川崎病最新診療

1、窗體頂端窗體底端川崎病：臨床特征與診斷查看概要Author:Robert Sundel, MDSection Editors:Marisa Klein-Gitelman, MD, MPHSheldon L Kaplan, MDDeputy Editor:Elizabeth TePas, MD, MS翻譯:樸金花, 主任醫(yī)師，教授Contributor Disclosures我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至： 2016-03 . | 專題最后更新日期： 2016-02-22.There is a newer vers

2、ion of this topic available in English.該主題有一個(gè)新的 英文版本。引言  川崎病(Kawasaki disease, KD)，曾稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童期最常見的血管炎之一1。川崎病極少發(fā)生于成人。川崎病通常是一種自限性疾病，發(fā)熱及急性炎癥的表現(xiàn)在沒有治療的情況下平均持續(xù)12日2。然而，有可能出現(xiàn)并發(fā)癥，如冠狀動(dòng)脈(coronary artery, CA)瘤、心肌收縮能力下降及心力衰竭、心肌梗死、心律失常及外周動(dòng)脈閉塞，且這些并發(fā)癥可能導(dǎo)致嚴(yán)重病況和死亡。 (參見“Cardiovascular sequel

3、ae of Kawasaki disease”)川崎病的臨床表現(xiàn)和診斷將在本專題討論。川崎病的流行病學(xué)、病因、治療和并發(fā)癥(包括心臟后遺癥)參見其他專題。嬰兒和成人的不完全(非典型)川崎病和獨(dú)特特征也見其他專題。 (參見“川崎?。毫餍胁W(xué)和病因?qū)W”和“川崎?。撼跏贾委熍c預(yù)后”和“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”和“不完全性(非典型)川崎病”和“川崎?。翰l(fā)癥”)臨床表現(xiàn)  川崎病的臨床特征反映了以肌肉中型動(dòng)脈為主的廣泛炎癥。診斷的依據(jù)是有全身性炎癥(如，發(fā)熱)的證據(jù)以及皮膚黏膜炎癥的體征。在短暫的非特異性呼吸道或胃腸道

4、前驅(qū)癥狀之后，常會(huì)出現(xiàn)特征性的雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、嘴唇和口腔黏膜紅斑、皮疹、肢體變化和頸部淋巴結(jié)腫大3-8(參見下文其他表現(xiàn))。這些特征性臨床體征是川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)(表 1)9。約90%的川崎病病例存在口腔黏膜表現(xiàn)，70%-90%存在多形性皮疹，50%-85%有肢體變化，75%以上有眼部變化，25%-70%有頸部淋巴結(jié)腫大7,10-12。這些表現(xiàn)通常不會(huì)同時(shí)存在，也沒有典型的出現(xiàn)順序。例如，一些患者到入院時(shí)僅出現(xiàn)發(fā)熱和頸部淋巴結(jié)腫大，即所謂的孤立性頸部淋巴結(jié)腫大型川崎病(Kawasaki disease with isolated cervical lymphadenopathy, KDi

5、L)13。在一項(xiàng)病例系列研究中，與非KDiL的川崎病患者相比，KDiL患者往往較為年長且病程更加嚴(yán)重，發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，且靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)無效。因此，重復(fù)進(jìn)行病史采集和體格檢查很重要，一方面是將之前不符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童及時(shí)診斷為川崎病，另一方面是合理考慮其他診斷。 (參見下文診斷)發(fā)熱  發(fā)熱是最符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的表現(xiàn)。給予解熱劑僅能輕微改善發(fā)熱，病程中體溫大多維持在38.5(101.3)以上。另一方面，發(fā)熱可能呈間歇性，父母采用測量鼓膜、顳部、腋窩溫度或類似方法時(shí)可能不會(huì)發(fā)現(xiàn)發(fā)熱，這些

6、方法不及測量口腔或直腸溫度可靠。因此，對(duì)于有不明原因的長時(shí)間(5日)發(fā)熱的所有兒童都應(yīng)考慮該診斷，對(duì)于其他表現(xiàn)符合川崎病但看似不發(fā)熱的兒童也應(yīng)考慮該診斷。 (參見“不完全性(非典型)川崎病”)結(jié)膜炎  90%以上的患者出現(xiàn)雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎。以球結(jié)膜為主的結(jié)膜充血通常在發(fā)熱出現(xiàn)后數(shù)日內(nèi)開始，并且雙眼通常有鮮亮紅斑，這種紅斑通常不累及角膜緣(圖片 1)?；純哼€常有畏光，可能出現(xiàn)前葡萄膜炎12,14。裂隙燈檢查對(duì)于不確定診斷的病例可能有幫助。存在葡萄膜炎為川崎病的診斷提供了進(jìn)一步證據(jù)，因?yàn)榕c其他有相似表現(xiàn)的疾病相比，葡萄膜炎更常見于川崎病。 (參見“葡萄膜炎：病因、臨床表現(xiàn)和診

7、斷”)黏膜炎  隨著川崎病的進(jìn)展，黏膜炎通常變得明顯。特征性表現(xiàn)為雙唇發(fā)紅、皸裂(圖片 2)和草莓舌(圖片 3)。草莓舌是絲狀乳頭壞死脫落和發(fā)炎的舌組織剝脫的結(jié)果?？谇火つぱ椎倪@些表現(xiàn)可能單獨(dú)出現(xiàn)、表現(xiàn)輕微，也可能根本不出現(xiàn)。口腔散在病變(如，水皰或潰瘍)和扁桃體滲出物可提示該疾病進(jìn)程并非川崎病6。皮疹  川崎病的皮膚表現(xiàn)呈多形性。皮疹一般在病程的頭幾日內(nèi)開始出現(xiàn)，通常表現(xiàn)為會(huì)陰部紅斑和皮膚脫屑，接著出現(xiàn)軀干和肢體的斑疹樣、麻疹樣或靶樣皮損。未觀察到水皰性或大皰性病變，但對(duì)于先前未發(fā)現(xiàn)有銀屑病的兒童，川崎病可能觸發(fā)銀屑病型皮疹15-18。患者還可能在卡介

8、苗(Bacille Calmette-Guerin, BCG)接種部位出現(xiàn)皮膚發(fā)紅或結(jié)痂。在常規(guī)給予卡介苗的國家中，這一發(fā)現(xiàn)更有助于增加懷疑為川崎病的程度。 (參見下文診斷)手足變化  手足變化通常是最后出現(xiàn)的表現(xiàn)。兒童的手背部和足背部出現(xiàn)硬結(jié)性水腫(圖片 4)，手掌和足底出現(xiàn)彌漫性紅斑。川崎病恢復(fù)期的特征通常是在手足的甲周區(qū)域開始出現(xiàn)的膜狀脫皮(圖片 5)，指(趾)甲有橫溝(博氏線)。據(jù)報(bào)道，川崎病患者甲周脫皮的發(fā)生率范圍為68%-98%19。淋巴結(jié)腫大  頸部淋巴結(jié)腫大是川崎病最不常見的特征，多達(dá)1/2至3/4的川崎病患兒沒有該表現(xiàn)11。如果出現(xiàn)頸部

9、淋巴結(jié)腫大，則主要累及覆在胸鎖乳突肌上的頸前淋巴結(jié)20。通常只能觸到單個(gè)大淋巴結(jié)，但頸部超聲檢查常顯示多個(gè)離散的淋巴結(jié)，排列像一串葡萄21。若出現(xiàn)彌漫性淋巴結(jié)腫大或網(wǎng)織內(nèi)皮系統(tǒng)受累的其他體征(如，脾腫大)，應(yīng)尋找其他診斷。 (參見下文鑒別診斷)心血管系統(tǒng)表現(xiàn)  心血管系統(tǒng)表現(xiàn)并未包括在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)之中，但這些表現(xiàn)可以支持診斷，因?yàn)榕c川崎病表現(xiàn)相似的疾病大多不累及心臟。在病程第1周至10日內(nèi)，心臟表現(xiàn)可能包括：與發(fā)熱程度不成比例的心動(dòng)過速、奔馬律和心音模糊2。隨著超聲心動(dòng)圖檢查技術(shù)的改進(jìn)和使用Z值測量冠狀動(dòng)脈直徑，約30%的川崎病患者在診斷時(shí)被發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張22,23。

10、動(dòng)脈瘤一般在起病10日后出現(xiàn)。病情嚴(yán)重的患者，特別是小嬰兒，可能出現(xiàn)梭形動(dòng)脈瘤，在腋窩易觸及或可見。此外，小嬰兒由于血液灌注下降，可能出現(xiàn)手指(足趾)發(fā)冷、蒼白或青紫。罕見情況下，在這一急性期壞疽可導(dǎo)致手指或足趾脫落。川崎病的心臟并發(fā)癥將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。 (參見“川崎?。翰l(fā)癥”，關(guān)于心臟并發(fā)癥一節(jié)和“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”)關(guān)節(jié)炎  關(guān)節(jié)炎并未包括在診斷標(biāo)準(zhǔn)中，但據(jù)報(bào)道7.5%-25%的川崎病患者有關(guān)節(jié)炎24,25。一項(xiàng)加拿大的回顧性研究納入414例診斷為川崎病的連續(xù)患者，表明關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為7.5%24。

11、主要累及大關(guān)節(jié)，即膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)。16例患者出現(xiàn)少關(guān)節(jié)型受累(不超過4個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎)，15例患者出現(xiàn)多關(guān)節(jié)型受累(不少于5個(gè)關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎)。關(guān)節(jié)炎多為自限性且不留畸形，僅極少數(shù)病例例外。有關(guān)節(jié)炎的患者更可能出現(xiàn)炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)或紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)升高，以及中性粒細(xì)胞升高。其他方面，伴或不伴關(guān)節(jié)炎的患者的臨床特征、對(duì)治療的反應(yīng)和臨床結(jié)局均無差異。其他表現(xiàn)  以下非特異性癥狀通常發(fā)生于兒童被診斷為川崎病之前的10日內(nèi)，但并未被納入診斷標(biāo)準(zhǔn)5：腹

12、瀉、嘔吐或腹痛61%易激惹性50%(較年長的川崎病兒童可能更多表現(xiàn)為嗜睡而非易激惹)僅出現(xiàn)嘔吐44%咳嗽或鼻溢35%攝入減少37%關(guān)節(jié)疼痛15%實(shí)驗(yàn)室檢查  典型川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中不包括實(shí)驗(yàn)室檢查。然而，某些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果可能支持川崎病的診斷，特別是不完全型川崎病的病例1(參見下文診斷和“不完全性(非典型)川崎病”，關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢查一節(jié))：全身性炎癥是川崎病的特征。典型表現(xiàn)包括：急性期反應(yīng)物(如，CRP或ESR)升高、血小板增多且通常發(fā)生于病程第7日之后、白細(xì)胞增多，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)示核左移(未成熟中性粒細(xì)胞增多)。CRP升高后恢復(fù)正常要比ESR早得多。然而，病情更嚴(yán)重的患者，

13、CRP升高可持續(xù)數(shù)周。IVIG治療可使ESR升高，而通過IVIG控制炎癥則可加快CRP的下降。鐵蛋白是另一種急性期反應(yīng)物，炎癥性疾病如川崎病時(shí)該指標(biāo)升高，通常低于正常值上限的5倍。鐵蛋白值大幅升高，通常超過5000ng/mL，則見于巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)。在川崎病的情況下，如果鐵蛋白出現(xiàn)這種幅度的升高，則基本上診斷為MAS。 (參見“川崎病：并發(fā)癥”和“嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的臨床特征和診斷”，關(guān)于風(fēng)濕性疾病/MAS一節(jié))川崎病急性期的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)通常下降，隨后在恢復(fù)期大幅升高。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示淋巴細(xì)胞占多數(shù)而不是中性

14、粒細(xì)胞占多數(shù)，則更能提示病毒感染。 (參見下文鑒別診斷)到病程第2周，血小板計(jì)數(shù)通常升高，最嚴(yán)重的病例可能達(dá)到1,000,000/mm3(反應(yīng)性血小板增多)。一些研究表明，川崎病時(shí)血小板增多的程度與冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。另一方面，很少有川崎病患兒因消耗性凝血病而發(fā)生血小板減少。這些患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，特別是出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈異常的風(fēng)險(xiǎn)26。 (參見“川崎病：并發(fā)癥”)川崎病患兒常表現(xiàn)為正細(xì)胞正色素性貧血。研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)患兒在病程最初2周內(nèi)的血紅蛋白濃度比年齡對(duì)應(yīng)的平均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上(表 2)。尿液顯微鏡檢查通常顯示有白細(xì)胞27。膿尿可能由尿道感染導(dǎo)致，因此通過膀胱穿刺或?qū)颢@得尿

15、液標(biāo)本進(jìn)行分析時(shí)可能不會(huì)檢測到膿尿28。這類白細(xì)胞不是多形核白細(xì)胞，因此通過檢測白細(xì)胞酯酶的試紙干化學(xué)檢測無法發(fā)現(xiàn)。因此，對(duì)于疑似川崎病的兒童應(yīng)該采集患者自己排泄的清潔尿液標(biāo)本，或是用尿袋收集尿標(biāo)本，送顯微鏡檢查。一項(xiàng)回顧性病例系列研究納入259例患者，45%的患者至少有1項(xiàng)肝功能檢查指標(biāo)異常29。一項(xiàng)病例對(duì)照系列研究納入280例川崎病患者，其中約30%因肝內(nèi)淤血而出現(xiàn)輕度至中度的氨基轉(zhuǎn)移酶升高(如，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>50U/L)6。尚不明確這種氨基轉(zhuǎn)移酶升高的原因。此外，少數(shù)患兒會(huì)發(fā)生膽囊積液所致的梗阻性黃疸。腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)檢查可能顯示腦

16、脊液中單個(gè)核細(xì)胞增多，但沒有腦脊液糖分過少也沒有腦脊液蛋白升高。一項(xiàng)回顧性研究中，520例川崎病患兒中有46例接受了腰椎穿刺30。在這一患者亞組中，39%存在腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。報(bào)道稱，白細(xì)胞計(jì)數(shù)的中位數(shù)為22.5/mm3，中性粒細(xì)胞占6%，單個(gè)核細(xì)胞占92%，然而也有報(bào)道稱細(xì)胞計(jì)數(shù)高達(dá)320/mm3，中性粒細(xì)胞高達(dá)79%。與此相似，受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)腔穿刺檢查通常顯示關(guān)節(jié)液細(xì)胞增多，白細(xì)胞計(jì)數(shù)達(dá)125,000-300,000 /mm3，主要為中性粒細(xì)胞31。川崎病患兒的血脂譜會(huì)出現(xiàn)明顯紊亂，包括甘油三酯和低密度脂蛋白升高，以及高密度脂蛋白降低2,32-34，在各種感染和炎癥情況下通常

17、可觀察到這一現(xiàn)象。在IVIG治療后的數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，血脂譜通常會(huì)恢復(fù)正常?；颊呖赡艹霈F(xiàn)低鈉血癥(血清鈉<135mEq/L)，有這種異常的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高35。診斷  根據(jù)川崎富作在1967年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，川崎病的診斷要求發(fā)熱至少持續(xù)5日，伴以下5項(xiàng)體格檢查結(jié)果中的至少4項(xiàng)，并且不能被其他疾病所解釋(表 1)1,36：雙側(cè)球結(jié)膜充血(圖片 1)口腔黏膜變化，包括唇充血或皸裂(圖片 2)、咽部充血或草莓樣舌(圖片 3)周圍肢體的變化，包括掌跖紅斑、手足水腫(急性期)(圖片 4)，以及甲周皮膚脫屑(恢復(fù)期)(圖片 5)多形性皮疹頸部淋巴結(jié)腫大(至少有1個(gè)淋巴結(jié)直

18、徑>1.5cm)一些診斷指南建議，卡介苗接種部位發(fā)紅或結(jié)痂也是一個(gè)有用的體征2,9。一項(xiàng)病例系列研究納入15,524例有卡介苗接種史的川崎病患者，其中50%的患者存在上述表現(xiàn)，與之相比，對(duì)照組53例因呼吸道合胞病毒或輪狀病毒感染而入院的兒童中，均不存在這種表現(xiàn)37。與所有的臨床標(biāo)準(zhǔn)一樣，上述標(biāo)準(zhǔn)并不完美，其敏感性和特異性沒有達(dá)到100%。不符合該診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童可能為不完全型川崎病。2004年發(fā)布的評(píng)估流程是識(shí)別這類病例的基礎(chǔ)2。此外，川崎富作醫(yī)生發(fā)布診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，尚未發(fā)現(xiàn)該病會(huì)累及心臟，所以他們從未準(zhǔn)備要識(shí)別有發(fā)生冠狀動(dòng)脈異常風(fēng)險(xiǎn)的兒童。因此，發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的兒童中至少有10%不符合川崎病

19、的標(biāo)準(zhǔn)，這一點(diǎn)不足為奇38。 (參見“不完全性(非典型)川崎病”)皮疹和結(jié)膜充血見于許多疾病，但川崎病的其他特征(如，唇部發(fā)紅、皸裂，以及手足發(fā)紅和腫脹)很少在鑒別診斷的疾病中出現(xiàn)，出現(xiàn)這些特征時(shí)醫(yī)生應(yīng)更加懷疑為川崎病。 (參見下文鑒別診斷)診斷延遲  與不接受IVIG治療的兒童相比，起病后10日內(nèi)進(jìn)行IVIG治療可使冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率降低至1/539,40。因此，最好是在癥狀出現(xiàn)后盡早診斷出川崎病，以開展治療并降低冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)41。然而，及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病比較困難，因?yàn)樵\斷是根據(jù)非特異性臨床征象，而沒有確診性檢查。一項(xiàng)回顧性研究納入在北美8個(gè)中心確診的562例川崎病患者，

20、其中92例(16%)在起病后超過10日才得到診斷(即，診斷延遲)42。川崎病診斷延遲的預(yù)測因素包括：年齡不足6個(gè)月、臨床表現(xiàn)屬于不完全川崎病、距離三級(jí)醫(yī)療中心較遠(yuǎn)，以及不同臨床醫(yī)療中心的差異。與之相比，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況與診斷延遲無關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在確診川崎病方面的臨床實(shí)踐差異可能在部分程度上促進(jìn)了診斷延遲。這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了需要對(duì)川崎病持高度懷疑，尤其是對(duì)于小嬰兒和表現(xiàn)為不完全川崎病的患者，這樣才能及時(shí)確定患者并給予治療。 (參見“不完全性(非典型)川崎病”)鑒別診斷  川崎病最常與兒童期感染性皮疹相混淆2,43,44。在病程早期，根據(jù)其他主訴癥狀(如，嘔吐或咳嗽)，川崎病

21、常被誤診為更常規(guī)的兒童期疾病，如病毒性胃腸炎、病毒性上呼吸道感染或肺炎。由于患兒的易激惹性，醫(yī)生有時(shí)會(huì)懷疑為腦膜炎。感染性疾病或其他與川崎病類似的疾病，可能有以下不常見于川崎病的臨床特征2：滲出性結(jié)膜炎，如腺病毒感染滲出性咽炎，如鏈球菌性咽炎口腔散在病變，如麻疹的柯氏斑大皰性皮疹或水皰性皮疹，如Stevens-Johnson綜合征廣泛的淋巴結(jié)腫大，如EB病毒(Epstein-Barr virus, EBV)感染如果存在以上表現(xiàn)中的任何一項(xiàng)，或是患者不發(fā)熱，則提示診斷并非川崎病。值得注意的是，川崎病患者常合并感染(病毒性和細(xì)菌性感染)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)40%的患兒有合并感染45。這項(xiàng)回顧性研究納

22、入多倫多市129例因川崎病就診的連續(xù)患兒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，診斷時(shí)存在感染并不影響患者對(duì)治療的反應(yīng)或結(jié)局。在任何情況下，診斷為感染性疾病都不能排除同時(shí)存在川崎病。川崎病的鑒別診斷包括(表 3)：麻疹、?？刹《?、腺病毒46及EB病毒感染這些病毒感染可能有很多與川崎病相同的皮膚黏膜炎癥體征，但這些感染中全身性炎癥的證據(jù)較少，并且通常缺乏川崎病中所見的手足變化。 (參見“麻疹的臨床表現(xiàn)與診斷”和“腸道病毒感染和副腸孤病毒感染的臨床表現(xiàn)和診斷”和“腺病毒感染的流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)”和“Clinical manifestations and treatment of Epstein-Barr virus infe

23、ction”)毒素介導(dǎo)性疾病，尤其是A組鏈球菌感染(如，猩紅熱和中毒性休克綜合征)這些疾病通常缺乏川崎病常有的眼部和關(guān)節(jié)受累，不過葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征患者偶爾可能存在結(jié)膜紅斑。中毒性休克患者常有全身性水腫。這種水腫很少局限于手足。猩紅熱患者可能有甲周脫皮。 (參見“Epidemiology, clinical manifestations, and diagnosis of streptococcal toxic shock syndrome”和“金葡菌中毒性休克綜合征”和“Group A streptococcal (Streptococcus pyogenes) bacterem

24、ia in children”, section on Clinical manifestations)洛基山斑疹熱和鉤端螺旋體病頭痛和胃腸道主訴通常是這些感染的顯著特點(diǎn)。 (參見“Clinical manifestations and diagnosis of Rocky Mountain spotted fever”和“鉤端螺旋體病的流行病學(xué)、微生物學(xué)、臨床表現(xiàn)及診斷”)藥物反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征或血清病這些情況可能類似于川崎病，但在眼部和黏膜表現(xiàn)上存在細(xì)微差異，并且實(shí)驗(yàn)室檢查的炎癥標(biāo)志物通常正?；騼H輕度升高。 (參見“Stevens-Johnson syndrome

25、 and toxic epidermal necrolysis: Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis”)全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患這種疾病的兒童一般沒有川崎病的結(jié)膜和口腔表現(xiàn)。淋巴結(jié)腫大也呈全身性，且可能伴有脾腫大，與川崎病不同。 (參見“全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎：臨床表現(xiàn)與診斷”)患者教育  UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題。基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡短易讀資

26、料的患者。高級(jí)篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡。相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)基礎(chǔ)篇(參見“Patient information: Kawasaki disease (The Basics)”)總結(jié)川崎病(KD)也稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童期最常見的血管炎之一。川崎病很少發(fā)生于成人。川崎病通常是一種自限性疾病，發(fā)熱和急性炎癥表現(xiàn)在不治療的情況下平均持續(xù)12日。 (參見上文引言)川崎病的特征是全身性炎癥，表

27、現(xiàn)為發(fā)熱和皮膚黏膜受累，包括雙側(cè)非滲出性結(jié)膜炎、嘴唇和口腔黏膜的紅斑、皮疹、肢體變化，以及頸部淋巴結(jié)腫大(表 1)。這些表現(xiàn)通常不會(huì)同時(shí)存在。因此，對(duì)于發(fā)熱且有皮膚黏膜炎癥體征的兒童，重復(fù)進(jìn)行病史采集和體格檢查對(duì)于及時(shí)診斷十分重要。 (參見上文臨床表現(xiàn))典型川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中不包括實(shí)驗(yàn)室檢查。然而，如果實(shí)驗(yàn)室檢查特征符合川崎病，則強(qiáng)烈支持該診斷。 (參見上文實(shí)驗(yàn)室檢查和“不完全性(非典型)川崎病”，關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢查一節(jié))根據(jù)經(jīng)典的診斷標(biāo)準(zhǔn)，川崎病的診斷要求發(fā)熱不少于5日，并伴有另外5種皮膚黏膜炎癥體征中的至少4種，并且不能被其他疾病所解釋(表 1)。如果患兒只滿足5條標(biāo)準(zhǔn)中的一部分，則通常使用其

28、他臨床和實(shí)驗(yàn)室特征來指導(dǎo)診斷(不完全川崎病)。 (參見上文診斷和“不完全性(非典型)川崎病”)川崎病最常與兒童期的感染性皮疹相混淆。如果存在不常見于川崎病的臨床特征，則提示為其他診斷，這些特征包括：滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、口腔散在病變、大皰性皮疹或水皰性皮疹、脾腫大和/或全身淋巴結(jié)腫大(表 3)。盡管如此，由于川崎病表現(xiàn)非常多樣，所以這些表現(xiàn)中沒有一項(xiàng)能明確排除該診斷。川崎病患兒可合并感染，特別是診斷時(shí)社區(qū)中流行的病毒。 (參見上文鑒別診斷)窗體頂端窗體底端川崎病：初始治療與預(yù)后查看概要Author:Robert Sundel, MDSection Editors:Marisa Klein-

29、Gitelman, MD, MPHSheldon L Kaplan, MDDeputy Editor:Elizabeth TePas, MD, MS翻譯:劉雪芹, 主任醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至： 2016-03 . | 專題最后更新日期： 2016-02-19.There is a newer version of this topic available in English.該主題有一個(gè)新的 英文版本。引言  川崎

30、病(kawasaki disease, KD)以前稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童期最常見的血管炎之一1。本病通常是一種伴發(fā)熱和急性炎癥表現(xiàn)的自限性疾病，若不治療，平均持續(xù)12日。然而，在本病中可能發(fā)生心血管并發(fā)癥，尤其是可導(dǎo)致閉塞和心肌缺血的冠狀動(dòng)脈(coronary artery, CA)瘤，造成嚴(yán)重病況和死亡。(參見“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”)由于使用靜脈用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)治療，冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生頻率及其相關(guān)的病況和死亡已顯著降低。這一治療措施對(duì)預(yù)防冠狀動(dòng)脈異常最

31、有效，但其對(duì)于已經(jīng)發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的兒童的益處還有更多的不確定。因此，本病的迅速診斷和及時(shí)治療對(duì)于達(dá)到最佳臨床結(jié)局至關(guān)重要。川崎病的初始治療將在本專題討論。難治性川崎病的治療、川崎病的診斷、臨床表現(xiàn)，以及心血管后遺癥見其他專題。(參見“難治性川崎病”和“川崎?。号R床特征與診斷”和“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”)概述  理論上，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度(由發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的可能性確定)對(duì)川崎病進(jìn)行分層治療應(yīng)該是可能的。雖然已經(jīng)提出多種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，但沒有哪一種在不同人群中均經(jīng)過驗(yàn)證2,3。由于還沒有形成診斷標(biāo)準(zhǔn)在初次就診時(shí)就能可

32、靠地確定發(fā)生嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)最高的兒童，所以對(duì)所有診斷為川崎病或不完全川崎病的兒童應(yīng)在診斷時(shí)進(jìn)行治療1。正在進(jìn)行研究，以確定具有單用IVIG治療失敗危險(xiǎn)因素的患者是否可從更積極的初始治療中獲益。(參見“難治性川崎病”，關(guān)于危險(xiǎn)因素一節(jié))在2004年，美國心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)及美國兒科學(xué)會(huì)(American Academy of Pediatrics, AAP)制定了對(duì)符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)(表 1)及不符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)(所謂的不完全川崎病)患者(診斷流程 1)進(jìn)行治療的指南4,5。推薦的初始治療包括IVIG(2g/kg)單次輸注持續(xù)8-12小時(shí)聯(lián)

33、合阿司匹林初始劑量為80-100mg/(kg·d)，分成4次給予。只有對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的兒童才使用其他藥物。(參見“川崎?。号R床特征與診斷”和“難治性川崎病”)一項(xiàng)對(duì)1981-2006年在美國4個(gè)醫(yī)療中心接受治療的共計(jì)195例川崎病患者的回顧性研究表明，應(yīng)用AHA/AAP指南后，幾乎對(duì)所有受累兒童(97%)均給予了IVIG治療6。靜脈用免疫球蛋白  自從1983年首次報(bào)道對(duì)川崎病患者應(yīng)用IVIG治療后7，隨機(jī)對(duì)照研究及meta分析已經(jīng)證實(shí)IVIG聯(lián)合阿司匹林與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，前者可降低冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)5,8-13。雖然阿司匹林似乎并不影響動(dòng)脈瘤形成，但所有IV

34、IG治療試驗(yàn)也都包括了阿司匹林，因?yàn)榘⑺酒チ衷且隝VIG時(shí)的首選治療。(參見下文阿司匹林)仍不明確IVIG發(fā)揮有益作用的機(jī)制。IVIG似乎有廣泛的抗炎作用，能夠減輕發(fā)熱和減少炎性的急性標(biāo)志物12?？赡艿臋C(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平和產(chǎn)生、中和細(xì)菌性超抗原或其他病原體、增加T細(xì)胞抑制活性、下調(diào)抗體合成及提供抗獨(dú)特型抗體5。成本-效益分析表明，IVIG治療川崎病是可用的最符合成本效果的內(nèi)科治療方法之一，可帶來巨大的短期及長期費(fèi)用節(jié)省14。AHA和AAP推薦將IVIG用于治療急性川崎病4,5。有效性和劑量  一項(xiàng)對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究共1629例川崎病患者的回顧性研究闡明了IVIG

35、聯(lián)合阿司匹林與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林的有效性比較，以及更大劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療的益處12。這些研究利用盲法超聲心動(dòng)圖評(píng)估檢測冠狀動(dòng)脈瘤。根據(jù)IVIG劑量不同，分別在川崎病亞急性期(30日)和恢復(fù)期(60日)兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)冠狀動(dòng)脈瘤的患病率如下：單用阿司匹林：26%、18%IVIG劑量小于1g/kg聯(lián)合阿司匹林：18%、14%IVIG劑量為1-1.2g/kg聯(lián)合阿司匹林：16%、10%IVIG劑量為1.6g/kg聯(lián)合阿司匹林：9%、6%IVIG劑量為2g/kg聯(lián)合阿司匹林：4%、4%一項(xiàng)meta分析也報(bào)道了相似的結(jié)果，即隨著IVIG劑量的增加，冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)降低13。發(fā)熱持續(xù)時(shí)間亦隨著IVIG劑

36、量的增加而縮短。與單用阿司匹林相比，接受不同劑量IVIG聯(lián)合阿司匹林治療后30日發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)如下：IVIG劑量為1g/kg，相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk, RR)為0.81，95%CI 0.43-1.50IVIG劑量為1.2g/kg，RR 0.51，95%CI 0.29-0.92IVIG劑量為1.6g/kg，RR 0.35，95%CI 0.15-0.83IVIG的劑量反應(yīng)影響意味著對(duì)這種治療方案進(jìn)行其他改變，可能進(jìn)一步改善結(jié)局。但是目前沒有數(shù)據(jù)證實(shí)采用IVIG大于2g/kg劑量治療患者的效果。增加IVIG劑量受到IVIG成本和可用性的限制，以及向可能不

37、能耐受液體負(fù)荷的患者輸注大量液體的擔(dān)憂的限制。在標(biāo)準(zhǔn)治療已使冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥患病率下降為原來的1/5的情況下，也不清楚治療其他益處的可能性。盡管如此，對(duì)IVIG不同劑量的反應(yīng)，為IVIG初始治療后仍持續(xù)發(fā)熱或復(fù)發(fā)發(fā)熱的患者再次給予IVIG治療提供了理論基礎(chǔ)。(參見“難治性川崎病”)至今尚無對(duì)比單用IVIG治療與IVIG聯(lián)合阿司匹林治療的隨機(jī)對(duì)照研究。在一項(xiàng)來自中國臺(tái)灣的回顧性報(bào)告中，患者的初始治療僅使用IVIG，未聯(lián)合阿司匹林15。退熱后給予小劑量阿司匹林(作為抗血小板藥物)。結(jié)果162例患者中有128例(80%)在IVIG治療完成后24小時(shí)內(nèi)退熱。在診斷為川崎病時(shí)，10%的患者存在冠狀動(dòng)脈瘤。

38、在IVIG治療完成后24小時(shí)內(nèi)退熱的患者中，隨后有3%的患者出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤形成。這些結(jié)果與初始治療為IVIG聯(lián)合阿司匹林的兒童研究的結(jié)果相當(dāng)。IVIG的有益影響不僅僅局限于預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤。未經(jīng)治療的川崎病患者血清脂蛋白譜異?？赡艹掷m(xù)數(shù)年16。IVIG治療會(huì)在數(shù)月內(nèi)使這些異?；謴?fù)正常17。同樣，超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)提示，心肌收縮性降低(另一種川崎病的常見表現(xiàn))在IVIG治療后可能更迅速地逆轉(zhuǎn)18。基于這些研究結(jié)果，我們推薦對(duì)新診斷為川崎病的兒童給予總量為2g/kg的IVIG，以降低冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。給藥  IVIG單次輸注給藥時(shí)最有效。以下研究證明了這一點(diǎn)：在上文提到的meta分析

39、中，其中兩項(xiàng)研究證實(shí)，單次輸注IVIG(2g/kg)與400mg/(kg·d)連續(xù)5日的給藥方案相比，前者在降低冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率方面更有效(RR 0.22，95%CI 0.8-0.65)13。此外，也縮短了發(fā)熱持續(xù)時(shí)間及住院時(shí)間。一項(xiàng)納入549例川崎病患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，IVIG單次劑量(2g/kg)與4日治療方案(一日400mg/kg，連用4日)相比，前者更快退熱、急性炎癥實(shí)驗(yàn)室證據(jù)更快恢復(fù)正常，以及冠狀動(dòng)脈異常風(fēng)險(xiǎn)較低10?；谶@些結(jié)果，我們推薦單次輸注總劑量為2g/kg的IVIG，持續(xù)8-12小時(shí)。治療時(shí)機(jī)  對(duì)于在起病7-10日內(nèi)接受治療的患者，IV

40、IG治療的有效性得到最佳確定5。2項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，在起病5日或6日之前進(jìn)行治療的患者心臟后遺癥發(fā)生率更低，并且臨床癥狀(如發(fā)熱)持續(xù)時(shí)間更短19,20。但另一方面，日本進(jìn)行的全國川崎病調(diào)查顯示，早期治療(病程4日時(shí))的4731例患者與病程5-9日之間接受治療的4020例患者相比，冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率并無差異。但早期接受治療的患者更可能需要IVIG再治療21。 (參見“難治性川崎病”)關(guān)于川崎病發(fā)病后超過10日給予IVIG治療對(duì)預(yù)防冠狀動(dòng)脈瘤有效性的數(shù)據(jù)極少。在一項(xiàng)納入16例兒童冠狀動(dòng)脈瘤的報(bào)告中，在發(fā)病平均17日后進(jìn)行IVIG治療似乎有益，治療時(shí)已存在的超聲心動(dòng)圖異常得到改善22。一項(xiàng)納入15

41、0例采用IVIG治療的川崎病患兒的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，在起病后10-20日進(jìn)行治療的患者(病例組)在恢復(fù)期冠狀動(dòng)脈病變(擴(kuò)張或動(dòng)脈瘤)的發(fā)生率明顯高于發(fā)病后4-8日進(jìn)行治療的患者(對(duì)照組)(27% vs 1%)23。但是，尚不清楚起病10日后進(jìn)行IVIG治療的有效性，因?yàn)榇蠹s一半稍晚治療組的患者在接受IVIG治療前已經(jīng)發(fā)生了冠狀動(dòng)脈病變。實(shí)際上，在進(jìn)行IVIG治療前未發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的患者中，2組于川崎病急性期治療后發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的百分比均為8%。AHA和AAP指南推薦對(duì)川崎病患兒在發(fā)病后10日內(nèi)給予IVIG治療，并且如果可能，應(yīng)在發(fā)病7日內(nèi)給予。對(duì)于發(fā)病第10日后就診的患者，如果出現(xiàn)無其他解

42、釋的持續(xù)發(fā)熱、動(dòng)脈瘤或有持續(xù)性全身性炎癥的證據(jù)如C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)升高或紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)增快，也應(yīng)給予IVIG治療5。IVIG的種類  IVIG是從供體血漿混合物中制成的一種生物制品，經(jīng)歷一系列生產(chǎn)程序(包括不同的滅菌方法)。因此，這些生產(chǎn)過程可導(dǎo)致不同品牌IVIG的作用不一。這種差異的可能性引起了對(duì)不同品牌在治療川崎病患者時(shí)有效性不同的擔(dān)憂。在上述meta分析中，亞組分析比較了不同品牌IVIG治療后發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)13。兩項(xiàng)研究比較了完整IVIG與經(jīng)胃蛋白

43、酶處理的IVIG(兩者劑量均為每日100mg/kg)，前者在病程30日時(shí)似乎降低了冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率(RR 0.84，95%CI 0.71-1.01)，但在病程60日時(shí)兩種制劑并無差異。在兩項(xiàng)研究中，凍干磺化IVIG與經(jīng)聚乙二醇處理的IVIG在冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率及發(fā)熱持續(xù)時(shí)間方面沒有差異。一項(xiàng)來自中國臺(tái)灣的回顧性研究中，在1994-2003年間，使用了4種不同品牌的IVIG治療川崎病24。所有品牌均給予單次劑量2g/kg。與其他3種品牌相比，以-丙內(nèi)酯制備的一種IVIG品牌在川崎病恢復(fù)期(定義為起病后4-6周)冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生率更高，并且治療無反應(yīng)(定義為IVIG治療完成后持續(xù)發(fā)熱2日)的發(fā)生率較

44、高。采用單變量分析發(fā)現(xiàn)，給予該品牌的IVIG是與恢復(fù)期冠狀動(dòng)脈瘤關(guān)系最密切的因素(OR 4.7，95%CI 1.7-12.7)，此外，僅有的3例巨大動(dòng)脈瘤病例出現(xiàn)于使用該品牌IVIG治療的93例患者中，而相比之下，使用其他3種品牌IVIG的344例患者無巨大動(dòng)脈瘤病例。一項(xiàng)來自加拿大的回顧性研究中，在1990-2007年將2種不同品牌的IVIG(劑量為2g/kg)用于治療川崎病，其中一種含少量免疫球蛋白A(immunoglobulin A, IgA)并以葡萄糖作為穩(wěn)定劑，另一種IgA含量較高并通過酸化作用穩(wěn)定25。結(jié)果發(fā)現(xiàn)含少量IgA并以葡萄糖做穩(wěn)定劑IVIG組的冠狀動(dòng)脈結(jié)局及中位住院時(shí)間均優(yōu)

45、于另外一組，但該組初始給予IVIG治療更可能失敗且中位發(fā)熱持續(xù)時(shí)間更長。尚不確定這些結(jié)果的總體臨床意義。盡管數(shù)據(jù)尚不足以推薦一種用于川崎病治療最有效的IVIG品牌，但不同品牌IVIG可能影響川崎病的臨床結(jié)局。不良反應(yīng)  盡管IVIG對(duì)川崎病治療很有優(yōu)勢，但I(xiàn)VIG是一種昂貴且可能有毒性的干預(yù)措施。其中最大的長期擔(dān)憂是傳播血源性病原體。例如在1994年，接受某一品牌IVIG治療的患者中(無兒童川崎病患者)發(fā)生了100多例丙型肝炎26。從那時(shí)起，制造商已經(jīng)引入各種精細(xì)的滅菌程序，包括凍干法、巴氏消毒和加入溶劑洗滌劑。這些方法通常至少可有效去除產(chǎn)品中的脂溶性病毒，因此丙型肝炎的傳

46、播不再是風(fēng)險(xiǎn)。但是其他病原體(如細(xì)小病毒)可能會(huì)逃脫這些程序的中和作用。盡管如此嚴(yán)重毒性罕見，但對(duì)于確診為川崎病的兒童，其收益大于風(fēng)險(xiǎn)。IVIG的不良反應(yīng)將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。(參見“Immune globulin therapy in primary immunodeficiency”)阿司匹林  阿司匹林用于治療川崎病是由于其抗炎和抗血小板作用27。在川崎病急性期要達(dá)到抗炎作用的阿司匹林劑量相對(duì)較大，推薦的劑量范圍為30-100mg/(kg·d)，分4次給予1,5,28。然后給予低劑量阿司匹林(每日3-5mg/kg)發(fā)揮其抗血小板作用。其他抗炎藥物(如布洛芬)可用

47、于關(guān)節(jié)炎長期發(fā)作。盡管AHA和AAP指南推薦初始治療使用大劑量阿司匹林(每日80-100mg/kg)，以最大程度地發(fā)揮其抗炎作用(如縮短發(fā)熱持續(xù)時(shí)間)，但目前并無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)大劑量阿司匹林(每日80mg/kg)和中等劑量阿司匹林(每日50mg/kg)在緩解川崎病患者炎癥的體征和癥狀方面進(jìn)行對(duì)比28。亦不清楚應(yīng)用大劑量IVIG是否還需要阿司匹林。在上述納入162例川崎病兒童的回顧性研究中，80%接受單次IVIG劑量(2g/kg)而未同時(shí)給予阿司匹林的患者在IVIG治療完成后24小時(shí)內(nèi)退熱15。目前不僅不清楚加用阿司匹林是否比單用IVIG有更強(qiáng)的抗炎作用，而且阿司匹林似乎對(duì)隨后出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤也并

48、無作用。在上述回顧性研究中，單用IVIG治療的川崎病患者中，隨后冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率為3%15。這與使用IVIG(2g/kg)聯(lián)合阿司匹林治療的研究中冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率相似12。 (參見上文靜脈用免疫球蛋白)上述對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的回顧性研究，評(píng)估了不同劑量IVIG和阿司匹林，證明接受中等劑量阿司匹林(每日30-50mg/kg)與大劑量阿司匹林(每日80-120mg/kg)治療的患者相比，冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率并無差異12。冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)僅取決于IVIG劑量。當(dāng)診斷后30日(亞急性期)及60日(恢復(fù)期)時(shí)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，每一種IVIG劑量下冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)在各種阿司匹林劑量亞組中相同。阿司匹林治療的風(fēng)

49、險(xiǎn)似乎與應(yīng)用于其他情況下報(bào)道的風(fēng)險(xiǎn)相同，包括有氨基轉(zhuǎn)移酶升高的化學(xué)性肝炎、一過性聽力損失，以及罕見情況下的Reye綜合征。但對(duì)于川崎病患者，這些風(fēng)險(xiǎn)可能增加。阿司匹林結(jié)合研究提示，川崎病兒童的低白蛋白血癥令其即使在阿司匹林測量值(總值)處于治療劑量范圍內(nèi)時(shí)也容易出現(xiàn)有毒性的游離水楊酸水平29。此外，已記錄到數(shù)例給予阿司匹林治療川崎病后發(fā)生Reye綜合征的病例30,31。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到阿司匹林治療的潛在副作用，尤其不應(yīng)該忽視Reye綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。暴露于水痘或流行性感冒或出現(xiàn)這兩種疾病征象時(shí)應(yīng)迅速停用阿司匹林，因?yàn)檫@兩種疾病的兒童使用阿司匹林發(fā)生Reye綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加。(參見“兒童急性中毒

50、性代謝性腦病”，關(guān)于Reye綜合征一節(jié)和“Seasonal influenza in children: Clinical features and diagnosis”, section on Clinical features)關(guān)于川崎病治療中阿司匹林的益處是否會(huì)使其繼續(xù)使用這一問題，目前沒有答案。所有已經(jīng)證實(shí)川崎病治療中IVIG有效性的前瞻性研究也使用了常規(guī)劑量的阿司匹林。因此，盡管超高劑量阿司匹林方案存在潛在危險(xiǎn)并缺乏明顯的益處，我們?nèi)愿鶕?jù)AHA及AAP推薦繼續(xù)使用阿司匹林，劑量為80-120mg/(kg·d)。阿司匹林的初始劑量不應(yīng)超過每日100mg/kg，每日最大劑量不應(yīng)

51、超過4g。一旦無發(fā)熱持續(xù)48小時(shí)，通常將患者轉(zhuǎn)換至有抗血小板作用的低劑量，每日3-5mg/kg。持續(xù)使用這一小劑量直至急性炎癥的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如血小板計(jì)數(shù)和CRP)恢復(fù)正常。對(duì)于超聲心動(dòng)圖檢查無冠狀動(dòng)脈異常的兒童，阿司匹林治療通常在發(fā)病后2個(gè)月內(nèi)完成。有些醫(yī)生使用其他方案，如使用阿司匹林持續(xù)14日。糖皮質(zhì)激素  已有對(duì)IVIG治療無反應(yīng)的川崎病患者使用糖皮質(zhì)激素獲益的報(bào)道5,32。(參見“難治性川崎病”，關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療一節(jié))糖皮質(zhì)激素在初始治療中的作用存在爭議。一項(xiàng)針對(duì)臨床試驗(yàn)的meta分析發(fā)現(xiàn)，IVIG加用糖皮質(zhì)激素與單用IVIG治療相比，前者顯著縮短發(fā)熱時(shí)間并顯著降低

52、初始治療失敗率，但并未顯著改變冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率33。例如，一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)比較標(biāo)準(zhǔn)初始治療與標(biāo)準(zhǔn)治療加單次劑量的靜脈用甲潑尼龍(intravenous methylprednisolone, IVMP)，未能證實(shí)從糖皮質(zhì)激素中獲得任何益處34。但事后分析提示，對(duì)于初始IVIG難治性患者，如果已接受了IVMP預(yù)處理，似乎發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)更低。疾病分層  就診時(shí)對(duì)川崎病患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，可能能夠篩選出處于發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤高風(fēng)險(xiǎn)和/或初始治療后再次發(fā)熱的兒童。這一組兒童最有可能從除常規(guī)IVIG治療之外的輔助治療中獲益。一項(xiàng)納入248例預(yù)測為IVIG抵抗性(根據(jù)

53、Kobayashi評(píng)分)的重癥川崎病患者的隨機(jī)、開放性、盲法終點(diǎn)試驗(yàn)2發(fā)現(xiàn)，與單用IVIG及阿司匹林相比，除IVIG及阿司匹林外加用潑尼松龍的兒童的冠狀動(dòng)脈異常顯著減少(3% vs 23%)35。該研究中IVIG的劑量為2g/kg，持續(xù)24小時(shí)；阿司匹林劑量為30mg/(kg·d)直到患者退熱，然后將減量至3-5mg/(kg·d)，直到發(fā)熱發(fā)作后至少28日。糖皮質(zhì)激素為甲潑尼龍2mg/(kg·d)(最大劑量為60mg/d)，分3次給予，連用5日，之后將患者改為口服潑尼松龍。一旦CRP水平恢復(fù)正常(5mg/L)，激素在15日內(nèi)逐漸減量至停藥。據(jù)一項(xiàng)非盲試驗(yàn)36及一項(xiàng)

54、前瞻性觀察性研究報(bào)道37，對(duì)難治性川崎病高風(fēng)險(xiǎn)患者除了常規(guī)治療外還給予糖皮質(zhì)激素治療，有相似的冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率降低結(jié)果，雖然在這兩項(xiàng)研究中糖皮質(zhì)激素的療程較上述隨機(jī)試驗(yàn)中短。在一項(xiàng)回顧性觀察性研究中，IVIG加潑尼松龍方案組的初始反應(yīng)率較高且治療失敗率較低，雖然發(fā)現(xiàn)兩組間在診斷后一個(gè)月時(shí)的冠狀動(dòng)脈瘤風(fēng)險(xiǎn)并無差異38。需要進(jìn)一步的研究來前瞻性地驗(yàn)證確定高?；颊叩臉?biāo)準(zhǔn)39。一旦有了這樣經(jīng)過驗(yàn)證的指標(biāo)可用，還需要其他臨床試驗(yàn)以證實(shí)甲潑尼龍與IVIG聯(lián)合應(yīng)用是否能使這些患者獲益。只有到那時(shí)才有可能推薦對(duì)某些患者群體在IVIG和阿司匹林初始治療的基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療。(參見“難治性川崎病”，關(guān)于危

55、險(xiǎn)因素一節(jié))抑制腫瘤壞死因子  腫瘤壞死因子-(tumor necrosis factor-alpha, TNF-)水平升高是川崎病的一種特征。因此，抗TNF-藥物(如依那西普或英夫利西單抗)已被研究作為原發(fā)性川崎病的輔助治療40,41，以及作為難治性川崎病的單藥治療。但是現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未顯示對(duì)原發(fā)性川崎病者加用TNF抑制劑作為輔助治療有明確獲益，因此我們不贊同將其作為常規(guī)應(yīng)用。一項(xiàng)試驗(yàn)將196例川崎病兒童隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)初始治療加靜脈單次給予英夫利西單抗5mg/kg組和標(biāo)準(zhǔn)初始治療加安慰劑組41。未發(fā)現(xiàn)兩組間在治療抵抗率方面存在差異(2組均為11%)，治療抵抗定義為IVIG靜脈

56、輸注完成后36小時(shí)-7日體溫大于或等于38。英夫利西單抗治療組的中位發(fā)熱天數(shù)短于對(duì)照組(1日 vs 2日)，并且IVIG反應(yīng)率及某些炎性標(biāo)志物水平較低，但沒有記錄到對(duì)冠狀動(dòng)脈異常發(fā)生率的影響。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，初始進(jìn)行IVIG治療，36小時(shí)后對(duì)持續(xù)發(fā)熱進(jìn)行再次治療的患者，冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率低于2%34，表明多數(shù)研究的檢驗(yàn)效能不足以發(fā)現(xiàn)初始聯(lián)合治療的輕微效果?？筎NF-藥物在難治性川崎病中的應(yīng)用將會(huì)單獨(dú)詳細(xì)討論。(參見“難治性川崎病”，關(guān)于抑制TNF一節(jié))其他治療  烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，具有抗炎作用并可防止組織和器官損害，尤其是疑似在難治性川崎病中發(fā)揮作用的中

57、性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷。在一項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)中，烏司他丁作為單藥治療的有效性不及IVIG42。一項(xiàng)回顧性研究提示，烏司他丁與IVIG及阿司匹林聯(lián)用作為初始治療可能有一些益處，但需要進(jìn)一步研究43。難治性川崎病  接受IVIG聯(lián)合阿司匹林初始治療的川崎病患者中，有10%-15%出現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)或反復(fù)1,4。任何程度的持續(xù)發(fā)熱通常表明持續(xù)存在血管炎，雖然還應(yīng)排除其他原因引起的發(fā)熱。除非是在特殊的情形下，對(duì)患兒一般在初始IVIG輸注完成后至少36小時(shí)才再次治療，因?yàn)樵诖酥暗陌l(fā)熱可能代表對(duì)藥物的反應(yīng)。但是，不要忽視川崎病兒童輕微的體溫升高極為重要，因?yàn)槌掷m(xù)或反復(fù)發(fā)熱是發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的單獨(dú)的

58、最強(qiáng)危險(xiǎn)因素44。所以，對(duì)于初始治療并非完全有效的任何患者，需要給予額外治療。難治性川崎病的治療將單獨(dú)詳細(xì)討論。 (參見“難治性川崎病”)并發(fā)癥  川崎病的并發(fā)癥主要由心血管受累引起。本章節(jié)將對(duì)這些并發(fā)癥進(jìn)行簡要總結(jié)，包括心臟后遺癥處理在內(nèi)的更完整討論參見其他專題。(參見“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”和“川崎病：并發(fā)癥”)心力衰竭可能罕見地并發(fā)于川崎病急性期。如果心力衰竭的原因是心肌炎癥，常規(guī)IVIG聯(lián)合阿司匹林治療一般會(huì)獲得迅速臨床改善。雖然IVIG治療涉及輸注大量等滲溶液(5%的IVIG 2g/kg，

59、以40mL/kg輸注，持續(xù)8-12小時(shí))，心肌收縮力增強(qiáng)可代償增加的血容量，而且治療極少導(dǎo)致循環(huán)狀態(tài)惡化。新出現(xiàn)心肌功能障礙時(shí)必須排除心肌缺血或梗死的原因，尤其是有冠狀動(dòng)脈異?；颊咴诓〕痰牡?周時(shí)。對(duì)于大多數(shù)患者，特征性心電圖及超聲心動(dòng)圖變化能夠迅速做出區(qū)分。關(guān)于這些結(jié)果更全面的描述將單獨(dú)討論。(參見“Cardiovascular sequelae of Kawasaki disease”, section on Evaluation)存在冠狀動(dòng)脈閉塞的嚴(yán)重川崎病兒童可能發(fā)生心肌梗死和/或心律失常，而有外周動(dòng)脈疾病的川崎病兒童可能發(fā)生缺血或壞疽45。川崎病患者嚴(yán)重心血管受累造成的罕見致命性結(jié)局通常由心肌梗死或心律失常所致。已經(jīng)嘗試使用多種治療方法來維持和恢復(fù)循環(huán)，雖然用足量IVIG控制血管炎癥是