腦梗死超早期溶栓治療的進展

1、腦梗死超早期溶栓治療的進展【關(guān)鍵詞】 腦梗死國內(nèi)外動物實驗及臨床觀察均說明促進顱內(nèi)一條主要動脈再通，對受損腦 組織的可逆恢復產(chǎn)生積極影響1。腦梗死溶栓治療的目的是溶解血栓， 盡快恢 復梗死區(qū)血液循環(huán)，從而獲得腦血流的早期重灌注，減輕腦缺血程度，減少神經(jīng) 細胞死亡及其功能損害2溶栓治療應盡早開始，只有在發(fā)病后 6h的超早期 治療時間窗內(nèi)，才能起到預防大面積腦梗死，挽救缺血半影區(qū)和低灌注狀態(tài)的作 用3。腦梗死的溶栓治療目的目前仍然處于實驗階段，理想的溶栓劑和最佳溶栓 方案還未明確建立，最適宜的溶栓時機和最佳給藥途徑尚有不同的看法，藥物的安全性（出血并發(fā)癥）和有效性（血管再通，再閉塞和臨床效果）正在

2、研究中， 影響溶栓效果的一些因素（如血栓或栓子的特征等）也尚在探索中。1 超早期溶栓時間窗的選擇腦動脈閉塞后4，供血中心區(qū)的腦組織在1h壞死，而其周邊的缺血半影 區(qū)則34h才會出現(xiàn)缺血性腦損傷，要使缺血梗死灶中心的腦細胞不發(fā)生壞死， 只有在此以前及早恢復腦循環(huán)，使缺血的腦組織重新得到血供，而此后則屬于搶 救“缺血半影區(qū)”。目前，普遍接受的治療時間窗是發(fā)病后6h，采用6h作為時間窗的理由是5: （1）根據(jù)動物實驗結(jié)果，表明缺血后 3h、6h再灌注病理證 實有明顯的半暗帶區(qū)（半影區(qū)），612h、24h只留有很小的半暗帶，24h后則半 暗帶消失。（2）許多實驗證明收治時間晚是治療失敗的主要原因。（3

3、）心肌梗死 6h內(nèi)靜脈溶栓治療的成功，促使對腦梗死作出類似的治療方案。（4）卒中患者在發(fā)病后36h內(nèi)入院治療是可以做到的。但在人類發(fā)展為腦梗死的時間間隔尚不確知，腦血管閉塞后神經(jīng)細胞存活 的確切時間并不十分清楚，故治療時限只能靠大量的隨機對照研究等研究間接證 明。近來有關(guān)學者、專家認為溶栓時間不應定在 6h時間窗內(nèi)，有些患者可適當 超出，其理由是：（1）大量動物實驗資料證明，可逆性缺血改變到不可逆性梗死 是個動態(tài)過程，而不是固定時間內(nèi)的“全或無”現(xiàn)象，梗死容積常在閉塞后24h達到高峰；微血管研究表明微血管的開放是斑片狀的，提示壞死過程在時空上不 是均勻一致的。盡管6h內(nèi)治療可能更為有效，但6h

4、后對那些存活的腦組織還較 多的病例仍然有效。（2）正電子發(fā)射體層掃描（PET研究證明，在卒中發(fā)生后 1824h,在最終發(fā)生缺血壞死的區(qū)域內(nèi)能夠檢測到缺血的但仍存活的組織，這些組織是可能獲救的。（3）溶栓治療臨床研究發(fā)現(xiàn)，有些大腦中動脈閉塞患者發(fā)病8h后血管再通，或有足夠的側(cè)支循環(huán)血流者可改善臨床后果，另一方面，亦有 臨床資料證明部分超早期（病后 3h內(nèi)）再通者還可出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化和神經(jīng)癥狀加 重。一部分腦梗死患有可能在 6h時限前就有很大一片區(qū)域血流灌注和代謝近乎 零，可能是由于動脈閉塞和側(cè)支循環(huán)差所致。 這些患者從發(fā)病初就呈現(xiàn)嚴重的神 經(jīng)功能損害，因而預后不良，但若在 6h時間窗內(nèi)溶栓，可因血管

5、通而出現(xiàn)致命 性出血轉(zhuǎn)變，這類患者不應做溶栓治療。2 溶栓藥物的選擇、劑量、溶栓途徑和再通率4溶栓藥物的選擇及其作用機制臨床上常用的溶栓藥物有尿激酶（UK、鏈激酶（SK、組織型纖溶酶原激活劑（t-PA、及重組型組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA ）。t-PA及rt-PA與血栓中的纖維蛋白形成復合體后，大大增強了與纖 溶酶原的親和力，是選擇性纖維蛋白溶解劑，而SK和 UK是非選擇性纖維蛋白溶 解劑，使血栓及血漿內(nèi)纖溶酶原均被激活，因而誘發(fā)出血的潛在危險較t-PA和rt-PA高。UK容易得到，抗原性小，半衰期短（14min）。SK抗原性大，半衰期 較長（1618min）,故 UK優(yōu)于 SK t-PA

6、 半衰期更短（58min、。rt-PA 比 t-PA 有更高的蛋白特異性和更短的半衰期（V 5min、。其安全性和有效性比t-PA更高， 可見r-PA具有更廣闊的前景，但r-PAT和rt-PA價格昂貴，限制了其使用。溶栓藥物劑量，溶栓途徑和再通率劑量范圍為：動脈溶栓有效劑量是 UK 20170萬 u，SK 175萬 u, t-PA 20100mg,rt-PA 510mu;靜脈溶栓為 UK 100200萬 u, SK 75200萬 u, t-PA 50100mg rt-PA 2030mu6。給藥持續(xù) 時間通常為30min2h。停藥指征，除上述劑量和時間限制之外，若進行腦血管 造影，一旦發(fā)現(xiàn)血管再

7、通，立即停藥，兩種給藥途徑的安全性和有效性相當。動 脈溶栓為選擇性（局部、動脈灌注，用超選擇導管插入到閉塞動脈近端，常規(guī)用 肝素300u/h與溶栓藥物同時注入。靜脈溶栓劑加入低分子右旋糖酐或 5%葡萄糖 或生理鹽水靜脈滴注。UK SK tPA、rt-PA溶栓治療的再通率，難以確切評價， 因均作對照實驗，即刻再通率約為 60% SK UK和t-PA結(jié)果差別不大。rt-PA 似稍好，完全再通率為30%50%部分再通率為50%92%安全劑量內(nèi)癥狀改善 與劑量增加無關(guān)。3 血管再通的并發(fā)癥出血并發(fā)癥各家報道不一。有學者用UK或 SK對急性頸動脈系統(tǒng)閉塞局部溶栓，20%B現(xiàn)沒有占位效應也無癥狀惡化的出血

8、性梗死；也有學者用UK或rt-PA對動脈局部溶栓，繼發(fā)出血率為 21%還有學者用UK或 SK動脈局部溶 栓，繼發(fā)出血率為有報道為%另有文獻報道，在發(fā)病90min內(nèi)接受溶栓治療， 有癥狀和無癥狀繼發(fā)出血率為 4%在病后8h治療的，繼發(fā)出血率為21%52% 對于是否溶栓治療增加了出血機會，一組rt-PA靜脈給藥溶栓治療出血性栓塞發(fā)生率為%而對照安慰組為 Mori等用rt-PA治療時輕度繼發(fā)出血率為26%而 安慰組為32%用UK對22例大腦中動脈閉塞到早期局部動脈溶栓，繼發(fā)出血率 為18%在無再通組為25%再通組為10% Mori的研究似乎說明溶栓誘導的早 期再通挽救了血管壁，防止了外滲；但也可能再

9、通發(fā)生較晚，血管壁已受損，恢 復血流會加速出血，有待進一步證實。溶栓治療出血并發(fā)癥除出血性梗死外， 有少數(shù)可發(fā)生腦出血，原因可能有：（1）缺血后血管壁損傷，當血管再通，恢復 血流后會引起血液外滲。（2）血流再通后灌注壓增高。（3）繼發(fā)性纖溶亢進及止 血、凝血功能障礙。臨床研究證明溶栓劑量與出血并發(fā)癥不相關(guān)，但也溶栓時間開始于發(fā)病6h后有關(guān)。此外，高血壓及CT已發(fā)現(xiàn)低密度改變的患者，均是溶栓 治療出血并發(fā)癥的危險因素。Keda報道SPECT監(jiān)測殘余血流量低于正常值者容 易致再通后出血。Theron認為，應用抗凝劑會增加溶栓治療繼發(fā)出血的危險。再灌注損傷當缺血腦組織重新得到灌流時會引起再灌注損傷，

10、致命的再灌注損傷是溶栓治療腦梗死的潛在危險。動物實驗中腦組織由可逆性損傷到 不可逆性損傷在恢復血流過程中比在缺血時更明顯。目前認為自由基是再灌注損傷的重要原因。血流再通早期腦組織過氧化脂質(zhì)會明顯增高，這是由于血流再通時腦組織的氧利用率低，過剩的氧與線粒體逸出的電子相互作用形成活性氧， 及使原有因氧耗竭而停滯的烷自由基向脂質(zhì)過氧化物自由基的轉(zhuǎn)換得以繼續(xù)等機制，啟動新的自由基連鎖反應，使生物膜的脂質(zhì)過氧化 反應進一步加劇而損害腦細胞。Brott對 4h腦梗死進行溶栓，1830h內(nèi)溶栓 的28例出現(xiàn)CT可見占位效應的水腫。有實驗證明，大面積缺血區(qū)超早期再灌注 不會導致危險性再灌注水腫，并會加快神經(jīng)功

11、能恢復，但Koud報道腦梗死用t-PA 溶栓，2/10例發(fā)生致死性缺血性腦水腫，均系起病 4h內(nèi)開始溶栓治療者。再閉塞再閉塞率約為10%20%機制尚不清楚，抗凝劑能否預防再 梗死尚不明確，Marsd作過一項調(diào)查，80%勺醫(yī)生認為抗凝劑對預防再梗死有效。4 溶栓適應證的選擇關(guān)于溶栓適應證尚無統(tǒng)一意見，不過目前大多數(shù)學者同意如下病例選擇標 準：（1）年齡小于6570歲。（2）無意識障礙。但對基底動脈血栓形成者，由于 預后很差，故即使昏迷較深也可考慮。（3）發(fā)病在6h內(nèi)，但若為進展性卒中， 可延長到812h。（4）治療前收縮壓V 200mmHg或舒張壓V 120mmHg（5）腦CT 排除顱內(nèi)出血，且

12、無與明顯神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損相對應的低密度病灶。（6）排除了TIA的可能TIA臨床癥狀絕大多數(shù)持續(xù)不足1天，臨床體征已持續(xù)12天未出現(xiàn) 明顯改善，則基本可排除TIA。（7）近期無腦出血、蛛膜下腔出血史。非出血素 質(zhì)，無出血性疾病。(8)患者或家屬同意。國外有學者認為高體溫C以上)對 溶栓治療效果有不利影響，應予避免。【參考文獻】1 Maizad,Ther on j,Marfel B,et carotid occhisi on:thrombolyficMai Vase,1996,21(supple ) :83-89.2 全國繼續(xù)教育委員會.神經(jīng)內(nèi)科學進展.吉林：長春出版社，20XX 19.3 曲東峰，陳興洲，李宏建，等.缺血性腦卒中患者的早期處理指南一一 美國卒中學會卒中委員會科學聲明.國外醫(yī)學？腦血管疾病分冊，20XX 11(