腫瘤的分型分級(jí)和分期

1、.腫瘤的分型、分級(jí)和分期由于諸多因素的影響,全球惡性腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)持續(xù)升高態(tài)勢,據(jù)推測到2022年前,全球惡性腫瘤發(fā)病率將增加50%,不僅如此,惡性腫瘤的死亡人數(shù)也在全球迅猛上升1,而在我國等開展中國家,這一趨勢將更為明顯,并具有顯著的年輕化趨勢.因此,增強(qiáng)惡性腫瘤的防治研究,準(zhǔn)確、客觀評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后、制定治療方案顯得更為迫切.腫瘤的分型classification、分級(jí)grading和分期stagin.是目前評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)行為和診斷的最重要的三項(xiàng)指標(biāo),其中分級(jí)和分期主要用于惡性腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后的評(píng)估.近數(shù)十年來,得益于生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)技術(shù)的突破性進(jìn)展,腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)靶標(biāo)的檢測

2、及包括靶向治療在內(nèi)的個(gè)體化治療藥物的臨床應(yīng)用,不僅在很大程度上提升了早期腫瘤的檢出率,也明顯改善了許多腫瘤的預(yù)后.傳統(tǒng)腫瘤分型、分級(jí)和分期的臨床價(jià)值和意義也隨之產(chǎn)生不同程度的變化.本文擬深入分析腫瘤的分型、分級(jí)和分期的生物學(xué)依據(jù)及臨床價(jià)值,以期為腫瘤的個(gè)體化治療提供更為精確的分子生物學(xué)信息、指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定和療效監(jiān)測.一、惡性腫瘤的病理分類分型盡管,關(guān)于腫瘤起源的干細(xì)胞理論和去分化理論的爭論仍在持續(xù),但是,機(jī)體各器官和組織、細(xì)胞均可發(fā)生腫瘤的事實(shí)卻不可否認(rèn).腫瘤細(xì)胞和其來源組織的相似或接近于正常組織的程度是腫瘤病理學(xué)分類分型的重要診斷依據(jù),例如,角化型鱗癌出現(xiàn)不成程度的角化、腺癌具有分

3、泌功能、黑色素瘤能夠合成黑色素、滑膜肉瘤具有雙向分化特征等等.因此,腫瘤的病理學(xué)分型是最能反映腫瘤來源組織細(xì)胞的生物學(xué)行為和形態(tài)學(xué)特征的重要參數(shù).不同組織類型的腫瘤具有不同的生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移水平,例如,來源于消化道的粘液性癌粘液性癌印戒細(xì)胞癌或粘液癌較管狀腺癌更易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后更差,而乳腺粘液癌預(yù)后良好.而從腫瘤細(xì)胞分化層面講,低分化腫瘤較高分化腫瘤具有更強(qiáng)的侵襲轉(zhuǎn)移水平、惡性程度更高.目前,WHO腫瘤分型標(biāo)準(zhǔn)是公認(rèn)的腫瘤分型方案,通常根據(jù)優(yōu)勢成份分型原那么進(jìn)行惡性腫瘤的分型,即以腫瘤主要組織學(xué)類型50%的組織結(jié)構(gòu) 進(jìn)行分型診斷.然而,異質(zhì)性heterogene讓滉惡性腫瘤的重要組

4、織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)之一,許多惡性腫瘤如結(jié)直腸癌和胃癌等均存在不同程度的多方向分化或不同組織學(xué)類型并存的現(xiàn)象,腫瘤的異質(zhì)性也決定了惡性腫瘤復(fù)雜的臨床生物學(xué)行為和預(yù)后.顯然,根據(jù)優(yōu)勢成份分型原那么進(jìn)行的WHO腫瘤分型方法無疑會(huì)在某種程度上無視惡性腫瘤高度異質(zhì)性的組織學(xué)特征,也掩蓋了次要組織性類型對(duì)腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后的影響；同時(shí),病理組織學(xué)診斷也易受惡性腫瘤千差萬別的顯微鏡下形態(tài)學(xué)表現(xiàn)以及病理醫(yī)師主觀因素判斷的影響,不可防止存在一定的分型不一致性.止匕外,即使相同分型、分級(jí)和分期的腫瘤,由于其分子表型的差異,顯示出完全不同的治療反響和預(yù)后.可見,根據(jù)優(yōu)勢原那么進(jìn)行的惡性腫瘤分型方案在反映腫瘤組織學(xué)特征、生

5、物學(xué)行為和預(yù)前方面均存在一定的局限性,并不能滿足腫瘤個(gè)體化治療中對(duì)于腫瘤診斷精細(xì)化的要求.因此,在傳統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分型的根底上,大力推進(jìn)以腫瘤分子表型檢測為核心腫瘤的分子分型診斷迫在眉睫2-8.二、腫瘤的分級(jí)分化celldifferentiation是指從胚胎時(shí)的幼稚細(xì)胞逐步向成熟的正常細(xì)胞發(fā)育的過程.腫瘤細(xì)胞分化是指腫瘤細(xì)胞逐漸演化成熟的過程.異型性atypia 9是惡性腫瘤的重要組織學(xué)特征,其實(shí)質(zhì)是腫瘤分化程度的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),反映的是腫瘤組織在組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)上和其來源的正常組織細(xì)胞間不同程度的形態(tài)差異.這種腫瘤組織異型性的大小可用腫瘤的分級(jí)gradingG來表示.目前,簡明三級(jí)方案最為常用

6、：1級(jí)G1,即分化良好者稱為“高分化,腫瘤細(xì)胞接近相應(yīng)的正常發(fā)源組織,惡性程度低；田級(jí)G3,分化較低的細(xì)胞稱為“低分化,腫瘤細(xì)胞和相應(yīng)的正常發(fā)源組織區(qū)別大、分化差,為高度惡性；II級(jí)G2,組織異型性介于I級(jí)和m級(jí)之間者,惡性程度居中.簡明三級(jí)分級(jí)方案經(jīng)多用于分化性惡性腫瘤,如腺癌、鱗癌等的異型性分級(jí).止匕外,還有學(xué)者將局部未顯示分化傾向的惡性腫瘤稱為未分化腫瘤,屬于IV級(jí)G4,為高度惡性.在實(shí)際操作中,腫瘤的分級(jí)主要是根據(jù)顯微鏡下HE染色切片中腫瘤組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞異型性的大小、核分裂像或增殖指數(shù)的多少、壞死范圍、侵襲狀況等9-12慘數(shù)確定的.并以分化最好的區(qū)域來確定腫瘤的組織學(xué)來源分型,而以分化

7、最差的區(qū)域來確定腫瘤的級(jí)別,可見,惡性腫瘤的分級(jí)反映的是腫瘤的內(nèi)部特征,對(duì)于客觀評(píng)估腫瘤的分化程度和生物學(xué)行為、預(yù)測預(yù)后具有很大參考價(jià)值.一般說來,腫瘤分級(jí)越高,預(yù)后越差,但并非完全一致13.然而,由于腫瘤組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和異質(zhì)性特征,不同類型腫瘤例如腺癌、鱗癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等等均有其不同的結(jié)構(gòu)特征和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),且缺乏定量指標(biāo),止匕外,由于受取材充分程度和對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)、異型性判讀的主觀性差異的影響,均并不同程度地影響到腫瘤分級(jí)的客觀性、精確性和可重復(fù)性.因此,精簡分級(jí)參數(shù)、減少分級(jí)的級(jí)別、簡化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),增強(qiáng)可量化參數(shù)和臨床可操作性及可重復(fù)性,是腫瘤分級(jí)的必然趨勢.在過去的幾十年來,得益于不同領(lǐng)

8、域的專家學(xué)者的卓越奉獻(xiàn),在此取得顯著進(jìn)展.例如,在上皮內(nèi)瘤變分級(jí)中將3級(jí)簡化為上下兩個(gè)級(jí)別的分級(jí)理念無疑為腫瘤組織學(xué)分級(jí)提供了值得借鑒的成功經(jīng)驗(yàn).而核分裂、增殖指數(shù)如Ki-67等14的檢測為惡性腫瘤的診斷和分級(jí)提供了可靠的可量化參數(shù),其中Ki67作為評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖活性的可量化參數(shù),在腫瘤分級(jí)中的價(jià)值也日益被接受并廣泛應(yīng)用.此外,Gleason等按腺體結(jié)構(gòu)異型性提出的前列腺癌Gleason評(píng)分系統(tǒng)15,16時(shí)于前列腺癌的分級(jí)也提供了一種較為合理的可量化分級(jí)方案,并被廣泛使用.作者也結(jié)合胃癌和結(jié)直腸癌WHO分型原那么及其分化程度、 生物學(xué)行為、侵襲轉(zhuǎn)移水平,提出了一種新的胃癌和結(jié)直腸癌組織學(xué)分級(jí)

9、-評(píng)分方案17,181免疫學(xué)評(píng)分進(jìn)行的腫瘤分類也為量化分型和分級(jí)提供了新的方法19.三、腫瘤的分期腫瘤的分期(staging是根據(jù)原發(fā)腫瘤的大小、浸潤的深度、范圍以及是否累及鄰近器官、有無局部和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移、有無血源性或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參數(shù)來確定的,具的實(shí)質(zhì)是反映腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移程度,是評(píng)價(jià)惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移范圍、病程進(jìn)展程度、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要指標(biāo).精確的腫瘤分期不僅是準(zhǔn)確預(yù)測惡性腫瘤生物學(xué)行為及預(yù)后的可靠指標(biāo),也能為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確的患者分層治理依據(jù),還是選擇輔助治療方案、提升治療效果的根本前提.在眾多腫瘤分期方案1929年的Dukes分期中,由美國癌癥聯(lián)合會(huì)(TheInternational

10、AmericanJointCommitteeonCancer(AJCC)l出的TNM分期系統(tǒng)(TNMstagingsystem是目前被廣泛接受和公認(rèn)的能夠反映惡性腫瘤進(jìn)展、判斷預(yù)后的最可靠的獨(dú)立指標(biāo).2022年,第七版TNMstaging(AJCC-7)2她已出版.而肉眼及顯微鏡下對(duì)原發(fā)腫瘤的大小及浸潤范圍T,局部淋巴結(jié)N受累情況及遠(yuǎn)隔臟器、組織中腫瘤轉(zhuǎn)移情況M的判讀是進(jìn)行腫瘤TNM分期的三項(xiàng)直接可評(píng)價(jià)參數(shù).其中,淋巴結(jié)檢測對(duì)于惡性腫瘤分期的精確性具有直接的影響21-23,獲得足夠淋巴結(jié)是保證分期精確的前提.所以,在AJCC第七版TNM分期中對(duì)于不同腫瘤推薦了進(jìn)行可靠分期所需的最少淋巴結(jié)數(shù)量2

11、4,例如,對(duì)于結(jié)直腸癌推薦至少10-14淋巴結(jié)才能進(jìn)行可靠的淋巴結(jié)分期.雖然,不同腫瘤TNM分期中T、N、M判讀界值不盡相同,但,一般而言,數(shù)字越大,病情越晚,預(yù)后越差.眾所周知,惡性腫瘤的生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移水平取決于其特定的組織學(xué)類型或免疫表型和分化程度,也就是說腫瘤的組織學(xué)類型或免疫表型和分化程度是真正影響TNM分期的決定性因素.因此,深入探討惡性腫瘤的組織學(xué)分型或免疫表型和分級(jí)、全面檢測腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移范圍才是精確進(jìn)行TNM分期的根本.和腫瘤組織學(xué)分型和分級(jí)是腫瘤內(nèi)在的特征參數(shù)不同,腫瘤的分期是描述腫瘤特征的外部參數(shù),不僅取決于腫瘤的組織學(xué)類型和分級(jí),還明顯受到腫瘤所引發(fā)的臨床病癥出現(xiàn)的早

12、晚、患者的臨床耐受性、患者經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療保證水平和患者就診時(shí)間等主觀和社會(huì)因素的影響.可見,患者就診時(shí)間在相當(dāng)大程度上也決定了腫瘤的TNM分期.四、腫瘤分型、分級(jí)和分期之間的關(guān)系既往認(rèn)為,TNM分期是反映惡性腫瘤進(jìn)展、 判斷預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo),亦是決定手術(shù)切除范圍、手術(shù)方式和合理輔助治療方案的主要依據(jù),而腫瘤的組織學(xué)類型和分級(jí)的臨床價(jià)值并不明確13,25.然而,實(shí)際情況并非如此,惡性腫瘤組織學(xué)類型和分級(jí)對(duì)其侵襲轉(zhuǎn)移水平和腫瘤預(yù)后的影響正被逐步熟悉：如前所述,腫瘤的分型和分級(jí)是腫瘤的內(nèi)在本質(zhì)特征： 腫瘤的分型依賴于腫瘤組織細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的形態(tài)相似性,腫瘤的分級(jí)取決于腫瘤來源組織的分化程度,均是反

13、映腫瘤來源組織細(xì)胞的分化程度、結(jié)構(gòu)特征和生物學(xué)行為等內(nèi)在特征重要參數(shù).腫瘤的分期以原發(fā)腫瘤的大小及浸潤范圍、局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔臟器、組織受累范圍為判讀依據(jù),是反映腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移水平的臨床可觀察參數(shù).腫瘤的TNM分期不僅取決于特定的腫瘤組織學(xué)類型或分子表型和分化程度,同時(shí)受到患者就診時(shí)間的顯著影響.簡而言之,腫瘤的分型描述的是腫瘤的來源,腫瘤的分級(jí)描述的是腫瘤的分化程度,而腫瘤的分型和分級(jí)決定了不同類型腫瘤特有的生物學(xué)行為和侵襲轉(zhuǎn)移水平,進(jìn)而決定了腫瘤的TNM分期.TNM分期反映的是惡性腫瘤的進(jìn)展程度、預(yù)示的患者到達(dá)預(yù)期生命終點(diǎn)的時(shí)間點(diǎn).因此,增強(qiáng)惡性腫瘤組織學(xué)分型、分級(jí)和免疫表型的研究是準(zhǔn)確判斷腫

14、瘤進(jìn)展程度、預(yù)后、制定臨床治療方案的之關(guān)鍵.然而,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的開展,基因測序、熒光原位雜交、免疫組化、Real-timePC詹技術(shù)的廣泛應(yīng)用和后基因組學(xué)時(shí)代(post-genenomicer頡來臨,對(duì)于腫瘤的熟悉已經(jīng)深入到分子水平.基因突變、缺失或過表達(dá)以及染色體不穩(wěn)定性(chromosomalinstability,CIN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstabilityMSI)等遺傳學(xué)機(jī)制和CpG島甲基化(TheCpGIslandMethylatorphenotypeCIMP)、蛋白磷酸化等表遺傳學(xué)機(jī)制得以說明25-33,一系列腫瘤個(gè)性化治療相關(guān)分子靶標(biāo)被先后發(fā)現(xiàn)

15、,大量特異性腫瘤靶向治療藥物也陸續(xù)上市,不僅為惡性腫瘤的預(yù)后預(yù)測和指導(dǎo)治療提供了新的指標(biāo)、也在一定程度上為惡性腫瘤的治療提供新的方案34,還在不同層面上改變著傳統(tǒng)腫瘤病理分型、分級(jí)、分期的臨床意義和患者的預(yù)后.例如,高度惡性的低分化或未分化結(jié)直腸癌由于出現(xiàn)MSI-H而顯示良好的臨床經(jīng)過,表皮生長因子受體(EGFR)高表達(dá)及KRAS、BRAF等基因突變的結(jié)直腸癌患者由于采用靶向治療藥物和新輔助治療方案,預(yù)后也較前明顯改善.Her-2基因的檢測和赫賽丁的使用完全改變了Her-2陽性乳腺癌患者的預(yù)后.可見,腫瘤個(gè)體化治療時(shí)代業(yè)已來臨35,36,傳統(tǒng)腫瘤分型、分級(jí)和分期已經(jīng)不能滿足腫瘤個(gè)體化治療的需要,因此,在傳此根底上,提升腫瘤分子分型診斷水平,為腫瘤的個(gè)體化治療提供更為精確的分子生物學(xué)信息、指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的制定和療效監(jiān)測,無疑將是惡性腫瘤分型、分級(jí)和分期的開展方向和目標(biāo)37,38.總之,腫