醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證_第1頁
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1、醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原那么 第二局部:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證征求意見稿一、前言2二、適用范圍3三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)4一實(shí)驗(yàn)?zāi)康?1 .可行性研究52 .平安性研究63 .有效性研究6二受試器械和對(duì)照品61 .受試器械62 .對(duì)照品7三實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型81 .符合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康?2 .宜選用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 83,與人體的相似性和評(píng)價(jià)指標(biāo)敏感性 94 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根本因素1.0.5 .疾病模型的建立 1.0 .6 .其他10.四實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量 1.1.五觀察時(shí)間12.六評(píng)價(jià)指標(biāo)1.3.四、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)施與質(zhì)量保證 1.4一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)施.1.4.二動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的質(zhì)量保證 1.8五、術(shù)語1.9

2、.六、參考文獻(xiàn)2.0.七、編寫單位:2.1.一、前言醫(yī)療器械平安性和有效性評(píng)價(jià)研究應(yīng)采用科學(xué)、合理的 評(píng)價(jià)方法,其中動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是重要手段之一,其屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì) 開發(fā)中的重要研究,可為產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型提供相應(yīng)的證據(jù)支持; 假設(shè)需開展臨床試驗(yàn),可為醫(yī)療器械能否用于人體研究提供支 持信息,降低臨床試驗(yàn)受試者及使用者的風(fēng)險(xiǎn)以及為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供參考本原那么為醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原那么系列中的第二局部,將進(jìn)一步指導(dǎo)申請(qǐng)人在適當(dāng)負(fù)擔(dān)下更高質(zhì) 量地開展醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究.申請(qǐng)人參照?醫(yī)療器械動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原那么第一局部:決策原那么?中動(dòng)物 福利倫理原那么及風(fēng)險(xiǎn)治理原那么確定需開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后

3、,可參 照本指導(dǎo)原那么開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施與質(zhì)量保證相關(guān)工作.本原那么是供申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的技術(shù)指導(dǎo)性 文件,不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng), 亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但應(yīng)提供 充分的研究資料和驗(yàn)證資料.應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使 用本原那么.本原那么系在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下 制訂,隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā) 展,本原那么相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)地進(jìn)行調(diào)整.二、適用范圍本原那么適用于醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施,不適用于 在非活體動(dòng)物、離體組織或器官上進(jìn)行的研究.本原那么不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)

4、 評(píng)價(jià)相關(guān)的技術(shù)文件.如通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方式評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的 生物相容性,亦應(yīng)符合 GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評(píng)價(jià)相 關(guān)技術(shù)文件.如有針對(duì)特定產(chǎn)品的指導(dǎo)原那么發(fā)布,那么遵循相應(yīng)產(chǎn)品的指導(dǎo)原那么.本原那么不適用于根據(jù)醫(yī)療器械治理的體外診斷試劑.三、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)是根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?恰當(dāng)?shù)剡x用符合實(shí) 驗(yàn)要求的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,在預(yù)先設(shè)計(jì)方案規(guī)定下,進(jìn)行產(chǎn)品可行 性、平安性和有效性研究,觀察、記錄動(dòng)物的反響過程及結(jié) 果,以確認(rèn)醫(yī)療器械對(duì)生命活動(dòng)的作用與影響.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲 得的可行性、平安性和有效性數(shù)據(jù)宜具有重復(fù)性(Repeatability)及重現(xiàn)性(Reproducibility ).動(dòng)物

5、實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí),宜遵循“替代、減少、優(yōu)化原那么,綜合對(duì)科學(xué)、倫理、經(jīng)濟(jì)等方面因素進(jìn)行考慮.在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)之前宜結(jié)合醫(yī)療器械預(yù)期受益及風(fēng)險(xiǎn)匯總并分析已有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料,包括文獻(xiàn)資料、同類產(chǎn)品的動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 證據(jù)等信息.申請(qǐng)人宜結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理、工作原理、設(shè) 計(jì)特征等方面進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì).適宜的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)實(shí)驗(yàn)有 助于優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì).良好的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)既能夠保證采用盡 可能少的動(dòng)物數(shù)量開展科學(xué)的數(shù)據(jù)分析,又能夠科學(xué)、合理 地評(píng)價(jià)醫(yī)療器械產(chǎn)品可行性、平安性和有效性.申請(qǐng)人宜提由明確的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?即擬解決的問題),并根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠删哂邢鄳?yīng)的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定科學(xué)、合理的研究方案.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案中所有實(shí)

6、驗(yàn)方法或操作步驟均宜通過相關(guān)操作標(biāo)準(zhǔn)等文件進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定,如由現(xiàn)方案的偏離,應(yīng)詳 細(xì)說明并分析對(duì)研究結(jié)果的影響.假設(shè)產(chǎn)品采用新的作用機(jī)理、工作原理、設(shè)計(jì)、主要材料 /配方、應(yīng)用方法如手術(shù)操作、預(yù)期用途、增加新的適用 范圍、改良某方面性能等,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)宜針對(duì)產(chǎn)品創(chuàng)新點(diǎn)引入 的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及受益確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康?一實(shí)驗(yàn)?zāi)康膭?dòng)物實(shí)驗(yàn)研究根據(jù)目的一般劃分為可行性研究、平安性研究和有效性研究.1 .可行性研究可行性研究是指產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)階段進(jìn)行的,對(duì)產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理、設(shè)計(jì)、可操作性、功能性、平安性等 方面進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn),或識(shí)別新的非預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)的研究.可行性研究可用于評(píng)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不同研究指標(biāo)的 結(jié)果變異性,為平安

7、性和有效性研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要素如實(shí) 驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量等提供設(shè)計(jì)依據(jù).對(duì)于局部產(chǎn)品如創(chuàng)新性醫(yī)療器械, 申請(qǐng)人可通過可行 性實(shí)驗(yàn)識(shí)別產(chǎn)品設(shè)計(jì)方面引入的所有新風(fēng)險(xiǎn), 實(shí)施相應(yīng)的 風(fēng)險(xiǎn)治理活動(dòng)如對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行完善和改良. 如已有證據(jù)說明 存在顯著影響研究結(jié)果的學(xué)習(xí)曲線效應(yīng), 在平安性和有效 性研究前宜進(jìn)行可行性研究.申請(qǐng)人可提供可行性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證據(jù),作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)依據(jù)的支持性資料.可行性實(shí)驗(yàn)并不是必須開展的實(shí)驗(yàn), 如對(duì)于某些具有較多研究背景信息支持的醫(yī)療器械,也可直接開展平安性和有效性研究.2 .平安性研究醫(yī)療器械平安性研究一般是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要研究目 的,評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)根本定型產(chǎn)品在實(shí)現(xiàn)功能時(shí)對(duì)機(jī)體的影響, 可包括短期

8、、中期及長期的平安性實(shí)驗(yàn).申請(qǐng)人可提供平安性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究資料,作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品平安性的支持性資料.3 .有效性研究盡管動(dòng)物與人體之間在有效性評(píng)價(jià)方面可能存在一定差異,但設(shè)計(jì)合理的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可支持產(chǎn)品的有效性包括性能和操作.采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的有效性時(shí),需 預(yù)先進(jìn)行動(dòng)物有效性與人體有效性的相關(guān)性分析,如利用已有文獻(xiàn)信息、數(shù)據(jù)庫信息等.申請(qǐng)人可提供有效性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究資料,作為評(píng)價(jià)產(chǎn)品有效性的支持性資料.二受試器械和對(duì)照品1 .受試器械申請(qǐng)人應(yīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方案中對(duì)使用的受試器械 進(jìn)行詳細(xì)的描述,包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)及組成含配合使用的附件、型號(hào)規(guī)格、使用數(shù)量、是否重復(fù)使用等信息動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究過程中,如發(fā)生產(chǎn)

9、品設(shè)計(jì)更改情況,中 請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)的描述變化內(nèi)容,同時(shí)分析變化情況對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程、實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論的影響.在可行性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中, 可以采用尚未設(shè)計(jì)定型的 產(chǎn)品作為受試器械,但最終評(píng)價(jià)產(chǎn)品平安性、 有效性動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)研究中受試器械一般應(yīng)為設(shè)計(jì)定型的終產(chǎn)品,如未使用終產(chǎn)品,應(yīng)提供合理理由.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中受試器械應(yīng)當(dāng)能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其 他產(chǎn)品的平安性和有效性.2 .對(duì)照品對(duì)照品一般包括對(duì)照器械和對(duì)照材料,可根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究評(píng)價(jià)指標(biāo)特點(diǎn)來進(jìn)行選擇, 宜優(yōu)先選擇已上市的同 類器械作為對(duì)照品,如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要,也可選擇對(duì)照材料, 如冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的平安性研究中,可選擇申報(bào)產(chǎn)品的中間品即未涂藥裸支架和未涂層

10、裸支架作為對(duì)照品, 以評(píng)估冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架中所含藥物、涂層材料對(duì)安全性的影響.醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, 一般應(yīng)設(shè)立陽性對(duì)照組, 即同 類已上市醫(yī)療器械,且宜為境內(nèi)已上市產(chǎn)品, 如非境內(nèi)已 上市產(chǎn)品,應(yīng)提供其可作為對(duì)照器械的合理理由和證據(jù).適當(dāng)時(shí),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可設(shè)立陰性對(duì)照組.三實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇對(duì)于醫(yī)療器械可行性、 平安性和有效 性評(píng)價(jià)至關(guān)重要.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇時(shí), 建議綜合以下 因素考慮:1,符合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)動(dòng)物模型具有多樣性,通常包括常規(guī)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、 自發(fā)突變實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和基因工程實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等;實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種類繁多,可包括嚙齒類動(dòng)物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動(dòng)物如掰猴,其他哺乳動(dòng)物如兔、犬

11、、小型豬等,申請(qǐng)人宜 根據(jù)不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型.如鈣磷硅類骨填充材料,在研究其在缺損處的成骨效 果時(shí),需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)水平對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響, 為了更好地完成該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究目的,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物.如對(duì)于生物可吸收冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架產(chǎn)品,在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、 機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相 容性及組織反響研究中,可選擇小型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 如兔、 大鼠來開展研究.產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究建議 優(yōu)先采用豬作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物.2,宜選用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物主要是指遺傳背景明確,具有菌叢和模型性狀顯著且穩(wěn)定的動(dòng)物.在醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,宜盡量選

12、用符合相關(guān)國家 /行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物, 如使用尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物如綿羊,應(yīng)說明合理性選擇理由,并分析對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響.3 .與人體的相似性和評(píng)價(jià)指標(biāo)敏感性在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇時(shí),宜優(yōu)先考慮結(jié)構(gòu)如解剖結(jié) 構(gòu)、尺寸、功能、代謝及疾病特點(diǎn)、生物應(yīng)答等方面與 人體的相似性及其對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響,動(dòng)物模型與人體相似性越高,那么動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可行性、平安性和有效性分析結(jié)果 外推至人體水平時(shí),支持的證據(jù)水平越高.不同的動(dòng)物的種屬及品系可能具有不同的解剖結(jié)構(gòu) 和生理特點(diǎn),導(dǎo)致生物應(yīng)答等方面各不相同,因此申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康倪x擇適宜的種屬和品系動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物實(shí) 驗(yàn).如對(duì)于腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片,考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體在腹 壁解

13、剖結(jié)構(gòu)、新生腹膜化程度等方面的可比性因素,宜選擇 小型豬、比格犬進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究.如對(duì)于體外除顫抖物實(shí)驗(yàn),因考慮到豬的心臟在解剖學(xué)、 組織病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)和心肌側(cè)枝循環(huán)分布等方面與人類 最為相似,并且如果體重和年齡相似,無論何種飼養(yǎng)方法, 豬胸腔、心臟與大腦的大小和形狀比擬一致,宜選擇健康的 豬進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究.另一方面,選擇實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型時(shí), 宜充分考慮實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物同評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的敏感性關(guān)系. 如生物型人工心臟瓣膜 產(chǎn)品,在鈣化水平研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中, 綿羊模型較小型豬 模型,對(duì)于鈣化水平分析的敏感性更高, 因此更宜選擇綿 羊作為鈣化水平研究的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物.4 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物根本要素實(shí)驗(yàn)動(dòng)物性別、年齡、

14、體重、健康和疾病狀態(tài)、病原體感染情況等均會(huì)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論造成影響,因此實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型選擇時(shí)宜充分考慮上述因素.如對(duì)于體外除顫抖物實(shí)驗(yàn), 成人用醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 研究中豬的體重應(yīng)在 3080kg之間,小兒用醫(yī)療器械動(dòng) 物實(shí)驗(yàn)研究中豬的體重應(yīng)在 425kg之間.5 .疾病模型的建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中宜建立適宜的動(dòng)物疾病模型用于研究,如未建立疾病模型應(yīng)提供合理的論證.如當(dāng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)軟組織修補(bǔ)材料的修補(bǔ)效果時(shí),需根據(jù)預(yù)期用途建立軟組織缺損模型.如對(duì)于體外除顫抖物實(shí)驗(yàn), 由于臨床上心臟驟停大部分是室顫造成的,所以誘發(fā)動(dòng)物室顫是最理想的模型,應(yīng)建立實(shí)驗(yàn)用豬的誘發(fā)心室顫抖模型,常見誘發(fā)室顫的方法有:電擊法、窒息

15、法、阻塞血管法以及藥物誘發(fā)等.6 .其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇時(shí)還需考慮環(huán)境、營養(yǎng)因素、 季節(jié)、時(shí) 辰、麻醉方法、手術(shù)技巧方法、模型制備方法等因素對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論造成的影響.如對(duì)于體外除顫抖物實(shí)驗(yàn), 動(dòng)物術(shù)前狀態(tài)、麻醉誘導(dǎo) 及維持、生理參數(shù)監(jiān)護(hù)、通氣等方面需要實(shí)驗(yàn)前妥善完成, 才能保證實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性.術(shù)中一般采用右心室起搏電極或?qū)Ч芙涣髦骂澐ń?shí)驗(yàn)用豬的 誘發(fā)心室顫抖模型,此方法判斷心跳驟停發(fā)生的時(shí)刻直觀, 便于實(shí)驗(yàn)操作.四實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量在產(chǎn)品設(shè)計(jì)研發(fā)早期的可行性研究中,由于缺乏較成熟的經(jīng)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量可能是推測(cè)的, 但獲得的數(shù)據(jù)可 以為平安性和有效性研究的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要素如實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物

16、數(shù)量提供設(shè)計(jì)依據(jù).產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后開展的平安性和有效性研究,一般可結(jié)合明確的研究目的、相應(yīng)的研究假設(shè)如適用、文獻(xiàn) 信息、同類產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)、可行性研究或預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果等方面估 計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)量.雖然可直接采用統(tǒng)計(jì)學(xué)原那么估計(jì)樣本量, 如精確度相關(guān)的統(tǒng)計(jì)方法, 但也可能使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所需的動(dòng) 物數(shù)量較大,同時(shí)由于一般實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的變異性較小,因此建議實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量宜充分保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可靠性且不 違背“替代、減少、優(yōu)化原那么,不強(qiáng)制要求完全采用統(tǒng) 計(jì)學(xué)方法估算動(dòng)物數(shù)量. 如在相同實(shí)驗(yàn)條件下動(dòng)物個(gè)體之間呈現(xiàn)生的評(píng)價(jià)結(jié)果具有較大的變異性,適當(dāng)時(shí)宜增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量來獲得更加科學(xué)和客觀的結(jié)論.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)如有多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn),每一觀

17、察點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng) 物數(shù)量均應(yīng)保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有科學(xué)性和可靠性,如采用豬、羊等大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí),受試器械組關(guān)鍵觀察點(diǎn)通常包括至 少6只可評(píng)價(jià)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物. 另一方面,建議預(yù)估動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 數(shù)量時(shí),考慮因各種原因?qū)е聦?shí)驗(yàn)動(dòng)物過早死亡的情況.五觀察時(shí)間動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的觀察時(shí)間宜根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)來進(jìn)行設(shè)定,同時(shí)宜參考同類產(chǎn)品的研究情況.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可根據(jù)觀察時(shí)間 長短劃分為急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn),急性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般是術(shù)后即刻或短期觀察的研究;慢性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一般是 中長期器械觀察的研究,申請(qǐng)人宜根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品的作 用機(jī)理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)研究.在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中宜設(shè)置足夠的、不同的觀察時(shí)間點(diǎn),觀 察不同

18、時(shí)間點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo),評(píng)估產(chǎn)品對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的影響. 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案中宜充分說明不同觀察時(shí)間點(diǎn)設(shè)置的合 理性,一般宜包括術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后即刻、術(shù)后短期、術(shù) 后中長期等.觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置宜考慮醫(yī)療器械產(chǎn)品工作原理、預(yù)期與人體接觸方式和時(shí)間、 到達(dá)生物應(yīng)答穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間等方面因素影響.如對(duì)于產(chǎn)品腹腔一側(cè)為不可吸收材料的腹 腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片產(chǎn)品,觀察時(shí)間點(diǎn)宜選擇 2835天; 對(duì)于產(chǎn)品腹腔側(cè)為可吸收材料的產(chǎn)品, 根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期完全 降解的時(shí)間確定觀察時(shí)間點(diǎn).不同評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察頻次可能不同,如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物術(shù)后至恢復(fù)期間,需要觀察與醫(yī)療器械產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí),建議每日至少在動(dòng)物活動(dòng)時(shí)觀察 2次,術(shù)后體重變化的觀察 可能每

19、周觀察1次即可.局部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長, 申請(qǐng)人結(jié)合已有動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的平安性和初步可行性時(shí),可開展首次人體試驗(yàn),但在開展臨床試驗(yàn)的同時(shí)需繼續(xù)完成動(dòng) 物實(shí)驗(yàn).六評(píng)價(jià)指標(biāo)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案中應(yīng)預(yù)設(shè)評(píng)價(jià)指標(biāo),并在預(yù)設(shè)的觀察時(shí) 間點(diǎn)對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案中應(yīng)明確評(píng)價(jià)指標(biāo)的具體評(píng)價(jià)方法如 影像學(xué)、大體解剖、組織病理學(xué)、性能測(cè)試方法等;應(yīng)明 確具體評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察時(shí)間點(diǎn)和頻次.評(píng)價(jià)指標(biāo)宜建立科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn).動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中,宜對(duì)任何臨床相關(guān)的平安性事件進(jìn) 行記錄.如發(fā)生動(dòng)物死亡,應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因, 分析 同器械相關(guān)性.四、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)施與質(zhì)量保證申請(qǐng)人負(fù)責(zé)發(fā)起、申請(qǐng)、組織、監(jiān)

20、查動(dòng)物實(shí)驗(yàn),并對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物福利倫理、真實(shí)性和科學(xué)性負(fù)責(zé),申請(qǐng)人應(yīng)保 證實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠.開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)單位或機(jī)構(gòu)應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì) 量治理體系,并維護(hù)體系保持有效運(yùn)行.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通用要求可參考 GB/T 35823-2021等標(biāo)準(zhǔn).本原那么對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施與質(zhì)量保證根本要素進(jìn)行了考量.一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的實(shí)施醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)制定實(shí)驗(yàn)題目或代號(hào),并在相關(guān)的 質(zhì)量治理體系文件及實(shí)驗(yàn)記錄中統(tǒng)一地使用該實(shí)驗(yàn)題目或 代號(hào).實(shí)驗(yàn)中所采集的各種樣本均應(yīng)標(biāo)注題目或代號(hào)、樣本 編號(hào)和采集日期.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施全過程中的動(dòng) 物福利保護(hù),動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)期間由現(xiàn)健康、疾病等問題時(shí)應(yīng)及 時(shí)處理并評(píng)估對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響.動(dòng)物

21、實(shí)驗(yàn)方案和開展動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)的理由需經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方 案需在批準(zhǔn)后實(shí)施.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案的主要內(nèi)容宜包括:1 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)題目或代號(hào);2 .所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)和申請(qǐng)人的名稱、地址和聯(lián)系方式;提供生產(chǎn)和/或使用許可證號(hào)如適用;3 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)專題負(fù)責(zé)人和參加實(shí)驗(yàn)的主要人員姓名和責(zé)任;如存在多場(chǎng)所研究的情況下,應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)各局部實(shí)驗(yàn)工作的研究場(chǎng)所、 主要研究者姓名及其所承當(dāng)?shù)?工作內(nèi)容;4 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)的實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南或者文獻(xiàn);5 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔óa(chǎn)品更改信息6 .受試器械和對(duì)照品描述,如名稱、縮寫名、代號(hào)、 型號(hào)規(guī)格、批號(hào)等;對(duì)照品如為境內(nèi)已上市醫(yī)療器械,應(yīng)

22、 明確醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào);7 .實(shí)驗(yàn)用藥物和配用器械的相關(guān)信息,如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號(hào)規(guī)格等;8 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和品系、 年齡、性別、體重范圍、 來源、動(dòng)物合格證、動(dòng)物等級(jí)、分組方法和識(shí)別方法、健 康狀況等信息;9 .受試器械和對(duì)照品的使用方法、劑量如適用和頻次;10 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以及檢測(cè)方法、頻次及持續(xù)時(shí) 問;11 .數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理方法;12 .方案偏離處理方法;13 .檔案的保存時(shí)間和地點(diǎn).動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方案 和相應(yīng)的操作標(biāo)準(zhǔn)文件,記錄實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù),并保證 數(shù)據(jù)記錄及時(shí)、直接、準(zhǔn)確、清楚和不易消除.實(shí)驗(yàn)記錄需 注明記錄日期并由記錄者簽名.

23、記錄的數(shù)據(jù)需要修改時(shí),應(yīng) 當(dāng)保持原記錄清楚可辨,并注明修改的理由及修改日期,并 由修改者簽名.電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當(dāng)符合以上要求, 同時(shí)保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名.醫(yī)療器 械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)完整性和 可追溯性.宜建立受試器械和對(duì)照品接收、保管、使用記錄、處理 文件,保證樣品使用具有可追溯性.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程中發(fā)生的任何偏離實(shí)驗(yàn)方案和操作 規(guī)程的情況,都應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄并報(bào)告專題負(fù)責(zé)人,在多場(chǎng)所 研究的情況下還應(yīng)當(dāng)報(bào)告給負(fù)責(zé)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的主要研究者.專 題負(fù)責(zé)人或者主要研究者應(yīng)當(dāng)評(píng)估對(duì)研究數(shù)據(jù)的可靠性造 成的影響,必要時(shí)采取糾正舉措.醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)由動(dòng)物實(shí)

24、驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)撰寫總結(jié)報(bào) 告.總結(jié)報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量保證部門審查,最終由專題負(fù)責(zé)人 批準(zhǔn).動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究總結(jié)報(bào)告主要內(nèi)容宜包括:1 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)題目或者代號(hào);2 .所有參與研究的研究機(jī)構(gòu)和申請(qǐng)人的名稱、地址 和聯(lián)系方式;提供生產(chǎn)和/或使用許可證號(hào)如適用;3 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)專題負(fù)責(zé)人和參加實(shí)驗(yàn)的主要人員姓名和責(zé)任;如存在多場(chǎng)所研究的情況下,應(yīng)當(dāng)明確負(fù)責(zé)各局部實(shí)驗(yàn)工作的研究場(chǎng)所、 主要研究者姓名及其所承當(dāng)?shù)?工作內(nèi)容;4 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)的實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)指南或者文獻(xiàn);5 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔ㄗ兏畔ⅲ? .受試器械和對(duì)照品描述,如名稱、縮寫名、代號(hào)、 型號(hào)規(guī)格、批號(hào)等;對(duì)照品如為境內(nèi)已上市醫(yī)療器械,應(yīng)

25、明確醫(yī)療器械注冊(cè)證號(hào);7 .實(shí)驗(yàn)用藥物和配用器械的相關(guān)信息,如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號(hào)規(guī)格等.8 .實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種屬和品系、 年齡、性別、體重范圍、 來源、動(dòng)物合格證、動(dòng)物等級(jí)、分組方法和識(shí)別方法、健 康狀況等信息;9 .受試器械和對(duì)照品的使用方法、劑量如適用和頻次;10 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)以及檢測(cè)方法、頻次及持續(xù)時(shí) 問;11 .分析數(shù)據(jù)所采用的統(tǒng)計(jì)方法;12 .結(jié)果和結(jié)論;13 .方案偏離及所有影響研究數(shù)據(jù)可靠性的情況如剔除數(shù)據(jù);對(duì)非預(yù)期平安性事件進(jìn)行分析如死亡;14 .質(zhì)量保證部門簽署的質(zhì)量保證聲明;15 .專題負(fù)責(zé)人簽署的、陳述研究符合性聲明;16 .檔案的保存地點(diǎn).二動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的

26、質(zhì)量保證開展醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究機(jī)構(gòu)宜設(shè)立質(zhì)量保證部 門,并保證質(zhì)量保證工作的獨(dú)立性.質(zhì)量保證人員不能參與 具體實(shí)驗(yàn)工程的實(shí)施,或者承當(dāng)可能影響其質(zhì)量保證工作獨(dú) 立性的其它工作.質(zhì)量保證部門應(yīng)當(dāng)制定書面的質(zhì)量保證計(jì) 劃,并指定執(zhí)行人員,以保證研究機(jī)構(gòu)的研究工作符合性.質(zhì)量保證部門宜對(duì)質(zhì)量保證活動(dòng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程, 包括質(zhì)量保證部門的運(yùn)行、質(zhì)量保證方案及檢查方案的制定、 實(shí)施、記錄和報(bào)告,以及相關(guān)資料的歸檔保存等.質(zhì)量保證部門對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的檢查一般可分為以下兩種:17 基于研究的檢查,該類檢查一般基于特定動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 工程的進(jìn)度和關(guān)鍵階段進(jìn)行,包括動(dòng)物飼養(yǎng)、儀器設(shè)備的使 用、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)、人員

27、培訓(xùn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用等;18 基于設(shè)施的檢查,該類檢查一般基于研究機(jī)構(gòu)內(nèi)某 個(gè)通用設(shè)施和活動(dòng)安裝、支持效勞、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、培訓(xùn)、 環(huán)境監(jiān)測(cè)、維護(hù)和校準(zhǔn)等進(jìn)行.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)工程實(shí)施過程中,質(zhì)量保證部門人員應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn) 過程的關(guān)鍵階段進(jìn)行檢查和記錄.對(duì)于檢查中所發(fā)現(xiàn)的問題, 應(yīng)及時(shí)向?qū)n}負(fù)責(zé)人和機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人報(bào)告,并對(duì)所應(yīng)采取的糾 正舉措提由合理的建議.質(zhì)量保證檢查應(yīng)當(dāng)有過程記錄和報(bào) 告,必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提交監(jiān)管部門檢查.質(zhì)量保證部門應(yīng)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)工程進(jìn)行審核并由具質(zhì)量 保證聲明.質(zhì)量保證聲明應(yīng)當(dāng)包含完整的研究識(shí)別信息、相 關(guān)質(zhì)量保證檢查活動(dòng)以及報(bào)告的日期和階段.任何對(duì)已完成 總結(jié)報(bào)告的修改或者補(bǔ)充應(yīng)當(dāng)重新進(jìn)行審核并簽署質(zhì)量保 證聲明.質(zhì)量保證人員在簽署質(zhì)量保證聲明前,應(yīng)當(dāng)確認(rèn)實(shí) 驗(yàn)符合本指導(dǎo)原那么的要求,遵照實(shí)驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程執(zhí) 行,確認(rèn)總結(jié)報(bào)告準(zhǔn)確、可靠地反映原始數(shù)據(jù).五、術(shù)語1 .多場(chǎng)所研究:在不同研究機(jī)構(gòu)或者同一研究機(jī)構(gòu) 中不同場(chǎng)所

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