最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)清潔驗證方案說明

1、WORD格式整理版X X X X公司最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)清潔驗證方案編碼：方案制定：日期：方案審核：日期：方案 方案專業(yè)學(xué)習(xí)參考資料方案批準(zhǔn)：日期：目錄一、概述二、目的三、驗證小組及職責(zé)四、驗證依據(jù)五、儀器儀表校驗六、驗證內(nèi)容、方法與判斷標(biāo)準(zhǔn)七、偏差匯總八、結(jié)果分析與評價九、再驗證一、概述本公司最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)線是按2010年版GMP要求建設(shè)的，線上各設(shè) 備已按GMP要求驗證完畢，符合設(shè)計要求，其驗證詳情參見各設(shè)備驗證報告。配料系統(tǒng)是最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)線用于配制藥液的工藝設(shè)備，在無菌生產(chǎn)工藝中，配料系統(tǒng)的清潔、滅菌效果對產(chǎn)品的質(zhì)量有重要的影響，因此，在生產(chǎn)中更換品種時必須

2、進行設(shè)備的清潔、滅菌。該生產(chǎn)線當(dāng)前生產(chǎn)主要品種是XX注射液和XXXX注射液，均為X X生化藥品，可以溶于熱水，因而根據(jù)此性質(zhì)確定主要以純化水和注射用水清洗、流通純蒸汽消毒的清潔消毒方法。二、驗證目的由于在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)結(jié)束后會有一部分的藥液殘留，如清潔消毒不徹底，在更換品種時易造成交叉污染，因此，制定有效的、可行的清潔滅菌方法，并對其進行驗證，是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量、防止或盡可能降低交叉污染的有效措施，也是生產(chǎn)過程管理的主要組成部分之一。本驗證方案，主要是在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)結(jié)束后，對改造后的配濾系統(tǒng)按 照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程 進行在線清潔、滅菌，能夠從設(shè)備及管道內(nèi)

3、表面除去原、輔料、清潔劑、微生物、沖洗水中殘留的異物等，以保證下一生產(chǎn)品種的安全性。三、驗證小組及職責(zé)清潔驗證小組由質(zhì)量部、生產(chǎn)部相關(guān)人員組成，各部門人員職責(zé)如下：質(zhì)量部負(fù)責(zé)監(jiān)督設(shè)備清潔按照規(guī)程進行、清潔后取樣及檢測生產(chǎn)部負(fù)責(zé)生產(chǎn)結(jié)束后按照規(guī)程對設(shè)備進行清潔。四、驗證依據(jù)文件名稱存放處是否符合規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）是口否藥品GMP指南（無苗藥品）是口否確認(rèn)與驗證管理規(guī)程是口否取樣規(guī)程是口否最終火苗小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程是口否筒式過濾系統(tǒng)使用規(guī)程是口否PH-3c型PH計使用、維護規(guī)程是口否SEVEN MULT電導(dǎo)測定儀使用、維護規(guī)程是口否島津UV-2450型紫外分光光度

4、計使用、維護規(guī)程是口否中國藥典（2015年版）是口否檢查確認(rèn)人：確認(rèn)日期五、儀器儀表校驗名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家檢定部門結(jié)果PH計PHS-3C上海精密科學(xué)儀器有限公司電導(dǎo)率儀Seven Multi瑞士梅特勒托利多培養(yǎng)箱303-6上海滬南科學(xué)儀器聯(lián)營廠紫外分光光度計UV-2450日本島津檢查確認(rèn)人：確認(rèn)日期：六、驗證內(nèi)容、方法與判定標(biāo)準(zhǔn)1、首次在線清洗效果確認(rèn)：稱取2g核黃素粉，加注射用水?dāng)嚢杈鶆?，定容?1000ml,配制成濃度為2%的核黃素，用 噴霧器均勻噴灑在配料罐、貯罐及 2個收料罐內(nèi)表面及罐蓋，確保罐體內(nèi)部各個部位全部噴至鼠靜置20分鐘后，按照清洗規(guī)程進行在線清洗，清洗完畢后程序自動停止運

5、行。使用手持紫外燈照射，波長為365nm,觀察罐內(nèi)有無核黃素殘留，如罐內(nèi)存在黃綠色熒光則說明有核黃素殘留。并記錄有熒光的區(qū) So核黃素配制記錄序號配制日期核條質(zhì)電（g）配制體積（ml）操作人1驗證記錄:觀察部位目測核黃素殘留位置（熒光區(qū)域）結(jié)論配料罐貯罐收料罐1收料罐2清洗人：日期:復(fù)核人：日期:2、清洗效果確認(rèn)：2.1 清洗方法：按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線清洗滅菌。收料罐內(nèi)料液 灌封完成后，即可對配濾系統(tǒng)進行清洗滅菌，0.45um、0.22um筒式濾器拆下單獨處理，再用快裝管道將整個系統(tǒng)連接起來。確認(rèn)配料罐與儲料罐之間的管道閥門關(guān)閉，罐內(nèi)壓力為零。打開注射用水閥門放水4

6、00000ml,開啟攪拌清洗10分鐘。清洗結(jié)束后，打開配料罐與儲料罐之間的管道閥門，將水用壓縮空氣壓至貯料罐（壓力控制在0.1Mpa ）,打開 循環(huán)泵，循環(huán)清洗10分鐘后打入收料罐排放水排干后 ，關(guān)閉管道閥門，排空壓力，用 1% NaOH溶液進行清洗，方法如下打開注射用水閥門放水 400000ml ,加入4000g NaOH ,開啟攪拌清洗10分鐘。清洗結(jié)束 后，打開配料罐與儲料罐之間的管道閥門，將堿液用壓縮空氣壓至貯料罐（壓力控制在0.1Mpa ）,打開循環(huán)泵，循環(huán)清洗10分鐘后打入收料罐排放。堿液排干后，用注射用水清洗至中性。液位計清洗：配料罐使用后將液位計卸下拿至清洗間先用注射用水將液位

7、管沖洗干凈，再用0.1MNaOH溶液（每日生產(chǎn)結(jié)束）/1 % NaOH溶液（每周生產(chǎn)結(jié)束）將液位管內(nèi)外進行清洗，最后用注射用水沖洗至中性，安裝至配料罐上同罐體一起純蒸汽滅菌。設(shè)備外表面先用純化水擦洗一次，之后用消毒劑（75%乙醇溶液或4%過氧化氫溶 液）擦拭一遍，晾干；消毒劑需每月更換使用。2.2 最終淋洗水取樣點及取樣方法：配料罐、貯罐、收料罐取樣口及配濾系統(tǒng)排水管口。用干燥潔凈的三角瓶量取 150ml最終淋洗水，取樣，送檢 PH、電導(dǎo)率；用潔凈的管制瓶 取樣 50mL送檢可見異物；另用滅菌處理后的生理鹽水瓶量取200ml最終淋洗水，送檢微生物 限度；用已除細(xì)菌內(nèi)毒素勺三角瓶量取 100ml

8、最終淋洗水，送檢細(xì)菌內(nèi)毒素?？紤]各設(shè)備直接接觸藥物的部位及難以清潔到的部位,XX注射液活性殘留及微生 物限度設(shè)置以下取樣點：收料罐 1、收料罐2內(nèi)壁 配料罐投料口 配料罐蓋內(nèi)側(cè) 貯罐蓋口 貯罐蓋內(nèi)側(cè)。2.3配濾系統(tǒng)清洗后檢測結(jié)果序號驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.03電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)4貯罐最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。5最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.06電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)7收料罐1最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。8最終淋洗水P

9、H值與清洗水的一致 5.0-7.09電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)10收料罐2最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。11最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.012電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)13系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。14最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.015電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢查人：日期:復(fù)核人:日期:2.2配濾系統(tǒng)清洗后淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)耳W 0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)W W 0.25EU/

10、ml接觸碟取樣收料罐1內(nèi)壁-1表面微生物W 25CFU/皿收料罐1內(nèi)壁-2收料罐2內(nèi)壁-1收料罐2內(nèi)壁-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人：日期:復(fù)核人：日期:3、在線滅菌確認(rèn)3.1 滅菌方法確認(rèn)3.1.1 滅菌方法：按照 最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線滅菌。同 時打開配料罐、儲料罐的純蒸汽閥，配料罐壓力大于貯料罐壓力。使罐內(nèi)的冷凝水排生，不得堵塞管道。通過對收料罐排水閥門的控制，觀察收料罐排水管道處的溫度達到2C,配料罐內(nèi) 壓力在0.11-0.12Mpa ,貯罐0.09-0.1Mpa,保溫40分鐘，然后關(guān)閉進氣閥，將罐內(nèi)蒸汽排空關(guān)閉排水閥和循環(huán)泵，冷卻后備用。滅

11、菌溫度達到121 C時，每10分鐘記錄數(shù)據(jù)，要求 40分鐘內(nèi)保持溫度在 121 C, 壓力控制在規(guī)定 范圍內(nèi)。3.1.2配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力配貯料八-罐罐收料收料罐罐12操作人：復(fù)核人：日期:3.2 取樣方法：滅菌結(jié)束后，目測各個罐內(nèi)是否有水跡；用已滅菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理鹽水瓶取配濾系統(tǒng)排水管末端冷凝水共1000ml ,全檢。3.2.1 選取以下位置收料罐 1內(nèi)壁（2塊）、收料罐 2內(nèi)壁（2塊）、配 料罐投料口（ 1塊）、 配料罐頂蓋內(nèi)側(cè)（1塊）、貯罐蓋口（ 1塊）、貯罐蓋內(nèi) 側(cè)（1塊），通過接觸碟法取樣測定微生物 限度。322判定標(biāo)準(zhǔn)：在線滅菌后罐內(nèi)應(yīng)干燥無水跡，末

12、端冷凝水符合注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，接觸碟培養(yǎng)后微生物應(yīng)符合規(guī)定3.2.3 檢測結(jié)果3.2.3.1配濾系統(tǒng)滅菌后干燥情況驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐1收料罐2檢查人：日期：復(fù)核人：日期:323.2配料系統(tǒng)滅菌后冷凝水驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果全項符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)口符合規(guī)定口不符合規(guī)定檢查人：日期:復(fù)核人：日期:3.2.3.3滅菌后配料系統(tǒng)接觸碟培養(yǎng)驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果收料罐1內(nèi)壁1接觸收料罐1內(nèi)壁2碟取收料罐2內(nèi)壁1 1樣收料罐2內(nèi)壁一 2表面微生物W 1Ocfu/皿配料罐投料口配料罐頂蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人：日期:復(fù)核人：日期：4、同步生產(chǎn)在線清洗

13、確認(rèn)4.1 驗證品種選擇我公司該生產(chǎn)線的共線品種有：X X X X注射液和X X注射液。本方案擬選取配濾系統(tǒng)改造后，恢復(fù)生產(chǎn)的前3批品種X X 注射液，進行生產(chǎn)后的清潔方法確認(rèn)，以驗證該配料系統(tǒng)的清潔方法切實有效，可以避免不同產(chǎn)品發(fā)生混淆的可能。4.2 清潔方法最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程筒式過濾系統(tǒng)使用規(guī)程X X注射液生產(chǎn)結(jié)束2小時后，按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線清洗滅菌。4.3 配濾系統(tǒng)清洗后檢測結(jié)果：4.3.1 取樣方法：最終淋洗水取樣點：配料罐取樣口及配濾系統(tǒng)排水管口。用干燥潔凈的三角瓶量取 700ml最終淋洗水，取樣，送檢可見異物、 PH、電導(dǎo)率及殘留量；

14、另用滅菌 處理后的生理鹽水瓶量取 200ml最終淋洗水，送檢微生物限度；用已除細(xì)菌內(nèi)毒素的三 角瓶量取100ml最 終淋洗水，送檢細(xì)菌內(nèi)毒素。考慮各設(shè)備直接接觸藥物的部位及難以清潔到的部位，X X 注射液活性殘留及微 生物限度設(shè)置以下取樣點：收料罐1內(nèi)壁（2塊）收料罐2內(nèi)壁（2塊）配料罐 投料口（ 1塊）配料罐罐蓋內(nèi)側(cè)（1 塊）貯罐蓋口（1塊）貯罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊）。4.3.2 檢測標(biāo)準(zhǔn)：樣品：批號X X注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.03電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)4最終淋洗水

15、中的 XX 含量不得檢由5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.07電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)8最終淋洗水中的 XX 含量不得檢由檢查人：日期:日期:復(fù)核人:樣品：批號X X注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.03電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)4最終淋洗水中的 XX 含量不得檢由5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.07電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)

16、8最終淋洗水中的 XX 含量不得檢由檢查人：日期:日期：復(fù)核人:樣品：批號XX注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.03電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)4最終淋洗水中的XX含量不得檢由5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設(shè)備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致 5.0-7.07電導(dǎo)率符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)8最終淋洗水中的XX含量不得檢由檢查人：日期:復(fù)核人:日期:433微生物標(biāo)準(zhǔn)樣品： （批號）XX 注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐最終淋

17、洗水微生物量 w 10CFU/100ml名暄內(nèi)耳W 0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)W W 0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物W 25CFU/皿收料罐內(nèi)壁-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人：日期:日期：復(fù)核人:驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml樣品:（批號）XX注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣名暄內(nèi)耳W 0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)封W 0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物W 25CFU/皿收料罐內(nèi)壁

18、-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人：日期：復(fù)核人：日期:樣品： （批號）XX 注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)W W 0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量 W 10CFU/100ml名暄內(nèi)W W 0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物W 25CFU/皿收料罐內(nèi)壁-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人：日期:復(fù)核人：日期:5、同步生產(chǎn)在線火困確認(rèn)5.1 滅菌方法確認(rèn)5.1.1 滅菌方法：按照 最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線滅菌。同時打開配料罐、

19、儲料罐的純蒸汽閥，配料罐壓力大于貯料罐壓力。使罐內(nèi)的冷凝水排生，不得堵塞管道。通過對收料罐排水閥門的控制，觀察收料罐排水管道處的溫度達到2C,配料罐內(nèi)壓力 在0.11-0.12Mpa ,貯罐0.09-0.1Mpa ,保溫40分鐘，然后關(guān)閉進氣閥，將罐內(nèi)蒸汽排空，關(guān)閉排水閥和循環(huán)泵，冷去后備用。滅菌溫度達到121 C時，每10分鐘記錄數(shù)據(jù)，要求 40分鐘內(nèi)保持溫度在121 C, 壓力控制在規(guī)定 范圍內(nèi)。 （批號）XX注射液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人：復(fù)核人：日期: （批號）XX 注射液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人：復(fù)核人：日期: （批號）XX注射

20、液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人：復(fù)核人：日期:5.2 取樣方法：滅菌結(jié)束后，目測各個罐內(nèi)是否有水跡；用已滅菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理鹽水瓶取配濾系統(tǒng)排水管末端冷凝水1000ml ,全檢。521選取以下位置收料罐內(nèi)壁（2塊）、配料罐投料口（1塊）、配料罐頂 蓋內(nèi)側(cè)（1塊）、貯罐蓋口（ 1塊）、貯罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊），通過接觸碟法取樣測定微生物限度。5.2.1 判定標(biāo)準(zhǔn)：在線滅菌后罐內(nèi)應(yīng)干燥無水跡，末端冷凝水符合注射用水內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，接觸碟培養(yǎng)后微生物應(yīng)符合規(guī)定5.2.2 檢測結(jié)果5.2.2.1 配濾系統(tǒng)滅菌后干燥情況樣品：（批號）XX注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配

21、料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人：日期:復(fù)核人：日期:樣品：（批號）XX注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人：日期:復(fù)核人：日期:樣品：（批號）XX注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人：日期:復(fù)核人：日期:523.2配料系統(tǒng)滅菌后冷凝水樣品：（批號）XX注射液配濾系統(tǒng)滅菌冷凝水驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果全項符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢查人：日期：復(fù)核人：日期：樣品：（批號）XX注射液配濾系統(tǒng)火苗冷凝水驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果全項符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢查人：日期：復(fù)核人：日期：樣品： （批號）XX注射液配濾系統(tǒng)火苗冷凝水驗證內(nèi)容驗證要求檢查結(jié)果全項符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)檢查人：日期：復(fù)核人：日期：