人源化單抗治療腫瘤的臨床試驗分享ppt課件

1、Am Family Physician, Vol 77, No. 3 Feb 1, 2019結(jié)合靶向藥物成為下一結(jié)合靶向藥物成為下一步的研討重點步的研討重點34% 鼠蛋白鼠蛋白Chimeric5% 鼠蛋白鼠蛋白Humanized100% 鼠蛋白鼠蛋白Mouse100% 人類蛋白人類蛋白Fully Human這些技術(shù)使得單抗治療得以在具有免疫活性的患者中運用i.e. cetuximabi.e. 尼妥珠單抗i.e. panitumumab Baselga. Eur J Cancer 2019:37 (Suppl. 4):S16S22.EGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑受阻，從而在多方面起到抗腫瘤作用 抑制

2、細胞周期進展 促進凋亡 抑制新生血管構(gòu)成 減少腫瘤轉(zhuǎn)移刺激免疫應(yīng)對 抑制腫瘤細胞的恢復(fù)機制 靶點的選擇肺癌肺癌(NSCLC)結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤(SCCHN)Cunningham et al. N Engl J Med 2019;351:337345; Grandis et al. Cancer 2019;78:12841292; Salomon et al. Crit Rev Oncol Hematol 2019;19:183232; Walker & Dearing. Breast Cancer Res Treat 2019;53:167176; Folprecht

3、 et al. ASCO 2019 (Abstract #283). 24 例晚期頭頸部腫瘤患者 每周用藥，繼續(xù)六周，共分為4個劑量組，累積劑量分別為：300 mg, 600 mg 1200 mg and 2400 mg. 同期放化療 (60 to 66 Gy/30次) 共有18例患者發(fā)生了輕至中度的尼妥珠單抗相關(guān)的不良反響。 最常見的不良反響包括：發(fā)熱、低血壓及寒顫。 首劑治療后1例病人發(fā)生了3度嗜睡。 最常見的放療相關(guān)的不良反響包括：粘膜炎、皮膚炎及吞咽困難； 遠期的不良反響主要為輕至中度的口干。 未發(fā)生一例皮疹J Clin Oncol 22:1646-1654. 2019Clinical

4、 Trial Sponsored by CIM 50 mg100 mg200 mg400 mgTotal完全緩解完全緩解CR113510部分緩解(PR)11 4 (2*) 3 (2*)9小量緩解MR 11*1*3穩(wěn)定穩(wěn)定SD1 1進展進展PD 1 1* 可切除病灶可切除病灶FVIIIKi 67BeforeAfter 治療前：大量的腫瘤內(nèi)血管構(gòu)成治療后新生血管構(gòu)成明顯減少 治療后誘導(dǎo)凋亡治療后增殖指數(shù)明顯下調(diào)Apoptosis中位生存期200 & 400 mg: 44.3 months 50 & 100 mg: 8.60 months3年生存率 200 & 400 mg:

5、 66.7% 50 & 100 mg: 16.7%24 例晚期頭頸部腫瘤患者尼妥珠單抗 100 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,繼續(xù)6-7周尼妥珠單抗 200 mg, n=12每周一次/共六周 + 2 Gy/天 5 天/周,繼續(xù)6-7周 尼妥珠單抗相關(guān)的不良反響 惡心，乏力及頭痛是最常見的不良反響4例患者發(fā)生了嚴(yán)重的輸注相關(guān)的不良反響，但均為自限性，一切病例在兩小時后完全恢復(fù)放療相關(guān)的不良反響：味覺改動，吞咽困難，胃炎，粘膜炎，胸痛及放療部位的紅斑隨機化Proc Am Soc Clin Oncol 21: 2019 (Abstract 926)Clini

6、cal Trial Sponsored by CIMYMSurvival FunctionSURVIVAL6050403020100Cum Survival1,21,0,8,6,4,20,0-,2Survival FunctionCensored總有效率總有效率: 17/24 (71 %)疾病控制率疾病控制率 = 83.3 %例鼻咽癌患者尼妥珠單抗 100 mg, n= 70每周一次，繼續(xù) 7-8周 + 放療直線加速器照射劑量為70-76 Gy 單純放療組 n=67直線加速器照射劑量為70-76 Gy尼妥珠單抗相關(guān)的不良反響隨機化Chin J 0ncol, March 2019, Vol 29

7、, No.3: 197-201 Clinical Trial Sponsored by BPL隨機化放療 + 尼妥珠單抗+ 化療(60-66 Gy) + 200 mg i.v. + 順鉑 50 mg IV)放療 + 化療(60-66 Gy) + 順鉑50 mg IV放療 + 尼妥珠單抗(60-66 Gy) + 200 mg i.v.規(guī)范劑量放療(60-66 Gy) (2 Gy/fraction)92例不能手術(shù)的晚期頭頸部鱗癌 僅發(fā)生輕至中度的尼妥珠單抗相關(guān)不良反響 首劑注射相關(guān)不良反響 (3/46) 嚴(yán)重不良事件 (1/46): 1例病人在初次用藥時發(fā)生了心率下降，支氣管痙攣及蕁麻疹 等一系列

8、，注射停頓后一切病例均完全恢復(fù) 沒有發(fā)生III-IV度不良反響I. J. Radiation Oncology, Volume 69, Number 3, Supp, 2019Clinical Trial Sponsored by BBPL代號闡明代號闡明: CR: 完全緩解完全緩解, PR: 部分緩解部分緩解, SD: 疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定, PD: 疾病進展疾病進展, OR: 有效率有效率 (OR = CR+PR). 每組有每組有1例病例淋巴結(jié)出現(xiàn)進展，例病例淋巴結(jié)出現(xiàn)進展，在挽救治療后獲得完全緩解在挽救治療后獲得完全緩解尼妥珠單抗 +化療+放療尼妥珠單抗 +放療24例高分化腦膠質(zhì)瘤患者，對既

9、往治療放療化療手術(shù)耐藥或復(fù)發(fā)week1 2 3 4 5 6 8 9 12 15 18 21停頓治療或僅停頓治療或僅慈悲贈藥慈悲贈藥誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療:尼妥珠單抗尼妥珠單抗 150mg/m注射注射30min, 每周用藥每周用藥監(jiān)測毒性及病癥監(jiān)測毒性及病癥穩(wěn)定治療穩(wěn)定治療:尼妥珠單抗尼妥珠單抗 150mg/m注射注射30min, 每三周用藥一次每三周用藥一次監(jiān)測毒性及病癥監(jiān)測毒性及病癥I I I I I I I I I I I I診斷診斷/MRTJournal of Clinical Oncology, 2019 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol

10、 24, No. 18S , 2019: 1522Clinical Trial Sponsored by Oncoscience不良反響:CTCI/II: 發(fā)熱，胃腸炎，低鉀血癥，覺得異常，乏力，支氣管炎，皮疹，嘔吐 未發(fā)生研討藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件 嚴(yán)重不良事件大多和腫瘤進展有關(guān)：共濟失調(diào)，延髓麻木，眩暈，定向妨礙，幻視，焦躁，循環(huán)發(fā)作，呼吸衰竭，嘔吐，嗜睡.另有3例嚴(yán)重不良事件分別為：軟組織感染，呼吸道感染及丙酮酸血癥 穩(wěn)定治療尚未發(fā)生不良反響中位生存期: 9.1 月患者，女，患者，女，10.5歲歲, 廣泛性原發(fā)腦橋膠質(zhì)瘤廣泛性原發(fā)腦橋膠質(zhì)瘤T2 加權(quán)加權(quán)治療前治療前 Nov 22nd 2

11、019 誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后, Jan 18th 2019 3.7 cm x 4.4 cm x 3.5 cm2.7 cm x 2.2 cm x 2.5 cm治療小兒高分化腦膠質(zhì)瘤的治療小兒高分化腦膠質(zhì)瘤的II期臨床實驗期臨床實驗- 結(jié)果結(jié)果: 016號病例號病例-29 例膠質(zhì)母細胞瘤 (GB)及多形性膠質(zhì)細胞瘤 (AA) 有8例病人發(fā)生了1度或2度的不良反響：寒顫，惡心，發(fā)熱，衰弱，食欲下降，嗜睡，轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶增高. 最常見的非研討藥物相關(guān)的不良反響為頭痛 沒有病人發(fā)生痤瘡樣皮疹及過敏反響 一例病人發(fā)生了抗獨特型反響 (IgG 型)，經(jīng)ELISA方法檢測,與尼妥珠單抗無關(guān). 尼妥珠單抗

12、200 mg，每周用藥全腦放療,總劑量為50-60 Gy. Cancer Biology & Therapy 5:4, 375-379, April 2019Clinical Trial Sponsored by CIMOverall Survival for all patients from InclusionSVINCL6050403020100Cum Survival1,21,0,8,6,4,2Survival FunctionCensoredYHH, 03Feb 13, 2019Lesion: 36.15 x 25.88 mmJun 13, 2019Feb 7, 2019Le

13、sion: 44.2 x 34.06 mmEne 28, 2019DCR, 01腦腫瘤治療療效察看 EGFR高表達的腫瘤高表達的腫瘤:頭頸部鱗癌頭頸部鱗癌 80 100 % 胰腺癌胰腺癌 80 - 100 %高分化膠質(zhì)瘤高分化膠質(zhì)瘤 80非小細胞肺癌非小細胞肺癌40 - 80 %乳腺癌乳腺癌14 - 91 %結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌 25 - 77 %卵巢癌卵巢癌 35 - 70 % 食管癌及晚期胃癌食管癌及晚期胃癌 33 - 74 %H&NPancreasNSCLCAbstract-Poster 1522, ASCO Meeting 2019Abstract-Poster 2019, ASC

14、O Meeting 2019Clinical Trial Sponsored by Oncoscience抗EGFR治療的平安性Cetuximab (Oncology 2019, 3:5) Cetuximab (Am FamiPhys77( 3) 2019) Clinical Lung Cancer. 8 Suppl 1; 2019 (European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)(European Journal of Cancer Care, 2019, 16, 439443)* 治療來源于一切已完成的臨床實驗，數(shù)據(jù)還在進一步搜集中治療

15、來源于一切已完成的臨床實驗，數(shù)據(jù)還在進一步搜集中低低EGFR 表達表達尼妥珠單抗尼妥珠單抗CetuximabPanitumumab高高 EGFR 表達表達 低EGFR表達:在低EGFR表達的細胞外表，尼妥珠單抗并不在細胞外表聚集， 這樣就維護了正常的組織：皮膚，消化道黏膜及腎臟 在EGFR高表達的組織里，尼妥珠單抗與細胞外表呈雙價結(jié)合，在一切抗體結(jié)合方式最穩(wěn)定EGFR-Mab單價結(jié)合與雙價結(jié)合表示圖結(jié)合抗EGFr治療EGFRTGFEGF尼妥珠單抗單克隆抗體EGF 疫苗TGF 疫苗 HER-1疫苗EGFEGF vaccine針對針對EGF的免疫應(yīng)對的免疫應(yīng)對No signal目前為止在臨床實驗中

16、得到的結(jié)果. 在古巴進展過五項1-2期的臨床實驗 在古巴、加拿大及英國進展過兩項2期臨床實驗 在古巴正在進展一項3期臨床實驗 在馬來西亞正在進展2-3期臨床實驗共有超出共有超出500例晚例晚期腫瘤患者結(jié)果過期腫瘤患者結(jié)果過 EGF疫苗的治療疫苗的治療. 產(chǎn)生免疫應(yīng)對產(chǎn)生免疫應(yīng)對 平安平安 延伸生存延伸生存 提高生活質(zhì)量提高生活質(zhì)量多項在1-2期在晚期非小細胞肺癌臨床實驗結(jié)果的薈萃分析一切疫苗治療的病人的生存時間與同時期的歷史對照相比有明顯延伸疫苗組疫苗組 ( n=83 ) 平均平均: 9,83 months 中位中位: 8 months 對照組對照組 (n=163) mean: 6,2 mon

17、ths median: 4,1 months log rank test: p=0.0001G. Gonzlez et al: human Vaccines3:1, 8-13, 2019* p0.05 compared to Vaccine GroupMedian Survival by Anti-EGF Ab Response and Treatment GroupSurvival Functionssurvival from inclusion (months)6050403020100-10Cum Survival1,21,0,8,6,4,20,0-,2Clinical Trial Sp

18、onsored by CIM一線化療EGF 腫瘤疫苗腫瘤疫苗: 每每月用藥一次，再月用藥一次，再免疫免疫最正確支持治最正確支持治療療最正確支持治最正確支持治療療EGF 腫瘤疫苗腫瘤疫苗: 共注射共注射5次次 隨機化IIIB及及IV期期 NSCLCn = 8040 疫苗組疫苗組40 對照組對照組評價評價免疫原性免疫原性 平安性平安性生存生存古巴的EGF疫苗2期臨床實驗Neninger E et al: JCO, 26 (9), 2019Clinical Trial Sponsored by CIMSurvival FunctionsSURVIVAL50403020100-10Cum Survival1,21,