癌癥免疫療法“最新綜述”

1、膁 【 Nature 、 Cell 聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”蝿膄近幾年，癌癥免疫療法進(jìn)入飛速發(fā)展階段， 然而盡管這一突破性的技術(shù)給科學(xué)界帶來了很大的驚喜，也吸引了一大批制藥企業(yè)加入這一領(lǐng)域，但包括檢查點(diǎn)抑制劑、過繼細(xì)胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項(xiàng)技術(shù)仍存在很多需要克服的障礙。 近期，Cell、Nature 等雜志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述，共同探討了推動(dòng)免疫治療發(fā)展的方法。蒃薈目前免疫治療大致有兩種：第一種是免疫細(xì)胞療法。簡(jiǎn)單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞，把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)出可能具有殺傷腫瘤能力的細(xì)胞， 再輸回患者體內(nèi)進(jìn)行 “戰(zhàn)斗”。此類療法包括 LAK，DC，CIK，DC

2、-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（ TILs）等等。但是經(jīng)過十?dāng)?shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是 CAR-T，TCR-T這兩種細(xì)胞治療方法。蒈芄另一種是免疫檢測(cè)點(diǎn)阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細(xì)胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號(hào)失效，使免疫細(xì)胞不被蒙蔽，繼續(xù)攻擊腫瘤細(xì)胞。 如抗體阻斷 CTLA-4以及PD-1通路，能阻斷腫瘤細(xì)胞對(duì)T 細(xì)胞的“欺騙”，讓 T細(xì)胞恢復(fù)對(duì)腫瘤細(xì)胞識(shí)別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來的產(chǎn)生療效的“靶向藥”Keytruda 正屬于 PD-1抗體藥物，是被美國 FDA批準(zhǔn)的首個(gè) PD-1 抗體藥物。襖本文中，盤點(diǎn)了近期癌癥免疫療法

3、的研究進(jìn)展。芀芆 Science：癌癥免疫療法重大突破，利用他人的T 細(xì)胞抵抗癌癥doi：10.1126/science.aaf2288莄 在一項(xiàng)新的研究中，來自荷蘭癌癥研究所、挪威奧斯陸大學(xué)和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在癌癥免疫療法上取得新的突破，他們證實(shí)即便一個(gè)人自己的T 細(xì)胞（一類免疫細(xì)胞）不能夠識(shí)別和抵抗他們自身的腫瘤，但是其他人的 T 細(xì)胞可能會(huì)做到這點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 5 月 19 日在線發(fā)表在 Science期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor rep

4、ertoires”。芄 這項(xiàng)研究證實(shí)將來自癌細(xì)胞的發(fā)生突變的 DNA加入到來自健康供者的 T 細(xì)胞中能夠讓健康供者的 T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在將來自這些供者 T 細(xì)胞的特定組分導(dǎo)入回到癌癥病人的 T 細(xì)胞中后，研究人員能夠讓癌癥病人自己的 T 細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。螈艿作為一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的原因能夠阻止 T 細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞。首先， T 細(xì)胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制，而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開展測(cè)試。其次，在一些病人體內(nèi)，免疫系統(tǒng)可能并不會(huì)在第一時(shí)間將癌細(xì)胞作為異常細(xì)胞加以識(shí)別。也因此

5、，幫助免疫系統(tǒng)更好地識(shí)別癌細(xì)胞是癌癥免疫療法的主要目標(biāo)之一。蒄莁 PNAS：癌癥免疫治療新階段 療效更強(qiáng)副作用更小蒀 doi：10.1073/pnas.13肈 最近，來自美國Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員在國際學(xué)術(shù)期刊PNAS上報(bào)道了他們的一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們通過對(duì)一種免疫細(xì)胞的天然特性進(jìn)行研究，找到了用于癌癥免疫治療的新方法，能夠避免其他方法的一些缺陷。薄螂這項(xiàng)新方法通過觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關(guān)鍵免疫細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變，引起免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫攻擊。這種關(guān)鍵免疫細(xì)胞就是 Treg細(xì)胞，通常情況下這類細(xì)胞能夠阻礙效應(yīng) T 細(xì)胞對(duì)腫瘤進(jìn)行攻擊。研究人員發(fā)現(xiàn)消除 Treg細(xì)胞內(nèi)的一種關(guān)

6、鍵蛋白就能使 Treg細(xì)胞變得不穩(wěn)定，隨后變成效應(yīng) T 細(xì)胞，參與對(duì)腫瘤的免疫攻擊。膂袇 文章作者表示，最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)在于Treg細(xì)胞向效應(yīng) T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化只在腫瘤內(nèi)部的炎癥環(huán)境下發(fā)生，正常組織內(nèi)的 Treg細(xì)胞仍然對(duì)局部效應(yīng)T 細(xì)胞具有限制作用，可以避免健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。蚃膃蝕 Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生薆 doi：10.1016/螃 近日，刊登在國際雜志 Cell 上的一篇研究論文中， 來自德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。薄莂靶向療法：頻繁但卻反應(yīng)短

7、暫蠆螃 在過去 30 年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機(jī)制，而同時(shí)研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對(duì)這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF 基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來，因?yàn)槟[瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細(xì)胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗(yàn)中可以將患者的生存中值延長至7 個(gè)月。螁 Nat Med：CD47是癌癥免疫檢查點(diǎn)療法的新型靶點(diǎn)袀 doi：10.1038/nm.3931莈 CD47 主要表達(dá)于癌細(xì)胞表面，通常被認(rèn)為是癌細(xì)胞免于宿主免

8、疫系統(tǒng)攻擊的保護(hù)性受體。最近一項(xiàng)研究表明 T 細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞（ DC）可以通過 CD47 阻斷效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。袃膂巨噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個(gè)信號(hào)同時(shí)起作用： 一個(gè)是靶向細(xì)胞表面的 "eat me" 信號(hào)的激活，另一個(gè)是同意目標(biāo)表面 "don't eat me" 信號(hào)的失活。任何一個(gè)信號(hào)的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明， CD47是一類 "don't eat me" 信號(hào)，它通過與巨噬細(xì)胞表面的 SIRP- 相互結(jié)合抑制巨噬細(xì)胞的同能。 CD47 作為癌癥治療的靶點(diǎn)具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)：1.它

9、廣泛地表達(dá)于各類癌細(xì)胞表面，因此可以用于治療 各 種 類 型 的 癌癥 ； 2. 正 常 細(xì)胞 由 于 缺 乏 "eatme"signal，因此單單阻斷 CD47 并不能引發(fā)巨噬細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞的吞噬效應(yīng)，因此 CD47 阻斷劑的副作用也十分小。薂膇芇薃罿芀莇羃 Nature 新研究找到增強(qiáng)癌癥免疫治療的新策略蟻 doi：10.1038/nature15520羈莇許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對(duì)一些癌癥病人的治療過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫?huì)對(duì)這種治療方法產(chǎn)生應(yīng)答。莄腿最近，由美國密歇根大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究揭示了對(duì)免疫治療藥物產(chǎn)

10、生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Nature 上。螇蕆 一些研究已經(jīng)表明含有大量促炎癥T細(xì)胞的腫瘤對(duì)基于 PD-L1和 PD-1抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。 而炎癥水平較低或 T 細(xì)胞數(shù)目較少的腫瘤對(duì)上述免疫療法的應(yīng)答情況相對(duì)較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細(xì)胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。蒁袁在這項(xiàng)研究中研究人員對(duì)人類和小鼠卵巢癌模型進(jìn)行了研究，他們用表觀遺傳藥物對(duì)癌癥模型進(jìn)行處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的 T 細(xì)胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強(qiáng) PD-L1阻斷藥物的抗腫瘤效應(yīng)。薆薆 Science：新研究為癌癥免疫治療開辟新道路袂

11、 DOI： 10.1126/science.aad0616荿近日，來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學(xué)家們?cè)谥麌H學(xué)術(shù)期刊 science 上發(fā)表了一項(xiàng)最新研究進(jìn)展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的 "朋友 "變成了它們最大的 "敵人 "。這一發(fā)現(xiàn)將對(duì)癌癥免疫治療方法提供重要啟示。蕿蚆 文章作者 Harvey Cantor 說道： "我們的研究結(jié)果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細(xì)胞內(nèi)限制免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號(hào)途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘?xì)胞殺手。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"芃肁

12、 當(dāng)機(jī)體處于感染或炎癥狀態(tài)時(shí)， 效應(yīng) T 細(xì)胞會(huì)發(fā)生快速改變，它們會(huì)將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細(xì)胞。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)另外一種免疫細(xì)胞，它們能夠?qū)π?yīng) T 細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止效應(yīng) T 細(xì)胞損傷正常組織。莈 Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？螆 DOI： 10.1126/science.aac4255蚄檢查點(diǎn)抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對(duì)癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié)果表明該類藥物對(duì)一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對(duì)此內(nèi)在的機(jī)理進(jìn)行了闡釋。作者們認(rèn)為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應(yīng)。葿肇這兩項(xiàng)

13、研究第一次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細(xì)胞表面的一些受體能夠限制其對(duì)自體組織進(jìn)行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導(dǎo)致特異性的免疫細(xì)胞無法對(duì)其進(jìn)行識(shí)別與殺傷。像 ipilimumab 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細(xì)胞對(duì)這些受體的激活而維持免疫細(xì)胞的活性。袆 Nature：調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加 T 細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)袁 doi：10.1038/nature17412芁 作為免疫系統(tǒng)的得力干將， T 細(xì)胞監(jiān)測(cè)腫瘤，并且直接發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。然而，腫瘤通過腫瘤微環(huán)境中的多種機(jī)制逃避 T 細(xì)胞攻擊。重新激活 T 細(xì)胞的抗腫瘤作用已被證實(shí)在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益

14、處。然而，當(dāng)前基于 T 細(xì)胞的癌癥免疫療法只在部分病人群體中有療效。因此，科學(xué)家還需要開發(fā)出讓更多病人受益的癌癥免疫療法。袆羆在一項(xiàng)新的研究中，來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的許琛琦團(tuán)隊(duì)和李伯良團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強(qiáng)CD8+ T 細(xì)胞（也被稱作殺傷性T 細(xì)胞）的抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 3 月 16 日在線發(fā)表在Nature 期刊上，論文標(biāo)題為“ Potentiating the antitumour response ofCD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。節(jié) Cell：科學(xué)

15、家闡明癌癥免疫監(jiān)視新機(jī)制蚈 doi：10.1016/袈 近期，研究人員在國際雜志Cell 上刊登了一篇題為“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident InnateLymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究論文，文章中，研究者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機(jī)制。羆理解機(jī)體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過程的機(jī)制或可幫助我們深入理解免疫學(xué)研究中的新思想，早在 19 世紀(jì)60 年代，研究者就發(fā)現(xiàn)癌癥會(huì)慢性炎癥位點(diǎn)發(fā)生，此后研究者 Rudolf Virchow 就提出了一種白細(xì)胞的促腫瘤發(fā)生的功能，然而在上世紀(jì)初期，科學(xué)家們就推斷

16、，在長壽的動(dòng)物機(jī)體中，保護(hù)性的免疫反應(yīng)似乎可以抑制癌癥的發(fā)生；截止到20 世紀(jì) 50 年代，關(guān)于癌癥免疫監(jiān)視的假設(shè)才被正式提出，而這歸因于適應(yīng)性細(xì)胞免疫在消除變異細(xì)胞中的合理性功能。螞莀 Cell Reports：用腫瘤細(xì)胞抗擊腫瘤 癌癥免疫療法的新天地蚇 VIB/UGent 的研究人員最近為癌癥免疫療法打開了一扇新的大門。他們發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細(xì)胞當(dāng)作疫苗，能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項(xiàng)研究發(fā)表在三月三十一日的 Cell Reports雜志上。肆肅健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。這些垂死細(xì)胞會(huì)被免疫細(xì)胞有效清除，不引起炎癥反

17、應(yīng)。通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡來消滅癌細(xì)胞是癌癥治療的一個(gè)主要目標(biāo)。近十年的研究顯示，一些抗癌藥物不僅殺死癌細(xì)胞，還會(huì)引起患者機(jī)體的免疫應(yīng)答。這一現(xiàn)象被稱為免疫原性細(xì)胞死亡。袈蒆研究人員指出，免疫原性細(xì)胞死亡可以激活免疫系統(tǒng)，使其特異性清除癌細(xì)胞?？乖蔬f細(xì)胞吞噬死亡癌細(xì)胞之后，能引導(dǎo)免疫系統(tǒng)跟蹤、識(shí)別和殺死其他癌細(xì)胞。膆 PD-1和 CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望蒄 5 月 4 日，在線發(fā)表在 Nature Reviews Clinical Oncology上的這篇綜述指出， PD-1和 CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望，并且在其它癌癥類型中也顯示出了巨大

18、的潛力。然而，這些新型免疫療法也帶來了一些獨(dú)特的不良反應(yīng)， PD-1和 CTLA-4抑制劑的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。這一綜述中，作者們概括了靶向 PD-1 和 CTLA-4的檢查點(diǎn)抑制劑的不良事件，旨在提供一些通用準(zhǔn)則。薀葿四項(xiàng)最新進(jìn)展芅近期，除了不斷有科學(xué)家在這些頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表綜述文章外，癌癥免疫療法領(lǐng)域也取得了多項(xiàng)新進(jìn)展，其中“借助他人免疫細(xì)胞對(duì)抗癌癥”的研究引起了廣泛的關(guān)注。薁節(jié) 5 月 19 日，發(fā)表在 Science上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細(xì)胞不能識(shí)別和對(duì)抗他們的腫瘤，但其他人的免疫細(xì)胞也許可行。羋蒞 研究人員測(cè)試了是否相同的 neoantigens 能夠被來源健康捐贈(zèng)者的 T 細(xì)胞識(shí)別。讓人驚訝的是，這些捐贈(zèng)者來源的 T 細(xì)胞能夠檢測(cè)出非常多患者 T 細(xì)胞不能識(shí)別的 neoantigens。領(lǐng)導(dǎo)該研究的 Ton Schumachervia 表示，依據(jù)這些捐贈(zèng) T 細(xì)胞使用的受體可以工程改造患者自身的 T 細(xì)胞，使它們能夠檢測(cè)到癌細(xì)胞。羂螀 5 月 23 日，發(fā)表在 Nature 上的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細(xì)胞中的遺傳變異能夠?qū)е?PD-L1蛋白表達(dá)增強(qiáng)。研究小組描述了他們對(duì)成人 T 細(xì)胞白血病/ 淋