EGFR和ALK靶向治療及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

1、 最新資料推薦EGFR和ALK靶向治療及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展.docEGFR和ALK靶向治療及其耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展 摘要表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR是一種具有酪氨酸激酶活性的受體；棘皮 類(lèi)微管相關(guān)樣蛋白-4-間變型淋巴瘤激酶(EML4-ALK是EML4與ALK 的融合基因,EGFR突變及EML4-ALK陽(yáng)性都能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖并 抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡.研究發(fā)現(xiàn),在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC患者中有大量出現(xiàn)EGFR突 變及EML4-ALK陽(yáng)性,且當(dāng)前對(duì)于該類(lèi)患者 EGFR和ALK抑制劑是 首選治療方式.但此治療方式易出現(xiàn)耐藥而限制其作用效果,因此探尋其耐藥機(jī) 制及耐藥后治療的新策略顯得尤為重要.目前關(guān)

2、于NSCLC耐藥機(jī)制的研究已經(jīng)逐步展開(kāi),并且逆轉(zhuǎn)NSCLC 患者獲得性耐藥的治療策略也已有了初步的成效.本綜述旨在總結(jié)EGFR突變和ALK陽(yáng)性的NSCLC患者獲得性耐 藥機(jī)制的新進(jìn)展和克服耐藥的新策略.關(guān)鍵詞非小細(xì)胞肺癌；獲得性耐藥；耐藥機(jī)制；表皮生activity長(zhǎng)因子受體 中圖分類(lèi)號(hào)R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A 文章編號(hào) 1673-7210 (2022) 05(c) -0059-05 Abstract Epidermal growth factor receptor (EGFR is a receptor with tyrosine kinaseechinoderm microtubule-

3、associated protein like1 / 174-anaplastic lymphomakinase (EML4-ALK is a fusion gene with EML4 and ALK, and they both play a vital role in promoting proliferation and inhibiting apoptosis in tumor cells. Research finds that in non-small cell lung cancer(NSCLCpatients , many have EGFRmutate and ALK-po

4、sitive , and currently , EGFRand ALK inhibitor is the preferred treatment for this kind of patients. However , this treatment makes patients prone to drug resistance and limit its effect. Thus,it is really important to find the mechanisms and explore new strategies for drug resistance. At present, t

5、he research onthe drug resistance mechanism of NSCLChas been gradually expanded, and the treatment strategy for reversal of NSCLC patients with acquired resistance has preliminary effects.This review tends to summarize advanced developments of acquired drug resistance in NSCLC taking on EGFRmutation

6、 and rearrangement of ALK, and new strategies to overcome resistance. Key words Non-small cell lung cancer ; Acquired resistance ; Drug resistance mechanism ; Epidermal growth factor receptor肺癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤,也是癌癥引起死亡的首要原因.非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer , NSCLC 是肺癌 中最為常見(jiàn)的一種類(lèi)型,占全部肺癌患者的80%90%1.最新資料推薦一

7、般來(lái)說(shuō),肺癌的治療效果并不理想.有70%的患者在診斷時(shí)就已經(jīng)開(kāi)展為晚期肺癌,從而排除了手術(shù)切除的可能性,而在化療方面盡管已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步,但是即使通過(guò)最有效的以鉗類(lèi)為根底的化療方案,患者的中位生存期依舊不能超過(guò)10個(gè)月2.在肺癌個(gè)體化治療趨勢(shì)的推動(dòng)下,一批療效確切、毒副作用稍微 的分子靶向藥物已進(jìn)入臨床,使得肺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期 progress-free survival , PF0 和總生存期overall survival , OS顯著延長(zhǎng),患者的生活質(zhì)量得到明顯改善.以EGFR和EML4-ALK融合基由于靶點(diǎn)的藥物是肺癌根底研 究和臨床應(yīng)用領(lǐng)域的里程碑,具有良好的前景,盡管靶向藥

8、物在治療 效果和改善患者生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì),但值得注意的是 NSCLC患者在使用靶向藥物后發(fā)生了藥物耐受,出現(xiàn)病情的進(jìn)展和惡 化.繼發(fā)性耐藥后的治療目前臨床上仍然沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案,因此,探索 NSCLC耐藥后治療的新策略成為了重中之重.1 非小細(xì)胞肺癌基因突變1.1 EGFR基因及其突變表皮生長(zhǎng)因子受體epidermal growth factor receptor , EGFR 是 具有酪氨酸激酶活性的受體receptor tyrosine kinase , RTK,通 過(guò)調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路在惡性腫瘤的發(fā)生和開(kāi)展中起著關(guān)鍵作用.EGFR是一種跨膜糖蛋白,由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組

9、3 / 17 成,胞內(nèi)區(qū)又分為近膜亞區(qū)、酪氨酸激酶亞區(qū)和碳端亞區(qū).EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合它的配體如表皮生長(zhǎng)因子EGF和轉(zhuǎn)化 生長(zhǎng)因子-TGF-,形成二聚體,在關(guān)鍵的酪氨酸殘基域到達(dá)自動(dòng)磷 酸化.隨后,磷酸化的EGFR通過(guò)進(jìn)一步激活一些下游的信號(hào)通路來(lái)促 進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡.在NSCLC患者中已經(jīng)確定有多種EGFR的突變,其中大局部發(fā)生 在1821號(hào)外顯子,而在19號(hào)和21號(hào)外顯子突變的檢出率最 局.19 號(hào)外顯子突變通常表現(xiàn)為delE746-A750 , 21號(hào)外顯子那么表現(xiàn) 出L858R點(diǎn)突變3.NSCLC中EGFR突變有種族差異,10%- 15%勺患者為西方人群, 而約

10、50%為亞洲人4,其中,在亞裔、女性、非吸煙、腺癌中 EGFR 突變率高達(dá)70%80%5.因此,在NSCLC患者中檢測(cè)EGFR基因狀態(tài)具有重要的臨床意 義.1.2 EML4-ALK融合基因 2022 年,日本學(xué)者Soda等6 首次報(bào)道從1例62歲吸煙的男性肺腺癌患者腫瘤組織中擴(kuò)增出一 個(gè)由3926 bp組成的cDNA片段,編碼一個(gè)由1059個(gè)氨基酸組成 的蛋白質(zhì).該蛋白的氨基端局部殘基1496被鑒定為棘皮類(lèi)微管相關(guān)樣 蛋白-4 (echinoderm microtubule-associated protein like 4,EML4最新資料推薦基因編碼蛋白的一局部,EML4屬于棘皮動(dòng)物微管相

11、關(guān)蛋白樣蛋白家 族,由N端Basic區(qū)、HELP區(qū)以及WD重復(fù)區(qū)三局部構(gòu)成,而竣 基端局部(殘基 4971059)是間變型淋巴瘤激酶( anaplastic lymphoma kinase, ALK)基因編碼蛋白的一局部7.ALK屬于胰島素受體家族,由細(xì)胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)及細(xì)胞 內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)組成,ALK基因的異常會(huì)引起細(xì)胞增殖過(guò)度和凋亡下 調(diào).這說(shuō)明該cDNA片段是EML4和ALK的融合產(chǎn)物,可以導(dǎo)致異常 酪氨酸激酶的表達(dá).EML4基因從染色體上斷裂別離,裂解成不同長(zhǎng)度的片段,插入位 置相對(duì)保守的ALK基因20號(hào)外顯子內(nèi),從而形成 EML4-ALK融合 基因.目前,已經(jīng)報(bào)道了 14種EM

12、L4-ALK融合基因的亞型,均為不同 的EML4外顯子與ALK基因20號(hào)外顯子融合而成.NSCLC中EML4-ALK融合基因占3%7%主要發(fā)生于腺癌,EGFR K-ras野生型,輕度吸煙或不吸煙的年輕患者8.2 非小細(xì)胞肺癌的獲得性耐藥及治療2.1 EGFR-TKIs 的應(yīng)用及其耐藥近年來(lái),在NSCLC中大量新型的以特定的分子通路為靶點(diǎn)的藥物被研究出來(lái),經(jīng)證實(shí),表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶 抑 制 齊1J ( epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors , EGFR-TKI9被認(rèn)為是針對(duì) NSCLC最有效的治療策略5 /

13、 179第一代EGFR-TKIs如吉非替尼和厄洛替尼被用于可逆性的爭(zhēng)奪 ATP結(jié)合位點(diǎn),阻斷EGFR下游信號(hào)通路的活化,發(fā)揮其抗腫瘤作用.然而,第一代EGFR-TKIs只取得了有限的臨床效益,幾乎所有患 者在使用吉非替尼和厄洛替尼 612個(gè)月后都不可防止的出現(xiàn)了腫 瘤進(jìn)展,這一現(xiàn)象被定義為獲得性耐藥10.獲得性耐藥的幾種機(jī)制已被發(fā)現(xiàn),但仍然有 50%無(wú)從解釋.止匕外,更好地了解機(jī)制僅僅是第一步,贏得對(duì) EGFR-TKI耐藥的 戰(zhàn)斗才是關(guān)鍵性的下一步.獲得性耐藥的機(jī)制為：T790M突變等EGFR基因的二次突變,即 EGFR基因的20 號(hào) 外顯子在吉非替尼治療的過(guò)程中出現(xiàn)了二次突變,第 790位密

14、碼子 發(fā)生了 C-T的轉(zhuǎn)換,由蘇氨酸轉(zhuǎn)換成甲硫氨酸11,導(dǎo)致EGFR-TK 區(qū)域空間構(gòu)象發(fā)生改變,EGFR-TKIs與EGFR-TK的親和力減弱,即 使在EGFR-TKIs存在的情況下仍然能激活 EGFR引起一系列的細(xì)胞 信號(hào)通路反響,從而產(chǎn)生獲得性耐藥.MET原癌基因擴(kuò)增.原癌基因MET通過(guò)編碼產(chǎn)生一種跨膜酪氨酸激酶即 MET受體, 被認(rèn)為是引起NSCLC對(duì)吉非替尼或厄洛替尼產(chǎn)生獲得性耐藥的又一 重要原因.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子作為 MET受體的配體一旦與 MET受體結(jié)合,將 會(huì)促進(jìn)MET酪氨酸激酶的磷酸化,隨即引起下游信號(hào)通路的活化, 最新資料推薦從而產(chǎn)生獲得性耐藥12.約22%的EGFR-TKI

15、s獲得性耐藥的病例已被證實(shí)具有 MET基因 的擴(kuò)增13.其他機(jī)制.上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、1型胰島素生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、 PTEN基因等也 與EGFR-TKI獲得性耐藥有關(guān).2.2 ALK抑制劑的應(yīng)用及其耐藥克嘎替尼是一種 ATP競(jìng)爭(zhēng)性的小分子酪氨酸激酶抑制劑,對(duì) ALK、MET ROS1土勻有抑制作 用14,它是臨床上用于治療具有 ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的第一個(gè)藥 物,在歐洲和美國(guó)的NSCLC臺(tái)療指南中克嘎替尼已經(jīng)成為治療 ALK陽(yáng) 性肺癌的一個(gè)推薦標(biāo)準(zhǔn)15.盡管克嘎替尼對(duì) ALK重排表現(xiàn)出顯著的抑制作用,但與應(yīng)用于 NSCLC的其他靶向治療如EGFR-TKI相似,克嘎替尼在治療1年后

16、不可防止地產(chǎn)生了獲得性耐藥.克嘎替尼獲得性耐藥的機(jī)制可以分為兩類(lèi).第一類(lèi)包含了額外的基因改變,如ALK激酶域第二位點(diǎn)的突變或 ALK融合基因的擴(kuò)增,這些可以維持和促進(jìn) ALK信號(hào)通路的活化 16.最常見(jiàn)的ALK第二位點(diǎn)的突變是L1196M突變,它是由甲硫氨酸 取代了亮氨酸在染色體上的位置,促進(jìn)了蛋白活性構(gòu)象的形成并增加 了蛋白激酶的活性17.7 / 17與EGFRT790M突變類(lèi)似,L1196M突變干擾了靶向藥物對(duì)激酶活性的抑制作用.單獨(dú)的ALK融合基因擴(kuò)增或與二次突變的聯(lián)合也被確定為在細(xì) 胞實(shí)驗(yàn)中克嘎替尼耐藥的一個(gè)原因,后續(xù)的研究證實(shí)了在臨床耐藥標(biāo) 本中存在ALK融合基因的擴(kuò)增18.這些所謂

17、的ALK主導(dǎo)機(jī)制涉及約30%的克嘎替尼獲得性耐藥.耐藥機(jī)制的第二類(lèi)包括其他致癌驅(qū)動(dòng)程序的活化,如通過(guò)旁路引 起下游信號(hào)通路的再激活從而產(chǎn)生耐藥.如K-RAS突變、KIT擴(kuò)增、EGFR突變和磷酸化,這些所謂的ALK 非主導(dǎo)機(jī)制參與了克嘎替尼獲得性耐藥的開(kāi)展.另外,約20%的患者在使用克嘎替尼治療后產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī) 制仍不清楚.3 非小細(xì)胞肺癌獲得性耐藥后的治療 3.1逆轉(zhuǎn) EGFR-TKI耐藥的策略隨著EGFR-TKI耐藥分子機(jī)制的不斷更新,越來(lái)越多的針對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制的分子靶向藥物以及多種方式聯(lián)合 治療逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用中,并顯示出初步效果.與第一代可逆的 EGFR-TKIs相比,不可逆的第二代

18、 EGFR-TKIs 對(duì)酪氨酸激酶有更高的親和力,這可能導(dǎo)致較長(zhǎng)的信號(hào)阻斷19.止匕外,二代 EGFR-TKIs是泛HER抑制劑,可以更完全地阻斷 EGFR信號(hào)通路.相比于吉非替尼,阿法替尼是一種高度選擇性、不可逆的EGFR抑 制劑和泛HER抑制劑最新資料推薦它旨在與Cys-797共價(jià)結(jié)合,可以有效地選擇性地阻斷 ErbB家 族受體(EGFR HER2 ErbB3和ErbB4)的野生和突變形式.在伴有EGFR8變類(lèi)型的患者中使用阿法替尼其 PFS為13.6個(gè)月,與化療的PFS為6.9個(gè)月比擬,幾乎延長(zhǎng)了 1倍20.由此說(shuō)明,阿法替尼可以作為 EGFR突變的肺腺癌患者一線方案 的合理選擇.第三代

19、EGFR-TKIs選擇性地以EGFR突變,尤其是 T790M突變 為靶點(diǎn),而對(duì)野生型受體產(chǎn)生極小的效力.CO-1686是一種新型的口服EGFR抑制劑,它可以在體內(nèi)和體外 不可逆地選擇性地抑制 EGFR突變,尤其是T790M突變,而對(duì)野生 型EGFR沒(méi)有作用.在2022年第四屆歐洲肺癌會(huì)議(ELCC上發(fā)布了 EGFR突變的 患者在使用EGFR-TKI治療疾病進(jìn)展后給予CO-1686的I期研究結(jié) 果21.據(jù)報(bào)道,對(duì)厄洛替尼有耐藥性的 T790M陽(yáng)性突變的NSCLC患者 使用 CO-1686,其總體反響率(overall response rate , ORR為 80%, PFS超過(guò)6個(gè)月22.AZ

20、D9291是另一種強(qiáng)效的不可逆的抑制劑,它可以抑制 EGFR敏 感突變和耐藥突變,但不作用于野生型 EGFR即使在低劑量水平,AZD9291在EGFR突變的異 種移植模型中仍 表現(xiàn)出抗腫瘤活性.9 / 17目前多種MET抑制劑正在研究中,包括小分子 MET抑制劑 (ARQ197、Met單克隆抗體 (MetMAb和c-Met抑制劑(克噪替 尼)等.其中,MetMAb是一種新開(kāi)發(fā)的以MET為靶點(diǎn)的人源性單克隆抗 體,它阻礙了 HGF與MET的結(jié)合,從而抑制下游傳感器和效應(yīng)器的 活化.研究說(shuō)明,在EGFR突變、MET擴(kuò)增和EGFR抑制劑治療失敗的 NSCLC患者中聯(lián)合使用 MET抑制劑INC280和

21、吉非替尼,15%勺患者 獲得了局部反響,而這些反響者均具有較高的 MET水平23,進(jìn)一 步驗(yàn)證這種聯(lián)合方案療效的H期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中.臨床上還有一些其他的針對(duì)NSCLC獲得性耐藥的治療方法, 如靶向治療與化療的聯(lián)合應(yīng)用,但是仍需進(jìn)一步評(píng)估這個(gè)策略的優(yōu) 劣.3.2 逆轉(zhuǎn)克嘎替尼耐藥的策略 克嘎替尼在攜帶 EML4-ALK融合基因的NSCLC細(xì)胞系中是一個(gè)相對(duì)較弱的 ALK抑制 齊L 其 IC50 為 250 340 nmol/L.因此,一些新的ALK抑制劑和HSP90抑制劑在臨床上開(kāi)展起來(lái), 它們可以克服ALK主導(dǎo)的克嘎替尼耐藥.新一代的ALK抑制劑可以有效抑制ALK激酶,并對(duì)ALK第 二位點(diǎn)

22、的突變有更好的親和力.止匕外,與克嘎替尼相比,這些新興的ALK抑制劑可以提升腦組織 的藥代動(dòng)力學(xué)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲透.最新資料推薦色瑞替尼LDK378是一種臨床效價(jià)比克晚替尼高 20倍的口服 的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子ALK抑制劑,其IC50遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于克嘎替尼,口 服生物利用度50%最大耐受劑量MTD為750 mg/d ,在動(dòng)物體內(nèi) 表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性24.克嘎替尼處理后的患者給予 750 mg/d的色瑞替尼,其ORR為 56%而未經(jīng)克噪替 尼處理的患者給予色瑞替尼,其 ORR為62%, 這說(shuō)明ALK二次突變的不同類(lèi)型患者以及未檢測(cè)到ALK二次突變的患者均對(duì)色瑞替尼有反響25.說(shuō)明色瑞替

23、尼是治療ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一個(gè)極有價(jià)值的選 擇.AlectinibCH5424802是一種高效的選擇性的 ALK抑制劑,IC50為1.9 nmol/L ,它結(jié)合了 ALK的ATP位點(diǎn),阻止ALK的磷酸化.Alectinib 不僅對(duì)表達(dá)EML4-ALK融合基因的NSCLC表現(xiàn)出抗腫 瘤活性,而且對(duì)大局部 ALK激酶域的第二位點(diǎn)突變尤其是 L1196M 突變和C1156Y突變有抑制作用.另一個(gè)克服克嘎替尼耐藥的方法是增加另一種藥物來(lái)恢復(fù)克晚替尼對(duì)ALK的抑制作用,這種方法仍處于研究階段.這種藥物可以是一個(gè)靶向藥物,如 HSP90抑制劑.HSP90是一種新型的伴侶蛋白,它可以克服ALK重排的

24、NSCLC中 由ALK第二位點(diǎn)突變或擴(kuò)增引起的克口坐替尼耐藥.HSP90調(diào)節(jié)其靶向蛋白的活化和穩(wěn)定性,包括致癌蛋白ALK,促11 / 17進(jìn)其蛋白酶體介導(dǎo)的降解26這種降解可以有效抑制下游信號(hào)通路,導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停滯,誘導(dǎo)攜帶EML4-ALK融合基因的細(xì)胞凋亡.一些體外研究說(shuō)明,HSP90對(duì)的所有類(lèi)型的ALK突變均有抑 制作用,尤其是對(duì)L1196M突變和ALK擴(kuò)增,在移植瘤模型中EML4-ALK陽(yáng)性的NSCLC細(xì)胞對(duì)HSP90抑制齊1J IPI-504 有高度敏感 性,可以誘導(dǎo)腫瘤的衰退27.止匕外,HSP90抑制劑Ganetespib 在克噪替尼耐藥的 ALK陽(yáng)性 NSCLC中表現(xiàn)出抑制作用.

25、因此,HSP90抑制劑可以作為ALK陽(yáng)性NSCLC的一個(gè)有效的治 療策略.4 結(jié)語(yǔ)在過(guò)去的十年中,關(guān)于NSCLC的多種信號(hào)通路已被確定,特定的致癌驅(qū)動(dòng)基因的突變可導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化.就目前而言,關(guān)于NSCLC的絕大多數(shù)驅(qū) 動(dòng)基因是未知的,這類(lèi) 患者仍然進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療和標(biāo)準(zhǔn)的化療.而酪氨酸激酶抑制劑是有效的抗腫瘤藥物,但這些藥物最終都會(huì) 產(chǎn)生獲得性耐藥.在將來(lái)治療NSCLC的過(guò)程中,更好地了解疾病的生物學(xué)特征,確 保患者得到真正的個(gè)體治療是至關(guān)重要的.此外,要使用正確的抑制劑或抑制劑聯(lián)合使用來(lái)克服酪氨酸激酶 抑制劑導(dǎo)致的獲得性耐藥.總之,雖然面對(duì)諸多挑戰(zhàn),但是相信隨著分子機(jī)制研究的不斷深最新資料推薦入,

26、克服酪氨酸激酶抑制劑引起的獲得性耐藥終會(huì)有新的突破. 參考文獻(xiàn)1Chunhacha P, Chanvorachote P. ReviewArticle Roles of caveolin-1 on anoikis resistance in non small cell lung cancerJ. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol,2022, 4 (7):149-155. 2 Klastersky J, AwadaA. Milestones in the use of chemotherapy for the management of non-smal

27、l cell lung cancer (NSCLC J. Crit Rev Oncol Hematol , 2022, 81 (6):49-57.3 Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. Aprospective , molecular epidemiology study of EGFRmutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEERJ. J Thorac Oncol , 2022, 9：154-

28、162. 4 Gazdar AF. EGFR mutations in lung cancer：Different frequencies for different folks J. J ThoracOncol, 2022, 9 ：139-140. 5 DMollberg N , Surati M , Demchuk C et al. Mind-mapping for lung cancer ：towards a personalized therapeutics approach J. Adv Ther, 2022, 28 (3):173-194.6 Soda M, Choi YL, En

29、omoto M, et al.13 / 17Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer J. Nature , 2022, 448 (7153):561-566. 7Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancerstatistics , 2022 J. CA Cancer J Clin , 2022, 53 (1):5-26. 8KwakEL, Bang YJ, CamidgeDR et al. Anaplasticlympho

30、makinase inhibition in non-small-celllung cancer J.N Engl J Med , 2022, 363 (18):1693-1703.9 Scagliotti GV. Potential role ofmulti-targeted tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer J. Ann Oncol , 2022, 18 (10):32-41. 10Jackman D, Pao W Riely GJ, et al. Clinicaldefinition of acquired

31、resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer J. J Clin Oncol , 2022, 28 (2)：357-360. 11 Kobayashi S, Boggon TJ, DayaramT, et al.EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer togefitinib J. N Engl J Med , 2022, 352 (8):786-792. 1

32、2 Nakamura T , Sakai K, Nakamura T, et al.Hepatocyte growth factor twenty years on ：Much more than a growth factor J. J Gastroenterol Hepatol , 2022, 26 (1):188-202.13 Engelman JA,Zejnullahu K , Mitsudomi T ,最新資料推薦et al. METamplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERB

33、B3 signaling J. Science , 2022, 316 (5827):1039-1043. 14 Zou HY , Li Q , Lee JH , et al. An orally available small-molecule inhibitor of c-Met , PF-2341066 , exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms J.Cancer Res, 2022, 67 (9):4408-4417. 15 Ett

34、inger DS , Akerley W , Borghaei H, et al. Non-small cell lung cancer J. J Natl Compr Netw, 2022,10 (10):1236-1271. 16 Katayama R,Shaw AT, Khan TM, et al.Mechanismsof acquired crizotinibresistance in ALK-rearranged,2022, 4 (120):120-127. 17 Lovly CMlung Cancers J. Sci Transl MedHeuckmann JM De Stanch

35、ina E ,et al. Insights into ALK-driven cancers revealed through development of novel ALKtyrosine kinase inhibitors J. CancerRes, 2022, 71 (14):4920-4931. 18 Katayama R , Khan TM, Benes C, et al.Therapeutic strategies to overcome crizotinib resistance in non-small cell lung cancers harboring the fusi

36、on oncogene15 / 17EML4-ALK J. Proc Natl Acad Sci USA , 2022, 108 (18): 7535-7540. 19 Kwak EL , Sordella R , Bell DW , et al.Irreversible inhibitors of the EGF receptor may circumventacquired resistance to gefitinib J. Proc Natl Acad Sci USA,2022, 102 (8):7665-7670.20 Walter AQ Sjin RT, Haringsma HJ, et al.Discovery of a mutant-selective covalent inhibitor of EGFRhat overcomes T790M-mediates resistance in NSCLC J. Cancer Discov , 2022, 3 ：1404-1415. 21Wakelee HA Soria JC, Sequist LV, et al.First-in-human evaluation of CO-1686 an irreversible , high