天然藥物化學(xué)(共11頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上學(xué)號(hào)： 學(xué)年論文（設(shè)計(jì)） （本科）學(xué) 院 化學(xué)化工學(xué)院 專 業(yè) 應(yīng)用化學(xué) 年 級(jí) 2010級(jí) 姓 名 趙海龍 題 目 天然藥物化學(xué)的研究進(jìn)展 指導(dǎo)教師 張玉霞 職稱 教授 成 績 2012年12月25日目 錄天然藥物化學(xué)的研究進(jìn)展姓名：趙海龍 學(xué)號(hào)：化學(xué)化工學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)專業(yè)指導(dǎo)教師：張玉霞 職稱：教授摘要：文章介紹了各類藥物的研究進(jìn)展和天然藥物化學(xué)的發(fā)展動(dòng)態(tài)。文章還概述了近幾十年里國內(nèi)外對(duì)天然藥物化學(xué)的研究情況并結(jié)合我國的情況作出簡要綜述。關(guān)鍵詞：天然藥物化學(xué);化學(xué)成分;研究 Abstract: The article describes the research

2、progress of various drugs and natural medicinal chemistry developments. The article also provides an overview of recent decades and combination of natural medicinal chemistry research at home and abroad to make a brief overview.Keywords: Natural products chemistry; Chemistry ingredient; Research引言藥用

3、植物是開發(fā)新藥重要來源。1983-1994年間全球被批準(zhǔn)的新藥有520種，其中39%是天然藥物或以天然藥物作前體開發(fā)而成的藥物。特別是在抗生素及抗癌藥物領(lǐng)域，有近60%80%的藥物來自天然產(chǎn)物。又如，1999年全球銷量最好的20種非蛋白類藥品中有9種來自天然藥物1?，F(xiàn)今，世界上還有近60%的人口還完全依靠植物藥來防治疾病2。近年來，國家自然科學(xué)基金委員會(huì)的支持又為天然藥物的研究奠定了良好的基礎(chǔ)，基金委對(duì)天然藥物研究的資助項(xiàng)目有：重大項(xiàng)目、重點(diǎn)項(xiàng)目、國家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目、面上項(xiàng)目等類別，涉及到生命、化學(xué)、地球三個(gè)科學(xué)部，資助的研究項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)了一批新結(jié)構(gòu)化合物和在心腦血管疾病、抗腫瘤、抗炎、免疫

4、等方面具有一定活性的化合物3。1.藥物研究狀況1.1抗腫瘤藥物第十一屆國際藥物化學(xué)會(huì)議報(bào)道中對(duì)各類藥物都作出了分類和總結(jié)，在抗癌藥是如下的介紹：A Levitzki介紹了新的抗增生藥物蛋白質(zhì)酪氨酸激酶阻滯劑。F Arcamone介紹了抗癌藥物開發(fā)中的化學(xué)方法。M E Wail論述了喜樹堿類似物及其抗腫瘤活性。D Gibson 和E Lukevics介紹了新的鉑-蒽醌復(fù)合物和五配位有機(jī)亞鍺化合物的合成和抗腫瘤活性。三氟秋水仙素衍生物已被合成，其細(xì)胞毒性也已被研究(L Ringel) 研究表明 (1H-吡唑-1-基甲基)苯噻唑化臺(tái)物是專一的雌激素芳香酶抑制劑(E Freyne)。現(xiàn)已知道，選擇性抑

5、制芳香酶系統(tǒng)從而阻滯雄激素生物臺(tái)成的方法是內(nèi)分泌法治療乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位等疾病的可選方法之一4。李惠庭等5在天然藥物的研究指出，對(duì)金縷梅科植物鈍葉水絲梨(Sycopsis tutcherii)、瑞香科植物光潔蕘花(Wikstroemialabra)和豆科植物蔓性千斤拔( Flem ingiaphilippinensis)中分離出來的化合物鑒定有一定的抗腫瘤活性。梁蓓蓓6在天然藥物抗腫瘤作用的研究進(jìn)展中報(bào)道，藥用抗腫瘤植物有苦參、陳皮7、莪術(shù)、紅豆杉、仙人掌、番荔枝、大蒜、獼猴桃8、苦瓜；藥用抗腫瘤動(dòng)物有壁虎、斑蝥、蟾蜍；藥用抗腫瘤礦物有砒霜（As2O3）9、硒10。我國豐富的資源為科學(xué)家們尋

6、找抗腫瘤藥物提供了強(qiáng)大的基礎(chǔ)，結(jié)合人們?nèi)粘５慕】碉嬍持委煱┌Y的疾病指日可待。繼借鑒國外發(fā)現(xiàn)的抗癌藥喜樹堿、10-羥基喜樹堿、三尖杉酯堿、高三尖杉醣堿、秋水仙酰胺、美登素以及由我國首先發(fā)現(xiàn)的抗癌藥物靛玉紅、莪術(shù)醇和莪術(shù)二酮以及斑鰲素等的研究之后，除對(duì)含有這些話性成分的中草藥以及同科屬植物的化學(xué)成分進(jìn)行一系列的研究外，近年來我自學(xué)者對(duì)具有抗癌活性的唇形科香茶萊屬植物，紅豆杉科紅豆杉屬植物，衛(wèi)矛科雷公藤屬植物和大戟科大戟屬植物，所古有的二萜成分進(jìn)行研究，分離得到150多個(gè)新的二萜成分，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其中多種化學(xué)成分具有較強(qiáng)的抑制腫瘤作用，其中紫杉醇在美國和法國已進(jìn)行臨床試驗(yàn)，我國也在加強(qiáng)這方面

7、的研究，根有希望成為抗腫瘤的新藥。我國亦對(duì)抗腫瘤中藥商陸、藤黃、鴉膽子、鬼臼類植物等進(jìn)行了化學(xué)戒分的研究，也發(fā)現(xiàn)一些抗腫瘤的活性成分11。1.2 神經(jīng)系統(tǒng)天然藥物 老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物引起了人們極大的興趣。C G Wermuth(CNRS，斯特拉斯堡神經(jīng)化學(xué)中心)首先介紹了氨基噠嗪衍生物minaprine(由其本人發(fā)明)的結(jié)構(gòu)，除了原有的抗抑部作用外，它對(duì)嚙齒類動(dòng)物還表現(xiàn)出擬膽堿能活性，對(duì)海馬M1受體亦具有選擇性的親和性，對(duì)老年性撕呆具有一定的療效。已經(jīng)合成了約200個(gè)氨基噠嗪類似物，有些與M1受體的親和力提高了2000倍，因而成為治療老年性癡呆的潛在新藥。A Fisher(以色列生物研究所)

8、介紹了一項(xiàng)系統(tǒng)性的研究，臺(tái)成了化合物AF 102B，它是乙酰膽堿的類似物，其中毒蕈堿藥效基團(tuán)被“凍結(jié)”在剛性結(jié)構(gòu)中。AF102B是一個(gè)中樞活性的M1受體激動(dòng)劑，具有獨(dú)特的神經(jīng)化學(xué)、電生理、藥理和行為特性，可認(rèn)為是治療早老性癡呆的適宜藥物。MPinza(米蘭ISF)報(bào)道發(fā)現(xiàn)了一類新的高教智力促進(jìn)劑二氫-lH-吡咯并(1,2-a)咪唑-2，5(3 H，6 H)-二酮。其中化合物ISF4l85作用最強(qiáng)，已被進(jìn)一步開發(fā)用于提高病人的識(shí)別能力。 ISF4l85近l0年中，我國學(xué)者從約20種烏頭屬植物分離得到約7O種二萜生物堿，其中新化合物19種，并發(fā)現(xiàn)一些二萜生物堿有明顯的鎮(zhèn)痛和局麻作用。同時(shí)也進(jìn)行了其

9、他含有二萜生物堿成分的毛莨科翠雀屬植物以及菊科繡線菊屬植物的化學(xué)成分的研究。廷胡素是著名的止痛中藥，近年來除報(bào)道廷胡素的化學(xué)成分的研究外，亦對(duì)同屬植物元胡、夏天無、蛇含七、紫堇等植物的化學(xué)成分進(jìn)行了研究?？贵@藥物方面，自從胡椒中分離出胡椒堿，并應(yīng)用手臨床后，我國學(xué)者又從云南的民間草藥青陽參中分離得到2個(gè)C21甾甙，均為其抗驚有效成分，已在臨床試用；還從芹萊種子中分離得到2個(gè)苯酞類化合物。 為芹菜種子抗驚有效成分，是不含氮、毒副作用小的抗驚成分。其他作用于神經(jīng)系統(tǒng)的中草藥如七葉蓮、金鐵鎖、九里番、防已科千金藤屬植物的異喹啉生物堿等都進(jìn)行了初步研究。1.3 防治心腦血管疾病的天然藥物Q Bratm

10、a報(bào)道了腎素抑制劑的設(shè)計(jì)和合成進(jìn)展?；衔颮O 42-5892是一個(gè)高效腎索抑制劑,狨口腥10 mg/kg后，耐受良好，動(dòng)脈壓呈現(xiàn)劑量和模型相關(guān)性地下降，在正常動(dòng)物，其作用持續(xù)時(shí)間為68小時(shí)，高血壓動(dòng)物超過8小時(shí)。施貴寶醫(yī)藥研究所的三個(gè)報(bào)告內(nèi)容是關(guān)于硫氮卓酮類鈣拮抗劑3，4-二取代1-苯并氮雜卓-2酮的臺(tái)成和活性研究，至少有SQ33351(1,2)可作為臨床候選藥物。 1: R= 2:R=CH2N(CH2)2防治心腦血管疾病的天然藥物很多，近年又從丹參分離得到一些水溶性成分，丹參酸甲、乙、丙具有增加冠脈血流量，溶解纖維蛋白的作用。同時(shí)也進(jìn)行了其同屬植物化學(xué)成分的研究。初步探討了傘形科天然藥川芎

11、、藁本、獨(dú)活以及其他具有防治心腦血管疾病的天然藥物紅花，番紅花等的抑制血小板凝集作用成分。槲寄生注射液用于治療冠心病心絞痛有一定療效；已從中分離得到一些黃酮類成分，有一些為新的化合物，它們的生理活性有待進(jìn)一步研究。對(duì)常用中藥三七及其同屬植物的化學(xué)成分以及黃楊、決明、毛冬青及其同屬植物也進(jìn)行了一些研究工作。1.4 抗菌消炎、抗病毒天然藥物D Lavie認(rèn)為Hypericia是一個(gè)潛在的抗艾滋病藥，它可滅話反錄病毒并干預(yù)病毒顆粒的集聚和細(xì)胞再感染。R T walker報(bào)道了新的抗病毒核甙。MMadre介紹了無鳥苷的新的前體藥物furavir，furavir在水中的溶解度大于母體化合物，同時(shí)還具有更

12、好的藥代動(dòng)力學(xué)特性和化療效果。Furavir黃苓是常用抗菌、抗病毒的有效藥物，從中分離得到一系列黃酮類化合物。近來開展了同屬植物黃酮化合物的研究，分離得到許多黃酮類化合物，其中包括一些新化合物，為黃苓抗菌、抗病毒提供了科學(xué)依據(jù)。另外，通過對(duì)鼠掌老鶴草、大丁草、翻白草、小青楊、水楊梅、東北鶴虱等近30種天然藥物的化學(xué)成分的研究，證明了這些藥物的抗菌活性物質(zhì)為有機(jī)酸類，簡單酚類成分，和具有酚羥基的萘醌、蒽醌、香豆精和黃酮類成分雷公藤是治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效藥物；毛白楊治療關(guān)節(jié)愛有明顯效果，還有昆明山海棠，黃藤等天然藥物也有治療關(guān)節(jié)炎的作用，對(duì)它們的化學(xué)成分進(jìn)行了一定深度的探討，但其有效成分，尚正在

13、研究之中。1.5 鎮(zhèn)痛藥(1s)-1-氨甲基-2-芳乙?；?1，2，3，4-四氫異喹啉被認(rèn)為是極其有效的鴉片樣鎮(zhèn)痛藥。J R Rayley合成了新的芬太尼類似物A-3508，A-3508是一個(gè)具有選擇性拮抗活性、但沒有呼吸道抑制和胃腸道運(yùn)動(dòng)抑制作用的鎮(zhèn)痛藥。 A-35082.天然藥物化學(xué)的發(fā)展動(dòng)態(tài)2.1分離技術(shù)和方法的發(fā)展隨著現(xiàn)代藥理學(xué)、分子生物學(xué)等理論及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，天然藥物的開發(fā)途徑和手段也在不斷現(xiàn)代化。分子途徑已逐漸成為開發(fā)新藥的主要途徑。比如藥物作用靶點(diǎn)可以用簡單的表達(dá)系統(tǒng)(如酵母等) 來實(shí)現(xiàn)工程化，加上利用機(jī)器人自動(dòng)進(jìn)樣手段，使得隨機(jī)篩選各類化合物成為更有效的發(fā)現(xiàn)新活性成分的途徑1

14、2。再如，分子克隆技術(shù)使人們可以在分子水平上解釋生理過程。目前已出現(xiàn)了250 余種有關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的基因產(chǎn)品，數(shù)百種不同亞型的離子通道也已從基因角度被確認(rèn)。另外，已經(jīng)了解清楚的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道的數(shù)目也有同等程度的增加。這些成果都提高了發(fā)現(xiàn)許多藥物新靶點(diǎn)的可能性。20世紀(jì)50年代以來，光譜方法在天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定中占越來越重要的地位。尤其是80年代以后，核磁共振譜的巨大進(jìn)展，二維、三維譜的應(yīng)用，為確定生物活性物質(zhì)的分子立體結(jié)構(gòu)，提供了強(qiáng)有力的手段13。2.2 生物活性成分的研究進(jìn)展20世紀(jì)60年代以前，鞣質(zhì)、多糖類等一類天然產(chǎn)物，往往被認(rèn)為是無藥用價(jià)值的副產(chǎn)物而被棄去，而60年代以后，發(fā)現(xiàn)多糖具有

15、提高免疫功能和抗腫瘤作用，鞣質(zhì)具有抗氧化及去除自由基、防癌、抗癌等作用。天然成分的提取、分離、結(jié)構(gòu)鑒定及藥理作用的研究在中藥化學(xué)研究中占較大比重。其中，既有在傳統(tǒng)中藥原有藥用功能的基礎(chǔ)上進(jìn)行活性成分提取、分離的研究工作，也有在主要活性成分已清楚的傳統(tǒng)中藥中，發(fā)現(xiàn)新的活性成分并進(jìn)行提取、分離的研究工作。對(duì)上述兩類工作中得到的化合物單體進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定并選用適當(dāng)?shù)乃幚砟Ｐ烷_展進(jìn)一步試驗(yàn)，進(jìn)行活性評(píng)價(jià)及作用機(jī)理探討。尋找作用靶點(diǎn)。將藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理有機(jī)地結(jié)合起來，以闡明其活性，為新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。2.3 我國天然藥物研究的方向目前我國天然藥物研究依其目的不同可分為3個(gè)方面:以闡明藥用生物有效成分，獲得

16、具有新結(jié)構(gòu)的化合物或具有生物活性的單體為目的，進(jìn)行提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定的一般活性研究；以解決自然資源有限的活性化合物或其前體的來源為目的，進(jìn)行半合成及生物轉(zhuǎn)化研究；以獲得高效低毒的創(chuàng)新藥為目的，以天然活性化合物為先導(dǎo)物，合成一系列結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究等。由此可見，我國天然藥物研究已經(jīng)從最初對(duì)天然來源活性化合物被動(dòng)全盤地接受到積極主動(dòng)地改進(jìn)，研究也在不斷深入。天然藥物研究應(yīng)以創(chuàng)制新藥為目標(biāo)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)和市場競爭的形勢迫使我國必須將創(chuàng)新藥物研究放在重要位置?；瘜W(xué)合成新藥研究周期長，風(fēng)險(xiǎn)大，投入高。而我國天然藥物資源豐富、經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)相對(duì)比較薄弱，從天然產(chǎn)物中尋找創(chuàng)新藥物，適合現(xiàn)階段國情。國內(nèi)外

17、研究經(jīng)驗(yàn)表明，來自天然藥物的先導(dǎo)化合物很有希望成為治療疑難病癥的新藥，而且天然產(chǎn)物藥理篩選的命中率比合成化合物高。天然先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)為新藥的目標(biāo)化合物提供了結(jié)構(gòu)模式。從天然結(jié)構(gòu)活性成分出發(fā)，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾、類似物的合成及系統(tǒng)的活性研究，總結(jié)結(jié)構(gòu)與活性(毒性)的相關(guān)性，作為設(shè)計(jì)新藥目標(biāo)化合物的基礎(chǔ)，是國際上研究天然活性成分的主要思路和方法14。專心-專注-專業(yè)3.總結(jié)我國生物資源的多樣性和特殊性，為我國創(chuàng)新藥物研究提供了得天獨(dú)厚的資源，構(gòu)成了我國的獨(dú)特優(yōu)勢與特色。我國加入WTO后，國際組織、國外制藥行業(yè)、國外科研機(jī)構(gòu)參與我國資源研究的形式、內(nèi)容、力度都有了很大的擴(kuò)展，生物資源研究的這種國際化趨勢將

18、對(duì)我國自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新藥物的研究產(chǎn)生重要影響。最近幾年，雖然藥物設(shè)計(jì)和合成藥物在西方制藥界仍占主導(dǎo)地位，但仔細(xì)分析2000年美國FDA批準(zhǔn)的35個(gè)新的化學(xué)和生物藥物，仍有1/3的藥物是來源于天然藥物。由此可以看出，天然藥物包括中藥的研究不僅在我國非常重要，在西方發(fā)達(dá)國家也受到高度重視。目前已有歐美發(fā)達(dá)國家在我國設(shè)立了天然資源的研發(fā)中心，利用我國的人才和資源優(yōu)勢，加上先進(jìn)技術(shù)和雄厚的資金，加速天然藥物的研究，有可能進(jìn)一步拉大我國與發(fā)達(dá)國家在新藥研究方面的差距。在天然藥物化學(xué)的研究中，加強(qiáng)對(duì)所得到的化合物，特別是新化臺(tái)物的深入研究，根據(jù)中醫(yī)藥理論和民間用藥經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)行一藥多篩，以便更快更好地發(fā)展新藥

19、。目前天然藥物化學(xué)成分的分離和鑒定都更加微量快速，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的新化臺(tái)物，只需幾毫克或幾十毫克就可以測定其結(jié)構(gòu)，但是要通過生物活性的實(shí)驗(yàn)就比較困難。因此要求天然藥物化學(xué)工作者在化學(xué)的分離中注意樣品的積累和加強(qiáng)對(duì)所得到的化臺(tái)物的人工合成，以便進(jìn)行藥理篩選。另一方面應(yīng)加強(qiáng)建立適用于天然藥物篩選的動(dòng)物模型和實(shí)驗(yàn)方法的研究。使用更少的樣品達(dá)到一藥多篩的目的，從而提高天然藥物研究工作的效率和質(zhì)量。參考文獻(xiàn)：1 Grabley S,Thiericke R.Drug discovery from natureM.Berlin,Germany:Springer,1999:1-4. 2 趙昱.天然藥物研究開發(fā)的

20、未來發(fā)展趨勢J.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2002,31(6)：479-482。3 劉屏.我國天然藥物研究的現(xiàn)狀與未來J.中國藥物應(yīng)用與檢測,2007,3(1):1-3.4 Protiva M.藥物化學(xué)的研究進(jìn)展J.國外醫(yī)藥(合成藥、生化藥、制劑藥分冊)，1993,13（1）;2-8.5 李惠庭.天然藥物的研究J.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997,28(2):82-85.6 梁蓓蓓.天然藥物抗腫瘤作用的研究進(jìn)展J.中國腫瘤,2007,16(9):705-708.7 Kang HJ,Jo C,Kwon JH, et al. Antioxidant and cancer cell proliferation inhibition effect of citrus pectin