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文檔簡介

1、膁 【 Nature 、 Cell 聚焦】癌癥免疫療法“最新綜述”蝿膄近幾年,癌癥免疫療法進入飛速發(fā)展階段, 然而盡管這一突破性的技術(shù)給科學界帶來了很大的驚喜,也吸引了一大批制藥企業(yè)加入這一領(lǐng)域,但包括檢查點抑制劑、過繼細胞療法、癌癥疫苗在內(nèi)的各項技術(shù)仍存在很多需要克服的障礙。 近期,Cell、Nature 等雜志發(fā)表了多篇癌癥免疫綜述,共同探討了推動免疫治療發(fā)展的方法。蒃薈目前免疫治療大致有兩種:第一種是免疫細胞療法。簡單說就是抽取患者體內(nèi)的免疫細胞,把腫瘤的特征“告訴”免疫細胞,在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞, 再輸回患者體內(nèi)進行 “戰(zhàn)斗”。此類療法包括 LAK,DC,CIK,DC

2、-CIK,CAR-T,TCR-T,NK,CAR-NK,腫瘤浸潤性淋巴細胞( TILs)等等。但是經(jīng)過十數(shù)年的研究,大浪淘沙始到金,眼下有出色作用的是 CAR-T,TCR-T這兩種細胞治療方法。蒈芄另一種是免疫檢測點阻斷劑藥物。這些藥物能使癌細胞周圍削弱免疫系統(tǒng)的信號失效,使免疫細胞不被蒙蔽,繼續(xù)攻擊腫瘤細胞。 如抗體阻斷 CTLA-4以及PD-1通路,能阻斷腫瘤細胞對T 細胞的“欺騙”,讓 T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞識別和殺傷的能力。魏則西托香港朋友帶回來的產(chǎn)生療效的“靶向藥”Keytruda 正屬于 PD-1抗體藥物,是被美國 FDA批準的首個 PD-1 抗體藥物。襖本文中,盤點了近期癌癥免疫療法

3、的研究進展。芀芆 Science:癌癥免疫療法重大突破,利用他人的T 細胞抵抗癌癥doi:10.1126/science.aaf2288莄 在一項新的研究中,來自荷蘭癌癥研究所、挪威奧斯陸大學和丹麥哥本哈根大學的研究人員在癌癥免疫療法上取得新的突破,他們證實即便一個人自己的T 細胞(一類免疫細胞)不能夠識別和抵抗他們自身的腫瘤,但是其他人的 T 細胞可能會做到這點。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 5 月 19 日在線發(fā)表在 Science期刊上,論文標題為“Targeting of cancer neoantigens with donor-derived T cell receptor rep

4、ertoires”。芄 這項研究證實將來自癌細胞的發(fā)生突變的 DNA加入到來自健康供者的 T 細胞中能夠讓健康供者的 T 細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。在將來自這些供者 T 細胞的特定組分導入回到癌癥病人的 T 細胞中后,研究人員能夠讓癌癥病人自己的 T 細胞識別癌細胞。螈艿作為一個快速發(fā)展的領(lǐng)域,癌癥免疫療法旨在開發(fā)讓人體自己的免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的技術(shù)。有多種可能的原因能夠阻止 T 細胞識別癌細胞。首先, T 細胞的活性受到很多能夠干擾它們功能的抑制因素的控制,而且讓這些抑制因素失效的療法如今正在很多人類癌癥中開展測試。其次,在一些病人體內(nèi),免疫系統(tǒng)可能并不會在第一時間將癌細胞作為異常細胞加以識別。也因此

5、,幫助免疫系統(tǒng)更好地識別癌細胞是癌癥免疫療法的主要目標之一。蒄莁 PNAS:癌癥免疫治療新階段 療效更強副作用更小蒀 doi:10.1073/pnas.13肈 最近,來自美國Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員在國際學術(shù)期刊PNAS上報道了他們的一項最新研究進展,他們通過對一種免疫細胞的天然特性進行研究,找到了用于癌癥免疫治療的新方法,能夠避免其他方法的一些缺陷。薄螂這項新方法通過觸發(fā)腫瘤內(nèi)部關(guān)鍵免疫細胞發(fā)生細胞類型的轉(zhuǎn)變,引起免疫系統(tǒng)對腫瘤進行免疫攻擊。這種關(guān)鍵免疫細胞就是 Treg細胞,通常情況下這類細胞能夠阻礙效應(yīng) T 細胞對腫瘤進行攻擊。研究人員發(fā)現(xiàn)消除 Treg細胞內(nèi)的一種關(guān)

6、鍵蛋白就能使 Treg細胞變得不穩(wěn)定,隨后變成效應(yīng) T 細胞,參與對腫瘤的免疫攻擊。膂袇 文章作者表示,最關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)在于Treg細胞向效應(yīng) T細胞的轉(zhuǎn)化只在腫瘤內(nèi)部的炎癥環(huán)境下發(fā)生,正常組織內(nèi)的 Treg細胞仍然對局部效應(yīng)T 細胞具有限制作用,可以避免健康器官和組織受到攻擊而發(fā)生損傷。蚃膃蝕 Cell:癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生薆 doi:10.1016/螃 近日,刊登在國際雜志 Cell 上的一篇研究論文中, 來自德克薩斯大學 MD 安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示,利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結(jié)合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。薄莂靶向療法:頻繁但卻反應(yīng)短

7、暫蠆螃 在過去 30 年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機制,而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變,而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的,比如靶向作用BRAF 基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生;然而耐藥性隨之而來,因為腫瘤擁有多種基因組缺失,其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性,BRAF抑制劑在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7 個月。螁 Nat Med:CD47是癌癥免疫檢查點療法的新型靶點袀 doi:10.1038/nm.3931莈 CD47 主要表達于癌細胞表面,通常被認為是癌細胞免于宿主免

8、疫系統(tǒng)攻擊的保護性受體。最近一項研究表明 T 細胞與樹突狀細胞( DC)可以通過 CD47 阻斷效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。袃膂巨噬細胞發(fā)揮吞噬效應(yīng)需要兩個信號同時起作用: 一個是靶向細胞表面的 "eat me" 信號的激活,另一個是同意目標表面 "don't eat me" 信號的失活。任何一個信號的缺少都不足以引發(fā)吞噬效應(yīng)的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明, CD47是一類 "don't eat me" 信號,它通過與巨噬細胞表面的 SIRP- 相互結(jié)合抑制巨噬細胞的同能。 CD47 作為癌癥治療的靶點具有不可比擬的優(yōu)勢:1.它

9、廣泛地表達于各類癌細胞表面,因此可以用于治療 各 種 類 型 的 癌癥 ; 2. 正 常 細胞 由 于 缺 乏 "eatme"signal,因此單單阻斷 CD47 并不能引發(fā)巨噬細胞對正常細胞的吞噬效應(yīng),因此 CD47 阻斷劑的副作用也十分小。薂膇芇薃罿芀莇羃 Nature 新研究找到增強癌癥免疫治療的新策略蟻 doi:10.1038/nature15520羈莇許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對一些癌癥病人的治療過程中非常成功,但盡管有這些成功案例的存在,我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫@種治療方法產(chǎn)生應(yīng)答。莄腿最近,由美國密歇根大學的科學家們領(lǐng)導的一項研究揭示了對免疫治療藥物產(chǎn)

10、生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在國際學術(shù)期刊Nature 上。螇蕆 一些研究已經(jīng)表明含有大量促炎癥T細胞的腫瘤對基于 PD-L1和 PD-1抑制劑的免疫療法應(yīng)答情況更好。 而炎癥水平較低或 T 細胞數(shù)目較少的腫瘤對上述免疫療法的應(yīng)答情況相對較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。蒁袁在這項研究中研究人員對人類和小鼠卵巢癌模型進行了研究,他們用表觀遺傳藥物對癌癥模型進行處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的 T 細胞數(shù)目出現(xiàn)增加。他們還在他們的模型中觀察到表觀遺傳藥物能夠增強 PD-L1阻斷藥物的抗腫瘤效應(yīng)。薆薆 Science:新研究為癌癥免疫治療開辟新道路袂

11、 DOI: 10.1126/science.aad0616荿近日,來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學家們在著名國際學術(shù)期刊 science 上發(fā)表了一項最新研究進展,他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的 "朋友 "變成了它們最大的 "敵人 "。這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥免疫治療方法提供重要啟示。蕿蚆 文章作者 Harvey Cantor 說道: "我們的研究結(jié)果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略,通過靶向細胞內(nèi)限制免疫細胞對癌細胞產(chǎn)生應(yīng)答的信號途徑,我們就可以將其變?yōu)榘┘毎麣⑹?。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。"芃肁

12、 當機體處于感染或炎癥狀態(tài)時, 效應(yīng) T 細胞會發(fā)生快速改變,它們會將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細胞。調(diào)節(jié)性 T 細胞是機體內(nèi)另外一種免疫細胞,它們能夠?qū)π?yīng) T 細胞進行調(diào)節(jié),防止效應(yīng) T 細胞損傷正常組織。莈 Science:腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果?螆 DOI: 10.1126/science.aac4255蚄檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物,對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結(jié)果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內(nèi)在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常,因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應(yīng)。葿肇這兩項

13、研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下,免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體,導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像 ipilimumab 等免疫檢查點抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。袆 Nature:調(diào)節(jié)膽固醇代謝增加 T 細胞抗腫瘤效應(yīng)袁 doi:10.1038/nature17412芁 作為免疫系統(tǒng)的得力干將, T 細胞監(jiān)測腫瘤,并且直接發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。然而,腫瘤通過腫瘤微環(huán)境中的多種機制逃避 T 細胞攻擊。重新激活 T 細胞的抗腫瘤作用已被證實在治療多種癌癥中具有巨大的臨床益

14、處。然而,當前基于 T 細胞的癌癥免疫療法只在部分病人群體中有療效。因此,科學家還需要開發(fā)出讓更多病人受益的癌癥免疫療法。袆羆在一項新的研究中,來自中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所的許琛琦團隊和李伯良團隊發(fā)現(xiàn)抑制膽固醇酯化能夠增強CD8+ T 細胞(也被稱作殺傷性T 細胞)的抗腫瘤活性。相關(guān)研究結(jié)果于 2016 年 3 月 16 日在線發(fā)表在Nature 期刊上,論文標題為“ Potentiating the antitumour response ofCD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。節(jié) Cell:科學

15、家闡明癌癥免疫監(jiān)視新機制蚈 doi:10.1016/袈 近期,研究人員在國際雜志Cell 上刊登了一篇題為“Cancer Immunosurveillance by Tissue-Resident InnateLymphoid Cells and Innate-like T Cells”的研究論文,文章中,研究者揭示了腫瘤免疫監(jiān)視的新機制。羆理解機體免疫系統(tǒng)影響腫瘤形成過程的機制或可幫助我們深入理解免疫學研究中的新思想,早在 19 世紀60 年代,研究者就發(fā)現(xiàn)癌癥會慢性炎癥位點發(fā)生,此后研究者 Rudolf Virchow 就提出了一種白細胞的促腫瘤發(fā)生的功能,然而在上世紀初期,科學家們就推斷

16、,在長壽的動物機體中,保護性的免疫反應(yīng)似乎可以抑制癌癥的發(fā)生;截止到20 世紀 50 年代,關(guān)于癌癥免疫監(jiān)視的假設(shè)才被正式提出,而這歸因于適應(yīng)性細胞免疫在消除變異細胞中的合理性功能。螞莀 Cell Reports:用腫瘤細胞抗擊腫瘤 癌癥免疫療法的新天地蚇 VIB/UGent 的研究人員最近為癌癥免疫療法打開了一扇新的大門。他們發(fā)現(xiàn),壞死性凋亡可以成為癌癥免疫療法的一部分。將壞死性凋亡的腫瘤細胞當作疫苗,能在小鼠體內(nèi)激活有效的抗腫瘤免疫。這項研究發(fā)表在三月三十一日的 Cell Reports雜志上。肆肅健康人體內(nèi)每秒鐘約有一百萬細胞發(fā)生程序性死亡。這些垂死細胞會被免疫細胞有效清除,不引起炎癥反

17、應(yīng)。通過誘導細胞死亡來消滅癌細胞是癌癥治療的一個主要目標。近十年的研究顯示,一些抗癌藥物不僅殺死癌細胞,還會引起患者機體的免疫應(yīng)答。這一現(xiàn)象被稱為免疫原性細胞死亡。袈蒆研究人員指出,免疫原性細胞死亡可以激活免疫系統(tǒng),使其特異性清除癌細胞??乖蔬f細胞吞噬死亡癌細胞之后,能引導免疫系統(tǒng)跟蹤、識別和殺死其他癌細胞。膆 PD-1和 CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望蒄 5 月 4 日,在線發(fā)表在 Nature Reviews Clinical Oncology上的這篇綜述指出, PD-1和 CTLA-4抗體為晚期黑色素瘤患者帶來了前所未有的希望,并且在其它癌癥類型中也顯示出了巨大

18、的潛力。然而,這些新型免疫療法也帶來了一些獨特的不良反應(yīng), PD-1和 CTLA-4抑制劑的副作用通常出現(xiàn)在皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng),包括瘙癢、皮疹、惡心、腹瀉和甲狀腺疾病。這一綜述中,作者們概括了靶向 PD-1 和 CTLA-4的檢查點抑制劑的不良事件,旨在提供一些通用準則。薀葿四項最新進展芅近期,除了不斷有科學家在這些頂級學術(shù)期刊上發(fā)表綜述文章外,癌癥免疫療法領(lǐng)域也取得了多項新進展,其中“借助他人免疫細胞對抗癌癥”的研究引起了廣泛的關(guān)注。薁節(jié) 5 月 19 日,發(fā)表在 Science上的一項研究中,科學家們發(fā)現(xiàn)即使患者自身的免疫細胞不能識別和對抗他們的腫瘤,但其他人的免疫細胞也許可行。羋蒞 研究人員測試了是否相同的 neoantigens 能夠被來源健康捐贈者的 T 細胞識別。讓人驚訝的是,這些捐贈者來源的 T 細胞能夠檢測出非常多患者 T 細胞不能識別的 neoantigens。領(lǐng)導該研究的 Ton Schumachervia 表示,依據(jù)這些捐贈 T 細胞使用的受體可以工程改造患者自身的 T 細胞,使它們能夠檢測到癌細胞。羂螀 5 月 23 日,發(fā)表在 Nature 上的一項研究中,科學家們發(fā)現(xiàn)了一些癌細胞中的遺傳變異能夠?qū)е?PD-L1蛋白表達增強。研究小組描述了他們對成人 T 細胞白血病/ 淋

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