阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機理概述(共7頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機理概述 趙珍（東北師范大學 城市與環(huán)境科學學院， 中國 長春 ） 摘要：阿司匹林從最早被研制的純水楊酸到經霍夫曼改進的乙酰水楊酸，直至后來的阿司匹林被拜耳引入醫(yī)療領域，一路走來已有百余年的歷史。阿司匹林具有各種藥用價值，具有鎮(zhèn)痛、消炎和抑制血小板聚集的傳統(tǒng)藥理作用。并且在人類對阿司匹林不斷的認識過程中發(fā)現了其新的藥效，如今，阿司匹林已經被廣泛應用于臨床。本文在總結前人經驗的基礎上，主要針對阿司匹林的研發(fā)歷史和作用機理進行簡要的論述。以便人們能夠更合理的利用阿司匹林，發(fā)揮其最大的效用，為醫(yī)療領域某些疾病的防治提供依據。關鍵詞：阿司匹林；研發(fā)歷史

2、；作用機理；醫(yī)療專心-專注-專業(yè)1. 引言阿司匹林，又名乙酰水楊酸，為較溫和的解熱鎮(zhèn)痛藥，有較強的抗炎抗風濕作用，并有促進尿酸排泄和抗血小板凝聚的作用，臨床用于頭痛、風濕熱、風濕性關節(jié)炎、痛風癥和心腦血管疾病，預防短暫性缺血、中風、缺血性心臟病等，預防心肌梗塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。阿司匹林已應用百余年，也是評價和比較其他藥物的標準制劑。由于本藥用途廣泛，新的藥理作用不斷被發(fā)現，因此，一直受到人們的重視，隨著人們對其藥理作用的深入了解，臨床應用范圍也在逐漸擴大。2. 研發(fā)歷史2.1 歷史背景阿司匹林的問世，最早可追溯到公元前4世紀希波格拉底時期，人們開始用柳樹葉煮湯以治頭痛。在中國和西

3、方，人們自古以來就知道柳樹皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效，在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價“良藥”，在許多偏遠的地方，當產婦生育時，人們也往往讓她咀嚼柳樹皮，作為鎮(zhèn)痛的藥物。 早在200多年以前它們的抗高熱效應就得到了公認。人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質，以致于具有這樣神奇的功效，直至1800年，人們才從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分水楊酸，由此解開這個千年之謎。1898年，德國化學家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應，合成了乙酰水楊酸，1899年，德國拜耳藥廠正式生產這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物阿斯匹林。根據文獻記載，都說阿司匹林的發(fā)明

4、人是德國的費利克斯霍夫曼，但這項發(fā)明中，起著非常重要作用的還有一位猶太化學家阿圖爾艾興格林。在阿司匹林的發(fā)明中，阿圖爾艾興格林功不可沒。在1897年，費利克斯霍夫曼的確第一次合成了構成阿司匹林的主要物質，但他是在他的上司知名的化學家阿圖爾艾興格林的指導下，并且完全采用艾興格林提出的技術路線才獲得成功的。 2.2 研發(fā)過程公元前5世紀，古希臘人使用柳樹皮提取物緩解疼痛和發(fā)燒；1763年，英國人使用柳樹皮提取物緩解瘧疾引起的發(fā)燒疼痛等癥狀；1828年，意大利和法國化學家從柳樹皮中分離得到了其有效成分水楊酸；1838年，意大利化學家將結晶水楊酸加工成水楊酸；1875年，水楊酸鈉開始用于解熱鎮(zhèn)痛和關節(jié)

5、炎以及痛風等疾病治療；1899年，德國的拜耳公司合成乙酰水酸，阿司匹林作為商品化藥物進入市場。2.3 發(fā)展進程 1979年，美國FDA準許其作為預防腦血栓再發(fā)藥物而使用。1985年適應癥擴大到預防心肌梗塞再發(fā)。其后，隨著臨床數據的積累，1994年APT國際研究小組發(fā)表了一項綜合統(tǒng)計數據，確立了應用阿司匹林等藥物的抗血栓療法作為預防和治療動脈血栓再發(fā)的首選藥地位。 自從1899年正式進入消費和醫(yī)用領域之后，阿司匹林在不斷的發(fā)展與進步。1980年，FDA批準阿司匹林用于TIA或腦卒中的二級預防。并且經過十多年的應用，在1996年，FDA又成功推薦阿司匹林作為預防心臟事件發(fā)生的常規(guī)用藥。阿司匹林在中

6、國的生產始于1958年。2003年，拜阿司匹林100mg在中國上市，并獲得了良好的反響。中國專家在2006年達成規(guī)范使用阿司匹林的共識，以便控制阿司匹林的使用規(guī)范，避免不必要的用藥危險。2009年，SFDA批準拜阿司匹林100mg腸溶片用于心肌梗塞一級預防。2.4阿司匹林的發(fā)展改造由于阿司匹林對胃腸道的刺激作用較強，人們致力于對阿司匹林的改造研究。國外現已研制出乙酰水楊酸鈣脲，并應用于臨床。它既保留了乙酰水楊酸的抗炎作用，又具有對胃腸道刺激輕的優(yōu)點。謝湘林和周鳴舊的研究表明：乙酰水楊酸鈣脲具有明顯的抗炎作用。且刺激大鼠胃潰瘍的形成顯著低于乙酰水楊酸。阿司匹林可以解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。鋅離子則有解熱

7、、抗炎、保護胃粘膜的作用。乙酰水楊酸鋅為乙酰水楊酸的鋅鹽，兼具兩者的作用特點。從而使解熱、鎮(zhèn)痛作用增強。并降低了胃粘膜的損傷。薛淑英等剛給家兔耳靜脈注射傷寒副傷寒甲乙菌苗10mLkg致熱，1h后分別給乙酰水楊酸鋅和乙酰水楊酸各150mgkg，2h及3h后乙酰水楊酸鋅組的體溫增高值低于乙酰水楊酸組(p005)。2.5 研發(fā)工藝常用生產工藝經過幾十年的生產實踐，阿司匹林的生產形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經過和二氧化碳的羧化反應，生成水楊酸，經升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐醋酸法，將水楊酸和醋酐進行?；磻?，最終得到乙酰水楊酸也即阿司匹林。多年來，這套生產工藝基本沒有什么變化。由于此生

8、產工藝不復雜，收率、成本等也較為理想，幾十年來，國內外生產企業(yè)基本按照這條工藝路線進行生產。故該工藝較為成熟。阿司匹林主要通過兩步反應生產： 苯酚羧化生成水楊酸； 水楊酸乙酰化生成阿司匹林。（1）水楊酸的合成：在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負離子，再發(fā)生羧基化反應（130；6kg/cm2）。 （2）水楊酸生產工藝流程 （3） 水楊酸乙?；核畻钏嵋阴；容^方便的方法是用水楊酸與乙酐反應，反應式如下： （4） 水楊酸乙?；に嚵鞒?. 阿司匹林的作用3.1 阿司匹林的藥理作用 關于阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎和對動物生產的影響。國內做了一些初步的研究。阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛作用較強。能降低發(fā)熱者的體

9、溫，對正常體溫幾乎無影響，但只能緩解癥狀，不能治療病因。它有較強的抗炎功效，能治療急性風濕熱、類風濕性關節(jié)炎，多在用藥后2448h即可退熱，使關節(jié)紅腫、疼痛癥狀明顯減輕，所以它一直是治療類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等病的首選藥物之一。阿司匹林對抑制血小板聚集有獨特功效，能阻止血栓形成，對防治腦中風、冠心病等也有一定效果。長期以來，阿司匹林在高血壓患者的一級和二級預防中扮演重要角色，而對于其在高血壓的降壓治療中的作用尚存在爭議。國外有資料顯示，不同時間和不同劑量服用阿司匹林可以影響血壓的波動。段玉忠等證明阿司匹林可通過影響巨噬細胞蛋白激酶一磷酸酶系統(tǒng)平衡，干預細胞內信號蛋白磷酸化反應發(fā)揮抗炎作用。3

10、.2阿司匹林的作用機理（1）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用機制 阿司匹林作為一種非甾體類中樞神經系統(tǒng)抑制藥，是通過調整機體機能來產生作用的。國外對其解熱鎮(zhèn)痛機理做了很多研究。Guzman等于1964年研究發(fā)現，阿司匹林是通過抑制幾種關鍵酶的活性來發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林主要通過抑制細胞環(huán)氧化酶從而抑制前列腺素(Prostaglandin，PG)的合成發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用。然而，Rueff和ray發(fā)現，在許多動物模型中PG即使?jié)舛群芨咭膊o興奮傷害性感覺傳人。Belmonte等的實驗也有與此相同的結果。綜上所述，阿司匹林解熱鎮(zhèn)痛的機制除了抑制COX外，可能還有其他的作用機理。（2）阿司匹林

11、抗血小板的作用機制20世紀70年代，Vane認為阿司匹林通過抑制前列腺素(PG)的生成，特別是血栓素A2而發(fā)揮其抑制血小板激活和聚集的作用。Roth等進一步闡明小劑量阿司匹林通過不可地乙酰化血小板環(huán)氧化酶。主要是乙?；h(huán)氧化酶-1(cox-1)絲氨酸530位點，抑制TXA的形成。3.3阿司匹林藥理作用的新研究（1）防治糖尿病及其并發(fā)癥（2）預防老年性白內障（3）可以防治中風及心肌梗塞（4）防治惡性腫瘤4.前景展望阿司匹林是老藥新用的典型代表，近年來在臨床上應用越來越廣泛，隨著醫(yī)學科學的發(fā)展以及對阿斯匹林藥理學作用的機理認識的進一步加深，阿司匹林這一百年老藥的新用途仍在不斷地被發(fā)現，被人類所應用。人們應該及時發(fā)現和總結其作用及副作用，合理吸取有益的藥學效應。避免不良反應，使之服務于臨床并發(fā)揮其重要的藥物價值。參考文獻1王英俊 趙貝貝.阿司匹林的作用及其機制研究進展. 山東:現代農