藥物代謝動(dòng)力學(xué)復(fù)習(xí)

1、標(biāo)準(zhǔn)文檔藥物代謝動(dòng)力學(xué)完整版第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)腎臟排泄藥物及其代謝物涉及三個(gè)過程：腎小球的濾過、腎小管主動(dòng)分泌、腎小管重吸收。一、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式及特點(diǎn)1. 被動(dòng)擴(kuò)散特點(diǎn)：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)無選擇性，與藥物的油/水分配系數(shù)有關(guān)無飽和現(xiàn)象無競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用不需要能量1. 孔道轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：主要為水和電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)速率與所處組織及膜的性質(zhì)有關(guān)1. 特殊轉(zhuǎn)運(yùn)包括：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)、受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)常需要能量有飽和現(xiàn)象有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用有選擇性1. 其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式包括：易化擴(kuò)散 類似于主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，但不需要能量 胞飲 主要轉(zhuǎn)運(yùn)大分子化合物二、影響藥物吸收的因素有哪些藥物和劑型的影響胃排空時(shí)間的影

2、響首過效應(yīng)腸上皮的外排疾病藥物相互作用三、研究藥物吸收的方法有哪些，各有何特點(diǎn)？1. 整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)法能夠很好地反映給藥后藥物的吸收過程，是目前最常用的研究藥物吸收的實(shí)驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：不能從細(xì)胞或分子水平上研究藥物的吸收機(jī)制；生物樣本中的藥物分析方法干擾較多，較難建立；由于試驗(yàn)個(gè)體間的差異，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果差異較大；整體動(dòng)物或人體研究所需藥量較大，周期較長。2. 在體腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響。3. 離體腸外翻法：該法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。4. Caco-2細(xì)胞模型法Caco-2細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化作用都類似于人小腸上皮細(xì)胞，并且含有與刷

3、狀緣上皮細(xì)胞相關(guān)的酶系。優(yōu)點(diǎn)：Caco-2細(xì)胞易于培養(yǎng)且生命力強(qiáng)，細(xì)胞培養(yǎng)條件相對(duì)容易控制，能夠簡(jiǎn)便、快速地獲得大量有價(jià)值的信息；Caco-2細(xì)胞來源是人結(jié)腸癌細(xì)胞，同源性好，可測(cè)定藥物的細(xì)胞攝取及跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；存在于正常小腸上皮中的各種轉(zhuǎn)運(yùn)體、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中大都也有相同的表達(dá)，因此更接近藥物在人體內(nèi)吸收的實(shí)際環(huán)境，可用于測(cè)定藥物在細(xì)胞內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；可同時(shí)研究藥物對(duì)粘膜的毒性；試驗(yàn)結(jié)果的重現(xiàn)性比在體法好o實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔缺點(diǎn)：酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)不完整，此外來源，培養(yǎng)代數(shù)，培養(yǎng)時(shí)間對(duì)結(jié)果有影響；缺乏粘液層，需要時(shí)可與 HT-29細(xì)胞共同培養(yǎng)。四、藥物血漿蛋白結(jié)合率常用測(cè)定方法

4、的原理及注意事項(xiàng)。1. 1.平衡透析法原理：利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不能通過半透膜這一原理，將蛋白置于一個(gè)隔室內(nèi)，用半透膜將它與另外一個(gè)隔室隔開，游離藥物可以自由從半透膜自由透過，而與血漿蛋白結(jié)合的藥物卻不能自由透過半透膜，待平衡后，半透膜兩側(cè)隔室的游離藥物濃度相等。注意事項(xiàng)：道南效應(yīng)：由于蛋白質(zhì)和藥物均帶電荷，膜兩側(cè)藥物濃度即使在透析達(dá)到平衡后也不會(huì)相等。采用高濃度的緩沖液或加中性鹽溶液可以最大限度地降低這種效應(yīng)。藥物在半透膜上有無保留：藥物與膜的吸附影響因素較多，結(jié)合程度取決于藥物的特點(diǎn)及膜的化學(xué)特性，當(dāng)結(jié)合程度很高時(shí)，就會(huì)對(duì)結(jié)果影響較大?？稍O(shè)立一個(gè)對(duì)照組，考察藥物與半透膜的吸附程度，如果

5、吸附嚴(yán)重，就應(yīng)該考慮換膜或者采用其他研究方法?？瞻赘蓴_：有時(shí)從透析膜上溶解下來的一些成分會(huì)影響藥物的測(cè)定，如用紫外或熒光法，因此在實(shí)驗(yàn)之前應(yīng)該對(duì)膜進(jìn)行預(yù)處理，盡可能 去除空白干擾。膜完整性檢驗(yàn)：透析結(jié)束后，要檢查透析外液中是否有蛋白溢出，即檢查半透膜的穩(wěn)定性，如有蛋白溢出，需換膜重復(fù)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)通常需要較長時(shí)間才能達(dá)到平衡，故最好是在低溫環(huán)境下進(jìn)行，以防蛋白質(zhì)被破壞。1.2.超過濾法原理：通過藥物、藥物血漿蛋白結(jié)合物的分子量的差異而將兩者分開。與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)施加壓力或超離心力，使游離藥物能夠快速地透過半透膜而進(jìn)入另一個(gè)隔室，而結(jié)合型藥物仍然保留在半透膜上的隔室內(nèi)。注意事項(xiàng)：

6、不同型號(hào)的濾過膜對(duì)結(jié)合率測(cè)定結(jié)果的影響。不同的超濾時(shí)間對(duì)結(jié)合率的影響。不同壓力下超濾對(duì)結(jié)合率的影響。評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)是快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實(shí)驗(yàn)，可用于不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率的測(cè)定。五、列舉多種多藥耐藥蛋白表達(dá)的部位、底物及抑制劑。（P-GP為重點(diǎn)）多藥耐藥性現(xiàn)象最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對(duì)藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。1. 1.P-糖蛋白（P-GP）表達(dá)部位：在人中，P-GP主要表達(dá)于一些特殊組織如腸、腎、肝、腦血管內(nèi)皮、睪丸和胎盤等，成為血腦屏障、血-睪屏障和胎盤屏障的一部分。P-GP將毒

7、物從細(xì)胞排出胞外，保護(hù)相應(yīng)組織，免受毒物的危害。底物：鈣拮抗劑：維拉帕米抗癌藥：長春新堿、紫杉醇； HIV蛋白酶抑制劑：印地那韋類固醇類：地塞米松、氫化可的松免疫抑制劑：環(huán)抱素 A抗生素類：紅霉素其它如嗎啡、地高辛。由于底物的廣泛性，表現(xiàn)出對(duì)多種藥物的交叉耐藥性。實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔抑制劑：許多物質(zhì)可以抑制 P-GP轉(zhuǎn)運(yùn)底物。多數(shù)抑制劑如維拉帕米、環(huán)抱素 A等本身也是P-GP底物，屬于競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但也有些抑制 劑是P-GP不良底物或不是P-GP底物。1.2.多藥耐藥相關(guān)蛋白 （MRP）有MRP1 MRP2 MRP3 MRP琳口 MRP5最早是在產(chǎn)生多藥耐藥的肺腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，是多種腫瘤細(xì)胞耐藥

8、的原因之一。在正常組織中也有MRPU勺表達(dá)，在肺和睪丸中表達(dá)量相對(duì)較高。MRP促兩性有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，也轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性藥物或化合物，多數(shù)底物是葡萄糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合物。1.3.乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）第三章藥物的代謝研究藥物的生物轉(zhuǎn)化：即藥物的代謝，是藥物從體內(nèi)消除的主要方式之一。藥物進(jìn)入體內(nèi)后部分藥物在體內(nèi)各種代謝酶的作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化， 再以原型和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。一、藥物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化主要有兩個(gè)步驟I相代謝反應(yīng)：藥物在I相反應(yīng)中被氧化、還原或水解。I相代謝酶有細(xì)胞色素P450酶、環(huán)氧化物水合酶、水解酶、黃素單加氧酶、醇和醛脫氫酶。口相代謝反應(yīng)：藥物在口相代謝反應(yīng)中與一

9、些內(nèi)源性的物質(zhì)（如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等）結(jié)合或經(jīng)甲基化、乙?；懦鲶w外。催化 口相代謝反應(yīng)的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、甲基轉(zhuǎn)移酶。二、藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化1. 代謝物活性或毒性降低；2.形成活性代謝物；3.形成毒性代謝物；4.前藥的代謝激活：有些藥物本身沒有藥理活性，需要在體內(nèi)經(jīng)代謝激活才能發(fā)揮作用。三、細(xì)月色素P450酶生物學(xué)特性2. P450酶是一個(gè)多功能的酶系：可以在催化一種底物的同時(shí)產(chǎn)生幾種不同的代謝物；3. P450酶對(duì)底物的結(jié)構(gòu)特異性不強(qiáng)：可代謝各種類型化學(xué)結(jié)構(gòu)的底物；4. P450酶存在明顯的種屬、性別和年齡的差異；5. P450酶

10、具有多型性，是一個(gè)超級(jí)大家族：6. P450酶具有多態(tài)性：即同一屬的不同個(gè)體間某一 P450酶的活性存在較大差異，可將個(gè)體按代謝速度快慢分為強(qiáng)代謝型EMs弱代謝型PMS其中CYP2D僑口 CYP2C1理現(xiàn)出典型的多態(tài)性。7. P450酶具有可誘導(dǎo)和可抑制性。苯巴比妥可誘導(dǎo)，特非那定可抑制。四、人肝微粒體中參與藥物代謝的P450酶類型：CYP1A CYP2C CYP2D CYP2E CYP3ACYP450的特征反應(yīng)：CYP1A2非那西??； CYP2c8紫杉醇；CYP2c9雙氯芬酸實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔五、影響藥物代謝的因素1. 代謝相互作用：參與藥物代謝的P450酶的一個(gè)重要的特性就是可以被誘導(dǎo)或抑制

11、；2. 種屬差異性：不同種屬的 P450同工酶的組成是不同的，因此同一種藥物在不同種屬的動(dòng)物和人體的代謝途徑和代謝產(chǎn)物可能是不同的；3. 年齡和性別的差異：藥物代謝的年齡差異主要在兒童和老年人中表現(xiàn)，這是因?yàn)闄C(jī)體的許多生理機(jī)能（如肝、腎功能等）與年齡有關(guān)；藥物代謝存在一定的性別差異，但這一差異沒有年齡差異那么顯著，且其在人體內(nèi)的代謝差異沒有動(dòng)物顯著；4. 遺傳變異性：是造成藥物的體內(nèi)過程出現(xiàn)個(gè)體差異的主要原因之一；5. 病理狀態(tài)：肝臟是藥物的主要代謝器官，因此當(dāng)肝功能嚴(yán)重不足時(shí)，必然會(huì)對(duì)主要經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化的藥物的代謝產(chǎn)生非常顯著的影響。第四章 經(jīng)典的房室模型理論一房室：指藥物在體內(nèi)迅速達(dá)到平衡

12、，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)率是相同或者相似的，此時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為一房室模型。二房室：將機(jī)體分為兩個(gè)房室，即中央室和外周室。外周室：把血流不太豐富，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢且難于灌注的組織（如脂肪，靜止?fàn)顟B(tài)的肌肉等）歸并成一個(gè)房室，稱為外周室。這些組織中的藥物與血液中的藥物需要經(jīng)過一段時(shí)間才能達(dá)到平衡。中央室：由一些血流比較豐富，膜通透性較好，藥物易于灌注的組織（如心肝腎肺等）組成，藥物往往首先進(jìn)入這類組織，血液中藥物可以迅速與這些組織中的藥物達(dá)到平衡一、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義1. 藥峰時(shí)間t max和藥峰濃度Cmax藥物經(jīng)血管外給藥后出現(xiàn)的血藥濃度最大值的時(shí)間和此時(shí)的濃度。用于制

13、劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。藥物吸收快，則峰濃度高，達(dá)峰時(shí)間短。2. 2.表觀分布容積Vd是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣 窄的程度。對(duì)于單室模型，有Vd=X/c。藥物的分布容積大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及與血漿蛋白等生物物質(zhì)結(jié)合率等因素。根據(jù)藥物的分布容積可粗略地推 測(cè)其在體內(nèi)的大致分布情況。如一個(gè)藥物Vd的為3-5L左右，則該藥物可能主要分布與血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素和苯妥英鈉；如一個(gè)藥物的Vd為10-20L左右，則說明該藥物主要分布于血漿和細(xì)胞外液，這類藥物不易通過細(xì)胞膜，因而無

14、法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，如漠化物和碘化物；如一個(gè)藥物的 分布容積為40L,則這個(gè)藥物可以分布于血漿和細(xì)胞內(nèi)液、細(xì)胞外液，表明其在體內(nèi)分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達(dá)到100L以上，這一體積遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過體液總?cè)莘e，在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可大量分布于脂肪組織。3. 消除半衰期：血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。按一級(jí)消除的藥物則有ti/2=0.693/k2 .血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 AUC評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)。3 .生物利用度F參見第七章4 .清除率CL=k - Vd是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)。反應(yīng)藥物體內(nèi)消除的參數(shù)。實(shí)用文案 標(biāo)

15、準(zhǔn)文檔二、一房室靜注及一房室靜脈滴注給藥參數(shù)及計(jì)算。一房室靜注：c=coe-kt lgc=lgc o-(k/2.303)t11/2 =0.693/kV=Xo/c 0 CL=kVAUC=Q/k=XJkV動(dòng)力學(xué)特征：血藥濃度以恒定的速率隨時(shí)間遞減；消除半衰期與初濃度 C。無關(guān)；AU啃給藥劑量x。成正比。一房室靜脈滴注：是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃C隨時(shí)間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)Css。dX/dt=K 0-KX (K。為滴注速率，X為體內(nèi)藥量，K為一級(jí)消除速率常數(shù))動(dòng)力學(xué)特征：血濃隨時(shí)間遞增，當(dāng)t-8時(shí)，e-k1-。，血液濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，Css=K0/kV穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率，C

16、ss和k。成正比。到達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間取決于藥物的消除半衰期，而與k。無關(guān)，當(dāng)t=3.32 11/2時(shí)，c=69Css,當(dāng)t=6.64 t 1/2時(shí)，c=699Css,即經(jīng)過6.64 11/2時(shí)即可達(dá)到坪水平的 99%期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定：k=CssVk三、一房室靜注多次給藥多劑量給藥：按一定的劑量、一定的給藥間隔經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達(dá)到預(yù)期療效。臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血濃，按一級(jí)過程處置的藥物連續(xù)多次給藥后，血濃呈現(xiàn)有規(guī)律的波動(dòng)。隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，此

17、時(shí)若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波 動(dòng)。穩(wěn)態(tài)“坪”濃度：參見第六章 穩(wěn)態(tài)水平分?jǐn)?shù)fss,即藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平的某一分?jǐn)?shù)，計(jì)算公式如下：fss=1-= =1-fss= -nk=2.3。31g(1-fss)。當(dāng)fss=9。寸，=3.32t他，表示經(jīng)3.32 t 1/2可達(dá)到9。急態(tài)水平；當(dāng)fss=99%寸，=6.64t 1/2,表示經(jīng)6.64 t 1/2可達(dá)到99%急態(tài)水平。上述的關(guān)系式表明：達(dá)到穩(wěn)態(tài)某一 百分比所需的時(shí)間和藥物半衰期成正比，而與給藥次數(shù)和給藥間隔無關(guān)。負(fù)荷劑量：凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱為負(fù)荷劑量。%*=X/(1-e 1,若t=t 1/2 ,則負(fù)荷劑量=2X。，即

18、如按半衰期給藥，則需首劑量加倍。積累系數(shù)R:經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其累計(jì)程度定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比。第五章非線性藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)用文案 標(biāo)準(zhǔn)文檔線性藥代動(dòng)力學(xué)：目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或血 藥濃度曲線下面積與劑量呈正比。非線性藥代動(dòng)力學(xué)：臨床上某些藥物存在非線性的吸收或分布（如抗壞血酸）；還有一些藥物以非線性的方式從體內(nèi)消除，過去發(fā)現(xiàn)有水楊酸、苯妥英鈉和乙醇等。這主要是由于 酶促轉(zhuǎn)化時(shí)藥物代謝酶具有可飽和性，腎小管主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)所需的載體也具有可飽和性，所以藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消

19、除速率常數(shù)呈現(xiàn)為濃度依賴性，此時(shí)藥物的消除呈現(xiàn)非一級(jí)過程，一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如藥物半衰期、清除率等不再為 常數(shù)，AUC Cmax等也不再與劑量成正比關(guān)系。非線性藥動(dòng)學(xué)特征：高濃度時(shí)為零級(jí)過程；低濃度時(shí)為近似的一級(jí)過程；消除速率和半衰期不再為常數(shù)，而與初濃度C0有關(guān)；AUCT劑量不成比例。鑒別方法：lgc-t圖形觀察法：藥物靜注后，作 lgc-t圖，若呈明顯的上凸曲線可考慮為非線性動(dòng)力學(xué)，若為直線或下凹曲線則可初步判斷為線性 動(dòng)力學(xué)。面積法：對(duì)同一受試者給予不同的劑量，分別計(jì)算AUC值，若AU* X0呈比例，說明為線性，否則為非線性。若AUC隨劑量增加較快，可考慮為非線，卜iE消除；若 AUC1劑量

20、增加較慢，血管外給藥的情況下可考慮為吸收出現(xiàn)飽和，即非線性吸收。近年來非線性藥物動(dòng)力學(xué)的研究進(jìn)展：最近發(fā)現(xiàn)了一些非線性消除的藥物，如抗胃酸藥奧美拉座；其他因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象，如在作用機(jī)制上注意到藥物本身以 外的因素如賦形劑或者主要代謝產(chǎn)物對(duì)肝藥酶的抑制作用而導(dǎo)致的非線性藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)象；新技術(shù)在非線性藥動(dòng)學(xué)研究中的應(yīng)用，如采用穩(wěn) 定同位素標(biāo)記等；藥物的非線性結(jié)合研究：除了吸收和代謝外，近年發(fā)現(xiàn)蛋白結(jié)合也可引起的非線性代謝。第六章非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法一、非房室模型統(tǒng)計(jì)矩方法的定義和內(nèi)容。非房室模型的統(tǒng)計(jì)矩方法以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)中的統(tǒng)計(jì)矩方法為理論基礎(chǔ)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行解析，包括零階矩、一階矩和

21、二階矩，體現(xiàn)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差等概念，反映了隨機(jī)變量的數(shù)字特征。在藥動(dòng)學(xué)中，零階矩為AUC和給藥劑量成正比，是一個(gè)反映量的函數(shù)；一階矩為MRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是反映速度的函數(shù)；二階矩為VRT,反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。二、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較。非房室模型優(yōu)點(diǎn)：限制性假設(shè)較少，只要求藥時(shí)曲線的尾端符合指數(shù)消除，這一點(diǎn)易被實(shí)驗(yàn)證實(shí)；解決了不能用相同房室模型擬合全 部實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的問題。例如，有的實(shí)驗(yàn)對(duì)象其數(shù)據(jù)符合一房室模型，另有部分對(duì)象數(shù)據(jù)符合二房室模型，很難比較各參數(shù)。而用非房室模型 分析，不管指數(shù)項(xiàng)有多少，都可以比較各組參數(shù)，如 AUC MRT Cl等。

22、缺點(diǎn)：不能提供藥時(shí)曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)。房室模型理論：將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率相近的組織歸類為一個(gè)房室，機(jī)體是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型。優(yōu)點(diǎn)：能提供血藥濃度時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)及局部參數(shù)；缺點(diǎn)：經(jīng)典的房室模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運(yùn)速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有相對(duì)性抽象性主觀隨意性 等缺陷，只適合于描述在體內(nèi)屬于線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物在使用房室模型時(shí)應(yīng)注意其前提假設(shè)。三、相關(guān)參數(shù)的計(jì)算實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔1.各階統(tǒng)計(jì)矩AUC零階矩，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，是反映吸收程度的量，和給藥劑量成正比；AUG-=Z

23、2(Ci+C+i)(t i-t “)/2+c t*/kMRT 一階矩，反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，稱為平均駐留時(shí)間；MRT=AUMC/AUCAUMC= + t c7k + c */k 2對(duì)于線性藥物動(dòng)力學(xué)過程，符合指數(shù)函數(shù)衰減，其停留時(shí)間遵從“對(duì)數(shù)正態(tài)分布”。理論上，正態(tài)分布的積累曲線，平均值在樣本總體的50燦；對(duì)數(shù)正態(tài)分布的累計(jì)曲線的平均值則在63.2%處。靜注后MR僦表示消除給藥量 63.2%所需要的時(shí)間，但是如果存在吸收項(xiàng)，MRT大于消除給藥量63.2%所需要的時(shí)間。MRTF口半衰期的的關(guān)系：MR伊所有分子在體內(nèi)停留的平均時(shí)間，全局參數(shù)；半衰期為藥物消除一辦所需的時(shí)間，為局部參數(shù)。

24、一般情況下，ti/2t1-均成立；90哨信區(qū)間在規(guī)定的80%-125沱間。3. C max等效性評(píng)價(jià)雙單側(cè)t檢驗(yàn)：3、t2t1-均成立；90哨信區(qū)間在規(guī)定的70%-143沱間。4. t max等效性評(píng)價(jià)：用 Wilcoxon方法得到SS。第八章臨床藥物動(dòng)力學(xué)一、何謂臨床藥物動(dòng)力學(xué)？其研究目的是什么？實(shí)用文案 標(biāo)準(zhǔn)文檔定義：臨床藥物動(dòng)力學(xué)是藥物動(dòng)力學(xué)原理在臨床治療中的應(yīng)用，具體的講是利用血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)個(gè)體病人給藥劑量進(jìn)行調(diào)整，使臨床 用藥更加安全有效。這一工作有時(shí)也稱為治療藥物監(jiān)測(cè)（ TDM o研究目的：某種藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是在正常人體或一般病人得到的，但在臨床上由于每個(gè)病人的生理、病理情況

25、有所不同，對(duì)藥物在體 內(nèi)的ADM段產(chǎn)生一定影響。所以有可能藥品說明書上推薦的劑量對(duì)一部分人是適用的，但對(duì)一部分人來說，由于吸收或代謝等方面的原 因，血藥濃度達(dá)不到有效的濃度；而對(duì)于另一部分病人來說，由于藥物在體內(nèi)消除較慢，血藥濃度超過中毒濃度而出現(xiàn)毒副反應(yīng)。二、哪些類型的藥物需要進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)？通常適用于治療指數(shù)較窄的藥物。某些藥物的毒性較小，最小中毒濃度遠(yuǎn)高于有效濃度，在臨床上應(yīng)用時(shí)通常采用較大的劑量，不需考慮 毒性問題。而對(duì)一些毒性較大的藥物，且影響其吸收或消除的因素較多的情況下，則必須進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整。三、影響血藥濃度變化的因素有哪些？藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、劑型因素等決定

26、了藥物的吸收速度和吸收程度，也決定了其在體內(nèi)的分布和消除特征；患者：患者的種族、性別、年齡、身高、體重及病理因素、遺傳因素、營養(yǎng)狀況等。四、試從藥物吸收、分布、代謝、排泄的角度分析老年人對(duì)藥物代謝能力的變化。吸收：胃液分泌機(jī)能下降，胃內(nèi) pH上升，消化道的運(yùn)動(dòng)性能降低，腸粘膜上皮細(xì)胞有減少趨勢(shì)；全身血液循環(huán)速度的減慢，消化道 的血流量隨之下降。分布：人血漿蛋白的濃度值呈下降趨勢(shì)，藥物血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物所占比例增大，藥物向組織分布的程度也會(huì)隨之增加，使藥物的 分布容積增大。這種作用對(duì)本身血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物的影響會(huì)比較明顯；體內(nèi)脂肪所占比例也會(huì)上升。對(duì)油 -水分配系數(shù)較小的藥物，

27、分布容積會(huì)下降，而脂溶性藥物的分布容積會(huì)有所增加；年齡增加使大多數(shù)藥物消除速度變慢，老年人的體重呈減少趨勢(shì)，使單位體重的投藥量增加，在加上人體內(nèi)水分所占比例也隨年齡增加 而下降，所以大多數(shù)藥物在老年人組織中的濃度是增加的。代謝：P450酶的活性逐漸下降，使機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力降低，藥物在體內(nèi)的半衰期延長。年齡增加對(duì)不同種類的肝P450酶活性的影響有所不同；年齡增加可能會(huì)導(dǎo)致藥物脫氫酶活性增加，結(jié)合酶活性降低。排泄：年齡增加會(huì)引起腎血流量的減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，從而使腎消除減慢，藥物在機(jī)體的半衰期延長；腎小管對(duì)藥物分泌 能力下降；血漿蛋白結(jié)合率隨年齡增加而下降，游離性藥物濃度增加會(huì)引起藥物

28、腎小球?yàn)V過量增加，從而產(chǎn)生排泄加快的影響。五、肝、腎疾患對(duì)藥物代謝分別會(huì)產(chǎn)生哪些影響？肝功能不全：肝藥酶活性會(huì)有所降低，使藥物代謝速度變慢，這與肝臟受損的程度有很大關(guān)系；肝功能不全時(shí)血漿蛋白的濃度降低，會(huì)導(dǎo)致游離藥物濃度的增加，此外肝病有時(shí)會(huì)引起膽管閉塞癥，對(duì)藥物的膽排泄會(huì)產(chǎn)生影響。腎功能不全時(shí)：大多數(shù)水溶性藥物可經(jīng)腎臟直接排出體外，腎功不全使這類藥物的半衰期延長。一些脂溶性藥物在肝臟經(jīng)I相代謝后水溶性增加，再通過腎臟排泄，由于某些代謝產(chǎn)物仍具有活性作用，腎功能不全時(shí)這樣的代謝物就會(huì)在體內(nèi)蓄積，并可能導(dǎo)致毒副作用。腎病病人的血漿蛋白濃度通常會(huì)有所降低，這對(duì)血漿蛋白結(jié)合率高的藥物的體內(nèi)過程會(huì)有較

29、大影響，由于游離藥物所占比例增加，會(huì)促 進(jìn)藥物的代謝、排泄，并使藥物在體內(nèi)的分布容積增大。實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔六、群體藥物動(dòng)力學(xué)是將藥物動(dòng)力學(xué)理論與統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來而提出的一種藥動(dòng)學(xué)理論。群體藥物動(dòng)力學(xué)可以將病人的個(gè)體特征與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)系起來，并作為病人臨床個(gè)體化給藥的依據(jù)。群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 是在群體藥物動(dòng)力學(xué)的研究中，所算出的一些基本的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的平均值。七、試述腎衰病人給藥劑量調(diào)整的方法肌酊是肌肉在正常的能量代謝過程中所產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，它在體內(nèi)的清除過程主要在腎臟進(jìn)行，近曲小管和遠(yuǎn)曲小管基本不對(duì)它吸收 和分泌，所以肌酊的清除率等于腎小球?yàn)V過率，其數(shù)值與藥物的腎消除速率常數(shù)成正比。k=

30、aCLcr+knr肌酊清除率的計(jì)算：CLr=（Ccr為肌酊的血清濃度）1 .速率常數(shù)比較法：計(jì)算出病人消除速率k后，可與正常人相比得出要調(diào)整的劑量。（X 0）病人=（X 0） 正常2 . Ritschel 一點(diǎn)法病人給予一受試劑量 X試驗(yàn)）后，經(jīng)時(shí)間t取血分別測(cè)定血藥濃度 C*和肌酊濃度Ccro根據(jù)病人的肌酊濃度求出肌酊清除率，再進(jìn)一步計(jì)算出病人的消除速率常數(shù)k。根據(jù)k計(jì)算該試驗(yàn)劑量下的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（試驗(yàn)）。根據(jù)希望的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度（希望）計(jì)算出要調(diào)整的劑量 X調(diào)）。X（調(diào)）=X（試驗(yàn)）八、試述新藥I期臨床研究中人體藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要點(diǎn)。應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師根據(jù)

31、臨床前研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。1. 受試者：以正常成年人進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)前和試驗(yàn)后進(jìn)行體格檢查，受試者最好男女相等；例數(shù)一般為10-30例。2. 受試劑量的確定：從小劑量到大劑量進(jìn)行。參考動(dòng)物的試驗(yàn)劑量如 E、L、慢毒劑量和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)共同討論預(yù)測(cè)劑量，然后以這個(gè)預(yù)測(cè)劑量的分?jǐn)?shù)劑量（1/10預(yù)測(cè)劑量）作為人體試驗(yàn)的初試劑量，試驗(yàn)前還必須確定試驗(yàn)的最大劑量，一般等于臨床應(yīng)用該類藥 物的最大劑量。根據(jù)藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要，從起始劑量到最大劑量間分成幾個(gè)劑量級(jí)別，若達(dá)到最大劑量仍未出現(xiàn)毒性反應(yīng)即 可終止試驗(yàn)。如在劑量遞增過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止。同一受試者只

32、能接受一個(gè)劑量試驗(yàn)，不得 參加劑量遞增和累積試驗(yàn)。3. 給藥途徑：按臨床推薦的給藥途徑。根據(jù)新藥的藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)和用藥目的選擇給藥途徑，無論選擇何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好搶救措施。4. 取血時(shí)間：包括藥物的吸收相、分布相、消除相等，可參考動(dòng)物的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，也可根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行設(shè)計(jì)。5. 血藥濃度測(cè)定：血藥濃度測(cè)定方法的建立和考核標(biāo)準(zhǔn)同生物利用度實(shí)驗(yàn)。6. 數(shù)據(jù)處理：藥物的消除動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，即屬于線性還是非線性動(dòng)力學(xué)，一般以藥物的消除特征及AUCT劑量的關(guān)系進(jìn)行判斷；模型判別，即判斷藥物體內(nèi)過程屬于何種房室模型；藥物的消除途徑，可通過尿藥排泄量得出尿排泄分?jǐn)?shù)和腎清除率、肝清除率；主

33、要 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括 3/2、tmax、心K、V等。第九章藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型 實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔藥代- 藥效結(jié)合模型：是通過將傳統(tǒng)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型有機(jī)結(jié)合而成，用于揭示藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)之間內(nèi)在聯(lián)系的模型。一、藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生作用的特點(diǎn)大多數(shù)藥物在體內(nèi)所產(chǎn)生的作用是直接和可逆的，這種作用類型的主要特點(diǎn)：1. 一旦藥物到達(dá)作用部位即可產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)；2. 一旦藥物從作用部位消除，其所產(chǎn)生的相應(yīng)的藥理效應(yīng)也隨之消失；3. 藥物的作用強(qiáng)度與作用部位的藥量存在一定的量效關(guān)系。此外，所選擇的效應(yīng)指標(biāo)還應(yīng)具有可連續(xù)定量測(cè)定、對(duì)濃度相對(duì)敏感和可重復(fù)性等特點(diǎn)。二、血藥濃度- 效應(yīng)曲線的類型及

34、含義血藥濃度- 效應(yīng)的 S 形曲線形狀與體外的量效曲線的形狀基本一致，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)都是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，這表明效應(yīng)藥量的變化平行于血藥濃度的變化。2. 血藥濃度- 效應(yīng)的逆時(shí)針滯后曲線某些藥物的血藥濃度- 效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的逆時(shí)針滯后環(huán)。給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，效應(yīng)的峰值明顯滯后于血藥濃度峰值，這表明效應(yīng)室不在血液室，因而出現(xiàn)效應(yīng)滯后與血藥濃度的現(xiàn)象。3. 血藥濃度- 效應(yīng)的順時(shí)針曲線某些藥物的血藥濃度- 效應(yīng)的曲線呈現(xiàn)明顯的順時(shí)針環(huán)，給藥后每一時(shí)間點(diǎn)上的濃度和效應(yīng)也不是嚴(yán)格的一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，與血藥濃度上升期相比，下降期內(nèi)同樣的血藥濃度所對(duì)應(yīng)的

35、效應(yīng)明顯減弱，這表明藥物在體內(nèi)可能出現(xiàn)了快速耐受性。三、藥效學(xué)模型的類型及表述方程，藥效學(xué)參數(shù)的意義1. 線性模型如藥物的效應(yīng)與濃度之間呈直線關(guān)系，則可用線性模型來描述兩者之間的關(guān)系，其表達(dá)式為E=Sc+E0 E 為效應(yīng)強(qiáng)度；S 為直線斜率；E0為給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)。該模型能預(yù)報(bào)給藥前的基礎(chǔ)效應(yīng)，但不能預(yù)報(bào)藥物最大效應(yīng)。2. 對(duì)數(shù)線性模型是線性模型的另一種形式，其特征為藥物效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度或?qū)?shù)效應(yīng)強(qiáng)度與對(duì)數(shù)濃度之間呈直線關(guān)系：E=Slgc+I 或者 lgE=Slgc+I 。實(shí)用文案標(biāo)準(zhǔn)文檔其中 I 為無生理意義的一種經(jīng)驗(yàn)的常數(shù)，該模型能夠預(yù)報(bào)最大效應(yīng)的20%-80%之間的藥物效應(yīng)強(qiáng)度，但不能

36、預(yù)報(bào)藥物的基礎(chǔ)效應(yīng)和最大效應(yīng)。3. Emax 模型： E= 該模型可預(yù)報(bào)最大效應(yīng)。適用于藥物效應(yīng)隨濃度呈拋物線遞增的情形。4. Hill 模型E=式中s為影響曲線斜率的一種陡度參數(shù)，當(dāng) s=1時(shí)，簡(jiǎn)化為Emax模型；當(dāng)s小于1時(shí)，曲線較為平坦；當(dāng) s大于1時(shí), 曲線變陡，且更趨向 S形，同時(shí)最大效應(yīng)增大。四、PK-PD模型中效應(yīng)室的含義Sheiner在血藥濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)首次提出應(yīng)在原PK模型中增設(shè)一個(gè)效應(yīng)室，即把效應(yīng)室看成一個(gè)獨(dú)立的房室，而不是歸屬在哪一個(gè)房室中，效應(yīng)室與中央室按一級(jí)過程相連。五、藥效學(xué)參數(shù)Keo的意義為藥物從效應(yīng)室中的消除速率常數(shù)，單位為時(shí)間的倒數(shù)。用以反映藥物從效應(yīng)室中消除的速率。表示當(dāng)Keo”時(shí)，無明顯的滯后現(xiàn)象；當(dāng)0 Kecx ”時(shí)，在消除相時(shí)藥物從效應(yīng)室中的消除與在血漿中的消除相平行；Keo 0時(shí)，藥物在效應(yīng)室中的滯留時(shí)間長于其在血漿中的滯留時(shí)間。六、PK-PD的角度分析藥物效應(yīng)的變化滯后于血藥濃度變化可能的原因藥物須由血液運(yùn)送至作用部位方能發(fā)揮作用，血藥濃度與作用部位的藥物濃度之間存在一個(gè)平衡過程。即 1. 藥物從中央室到效應(yīng)室；2.藥物是間接作用的；3. 藥物作用來源于活性代謝產(chǎn)物。七、一房室靜注