmHg,對中度PH(mPpa<35 mmHg)測定的偏差較大。對于52%的患者,多普勒超聲心動圖的測定值是不可靠的(與RHC測定值相差>10 mmHg)。     盡管多普勒超聲心動圖應(yīng)用于COPD患者中存在一定的技術(shù)問題,但仍是PH的最佳無創(chuàng)檢查方法。     同位素心室圖與MRI 同位素心室圖是一項(xiàng)評估右心室功能的技術(shù),可測量右心室射血分?jǐn)?shù),后者與mPpa有很好的相關(guān)性。但由于穩(wěn)定期

13、COPD患者與正常人測量值范圍有明顯重疊,此法不能診斷PH,價(jià)值低于超聲心動圖。     MRI可測定胸腔內(nèi)容積和血流。新一代設(shè)備不受心臟運(yùn)動的影響,目前可能是測量右心室射血分?jǐn)?shù)和容積的最佳方法,但能否用于診斷COPD合并PH仍需研究。     RHC RHC檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn),能直接測定右心房、右心室和肺動脈壓及肺動脈嵌頓壓以評估左心充盈壓,通常應(yīng)用Swan-Ganz導(dǎo)管。但RHC是一種創(chuàng)傷性檢查,不能作為患者的常規(guī)檢查。     其他檢查 在診斷嚴(yán)重PH時(shí),心室-灌注

14、掃描和螺旋CT可用于排除慢性血栓栓塞。同樣,COPD伴睡眠呼吸暫停綜合征時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重PH。因此,對嚴(yán)重PH患者應(yīng)進(jìn)行夜間睡眠呼吸檢查。     心肺運(yùn)動試驗(yàn)(CPET)可評價(jià)患者的心肺功能。PH、特別是“不成比例”的 PH可能引起COPD患者運(yùn)動能力降低,這些患者主要表現(xiàn)為運(yùn)動能力受限的心血管功能不全,伴嚴(yán)重PH、尤其是“不成比例”的 PH者常表現(xiàn)為典型心力衰竭。6分鐘步行試驗(yàn)易執(zhí)行且重復(fù)性好。與 mPpa較低者相比,mPpa>35 mmHg的患者6分鐘步行距離顯著縮短。    探索對策:改善氣流受限和肺血

15、流動力學(xué)指標(biāo)     COPD合并PH的基本治療原則是應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑、改善氣流受限。對于是否需予其他治療、大多數(shù)COPD患者合并的輕中度PH是否需治療,目前尚無定論。主張治療者認(rèn)為患者的PH可能進(jìn)展,而mPpa急劇增加可能與右心衰竭發(fā)生相關(guān)。     戒煙是COPD合并PH患者的基本對策,此外還有如下治療手段。     長期氧療(LTOT) LTOT可改善慢性肺泡低氧,穩(wěn)定、延緩、甚至可能逆轉(zhuǎn)PH進(jìn)展,通常白天LTOT時(shí)間越長,患者肺血流動力學(xué)結(jié)果越好,但mPpa很難恢復(fù)正

16、常。     COPD患者在清醒時(shí)可能有低氧血癥,但大部分在睡眠中、尤其在快速動眼期(REM)低氧血癥明顯加重。夜間氧療對這些患者尤其重要。推薦吸氧濃度為1 L/min。此外,某些患者在清醒狀態(tài)下并無明顯低氧血癥(PaO2>60 mmHg),但在睡眠時(shí)出現(xiàn),其平均夜間氧飽和度(SaO2)<88%90%。目前認(rèn)為,這些在夜間發(fā)生睡眠相關(guān)低氧血癥的患者將來可能出現(xiàn)白天持久的PH。針對COPD患者的研究表明,夜間氧療后mPpa下降3.7 mmHg,肺血流動力學(xué)改善。     LVRS 一般而言,LVRS不宜于

17、治療COPD合并嚴(yán)重PH(mPpa35 mmHg),相反可能導(dǎo)致肺血管床縮減。     藥物治療 他汀類藥物有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用,能延緩肺功能下降。     動物實(shí)驗(yàn)顯示,辛伐他汀能抑制香煙煙霧誘導(dǎo)的肺氣腫和肺血管重構(gòu),抑制PH。最近對53例合并PH的COPD患者的隨機(jī)對照研究表明,普伐他汀治療6個月能降低肺動脈收縮壓、改善Borg呼吸困難評分、延長運(yùn)動時(shí)間。普伐他汀可能是通過抑制內(nèi)皮素-1合成而起作用。     一氧化氮(NO)是一種潛在的選擇性肺血管擴(kuò)張劑,吸入NO可能改善COPD患者的肺血流動力學(xué)和低氧血癥。一項(xiàng)研究顯示,吸入NO 3個月后,患者的mPpa、PVR和心輸出量顯著改善,但其技術(shù)和毒性問題尚未解決。然而,也有研究者發(fā)現(xiàn)NO可加重通氣-灌注失衡和低氧血癥。     近年來,特發(fā)性PH的治療獲得重要進(jìn)展。對合成前列腺素如依前列醇