惡性胸腔積液綜合治療新進展

1、惡性胸腔積液的綜合治療新進展 惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。MPE 治療的主要目的在于有效地控制胸腔積液，緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量，延長生存期。(The malignant pleural effusions (MPE) is a common complication in advanced malignancies.The main purpose of MPE therapy lies in effective control of pleural effusions, ease of dyspnea,enhan

2、cement of the quality of life and extension of survival time.) 惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是指由肺癌或其他部位惡性腫瘤累及胸膜或胸膜原發(fā)性腫瘤所致的胸膜腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥。幾乎所有腫瘤均有侵犯胸膜的報道，其中肺癌最常見，約占MPE 的1 /3。乳癌居第二位，再次是淋巴瘤，其他較少見的腫瘤還包括卵巢癌及胃腸道腫瘤，約5%10%的MPE 找不到原發(fā)腫瘤灶1。 一般認為腫瘤阻塞壁層胸膜血管、淋巴管，或轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)，使胸腔積液的回流吸收受阻；以及腫瘤直接侵犯和伴隨的炎癥使

3、毛細血管的通透性增加是MPE 產(chǎn)生的主要原因2。臨床上惡性腫瘤患者一旦出現(xiàn)MPE，即意味著病變已到晚期。 積液量不斷增多使肺擴張受到了機械性限制而影響心肺功能，易并發(fā)肺不張和反復(fù)感染，常常造成嚴重的呼吸困難和循環(huán)障礙。如不及時治療，平均生存期僅3.3 個月3。因此，MPE 治療的主要目的在于有效地控制積液增長，緩解呼吸困難，提高生活質(zhì)量，延長生存期?，F(xiàn)就MPE 近年來在治療方面的現(xiàn)狀及進展綜述如下。1 1 局部治療1.1 1.1 單純胸腔穿刺和置管引流 英國胸科協(xié)會（BTS，）及國內(nèi)外部分學(xué)者認為MPE 無癥狀者可暫不予處理而予密切觀察，但筆者認為即便不引起癥狀但積液占位勢必影響肺組織膨脹，進

4、而影響肺功能或引起肺損傷，且有形成包裹性積液的潛在危險，故無癥狀的早期胸腔積液患者也應(yīng)即時處理. 近年來出現(xiàn)的超聲引導(dǎo)微創(chuàng)置管引流操作簡易，創(chuàng)傷??；可持續(xù)緩慢引流，減少了肺水腫等并發(fā)癥；必要時可持續(xù)負壓吸引，促進肺膨脹，使胸膜充分接觸，粘連更加完全；可長期留置，故尤適合于門診患者4。但此法療效有限，且反復(fù)引流導(dǎo)致大量蛋白丟失，促進全身情況惡化，并增加氣胸、胸腔感染和形成多房性積液的危險。1.2 1.2 胸腔內(nèi)局部注藥 近10 余年來采用胸腔內(nèi)灌注藥物治療MPE 的方法有了長足的進展。胸腔灌注藥物不僅可以直接殺傷或抑制腫瘤細胞，而且可刺激胸膜間皮細胞增生纖維化從而使胸膜粘連閉鎖，防止積液形成。注

5、入的藥物有化療藥、硬化劑、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、中藥等。 現(xiàn)分述如下。 1.2.1 化療藥物（chemotherapy drugs） 腔內(nèi)化療可通過刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜粘連以及在腔內(nèi)直接殺滅腫瘤細胞而達到治療目的。腔內(nèi)化療一般選用可重復(fù)使用，局部刺激小，抗腫瘤活性好的藥物，同時考慮腔內(nèi)注藥后AUC（曲線下面積）明顯比其血漿AUC 高的藥物。 目前用得較多的有順鉑、氟尿嘧啶、氮芥（nitrogen mustard）、噻替派（thiotepa）、阿霉素、VP- 16 及博萊霉素（bleomycin，BLM）、吉西他濱（Gemcitebine）、長春瑞濱（vinorelbine）等2。局部化療的

6、副作用有惡心、嘔吐、發(fā)熱、胸痛及白細胞減少等。但胸腔內(nèi)化療可能會引起胸膜的廣泛纖維化和粘連，還可能會造成部分患者對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥性。為此目前國內(nèi)外均在嘗試化療藥物與其他治療手段特別是生物免疫治療及熱療聯(lián)合應(yīng)用而達到高效低毒的治療效果。 1.2.2 生物免疫治療 生物免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療中發(fā)展最為迅速研究最為活躍的領(lǐng)域，其既能誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫效應(yīng)細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥粘連而閉塞胸膜腔，且對機體刺激輕微，無骨髓抑制和消化道反應(yīng)等，因此近年來廣泛應(yīng)用于MPE 的治療。生物免疫制劑最大的副作用是發(fā)熱，也有少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)和胸痛等不適，經(jīng)對癥處理后容易緩解。常用藥物 1）

7、細胞因子類： 白細胞介素- 2（interleukin- 2，IL- 2）：白細胞介素- 2 作為一種淋巴因子，可促進細胞毒性T 細胞、NK 細胞和LAK 細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。同時，IL- 2 注入胸膜腔還可產(chǎn)生非特異性炎癥，使胸膜增厚粘連，減少積液滲出。不良反應(yīng)主要為寒顫、發(fā)熱、水鈉潴留及流感樣癥狀。 國內(nèi)毛娟華等5對32 例MPE 患者聯(lián)合應(yīng)用順鉑和IL- 2，總有效率87.5%，患者生活質(zhì)量改善明顯，毒副作用主要是發(fā)熱和疼痛。腫瘤壞死因子（TNF）：TNF 是由激活的巨單核細胞系統(tǒng)產(chǎn)生的內(nèi)源性多功能調(diào)節(jié)因子，是至今為止發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤活性最強的細胞因子之一。張洪娜等6應(yīng)用TNF 胸腔內(nèi)

8、注入治療患者22例，總有效率86.36%，且副反應(yīng)少，主要有一過性寒戰(zhàn)，發(fā)熱，輕度胸痛，均能耐受。 干擾素（interferon，INF） 采用INF 胸腔內(nèi)灌注治療MPE 也是近年來采用的有效方法之一，配合全身化療的基礎(chǔ)上，胸腔注射IFN- a2b，600 萬u /次，每周2 次，共2 周，有效率為64.29%。 2）免疫活性細胞的過繼性免疫治療：免疫活性細胞療法在惡性腫瘤的免疫治療中發(fā)揮著重要作用，它能夠清除手術(shù)及放化療后體內(nèi)微小殘留病灶，甚至使部分晚期、難治性惡性腫瘤得到緩解。腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）的特異性及細胞殺傷活性等已

9、得到臨床證實。林菁等7對107 例MPE 患者，行胸腔積液TIL 體外擴增并自體回輸，總有效率達92.3%。完全緩解的病例隨訪中均未見治療側(cè)胸腔積液復(fù) 已知研究較多的免疫活性細胞有CD3 單克隆抗體激活的殺傷細胞（CD3- AK）、細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）、樹突狀細胞（DC）、細胞毒性T 淋巴細胞（CTL）、B 淋巴細胞等，它們分別在抗腫瘤免疫治療中扮演著不同的角色，但用于MPE 治道的尚不多見，我們期待著免疫治療在此方面的進一步研究和突破。 3）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（biologic response modifiers）：生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是目前研究的熱點，發(fā)展較快。其主要作用機制仍然是刺激

10、漿膜產(chǎn)生炎癥，造成間皮細胞纖維化，粘連閉鎖胸膜腔。代表性藥物 短小棒狀桿菌（Corynebacteriumparvum，CP）：CP 是厭氧的革蘭氏陽性桿菌，有顯著的免疫刺激作用，促使MPE 中的淋巴細胞生成，釋放單核細胞活化因子，激活吞噬細胞，增強其對腫瘤細胞的殺傷作用。胸腔內(nèi)注入CP，通過刺激胸膜組織中大量的巨噬細胞，產(chǎn)生化學(xué)炎性反應(yīng)而使胸膜快速粘連纖維化，有效率可達84%90%8 。 胞必佳（nocardia rubra cell wall skeleton，N- CWS）：NCWS是由紅色諾卡氏菌菌體提取所得，具有較強的抑制腫瘤生長和增強免疫機能的作用，其主要成分細胞二肽（MDD），通

11、過巨噬細胞釋放單核活素，刺激T 細胞致敏后釋放出成纖維細胞增殖因子而使胸膜粘連。王昌明等9應(yīng)用N- CWS 聯(lián)合順鉑治療MPE 有效率為90.9%，明顯高于單用DDP 組。 高聚金葡素（highly agglutinative staphylococcin，HASL）：高聚金葡素是從金葡菌代謝產(chǎn)物中提取的一種活性物質(zhì)，能增強NK 細胞、T 細胞及LAK 細胞活性，增強淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，從而提高機體免疫功能，直接殺滅腫瘤細胞。官成濃等10應(yīng)用高聚金葡素加阿霉素（或順鉑）治療癌性胸腔積液患者936 例，有效率為88. 0 %，明顯高于單用阿霉素（或順鉑）56. 5 %，且不良反應(yīng)減輕。 A 群鏈球菌

12、提取物：A群鏈球菌提取物（代表藥物國外OK- 432，國內(nèi)沙培林、力爾凡等）系青霉素處理的- 溶血性鏈球菌低毒株的冷凍制劑，能破壞癌細胞的DNA 合成，還能激活宿主免疫系統(tǒng)和NK 細胞活性。此外，還可通過刺激胸膜反應(yīng)使胸膜增厚粘連。Katano 等11對400余例惡性胸水應(yīng)用OK- 432 治療，客觀療效60 %，并能延長病人的生存期，且20 %的病例發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶亦有所縮小。 1.2.3 中醫(yī)中藥（Chinese traditional medicine） 中藥以扶正益氣為主，加以解毒利水藥物治療胸腔積液具有較好療效，作用溫和，毒副反應(yīng)輕，提高了生存質(zhì)量。近10 年來應(yīng)用和研究較多的有康萊特注射

13、液，鴉膽子乳注射液，欖香烯乳注射液等12。中藥制劑以其單用性質(zhì)溫和，與化療藥物聯(lián)用提高療效而受到臨床關(guān)注，特別推薦用于晚期一般狀況差或耐受能力差的患者。 1.2.4 其他除以上所述外，國外還曾有學(xué)者采用放射性同位素制劑、凝血酶、無水酒精，自體血，活性炭等胸腔內(nèi)注入治療MPE ，均取得一定的療效。1.3 1.3 胸膜固定術(shù) 胸膜固定術(shù)也稱胸膜閉鎖術(shù)，即向胸膜內(nèi)注入硬化劑引起化學(xué)性胸膜炎，從而使胸膜粘連固定。此法適用于那些對全身或局部抗腫瘤藥物治療無效及一般狀態(tài)良好，預(yù)計壽命超過12 個月的患者。常用的胸膜硬化劑 1.3.1 滑石粉采用滑石粉胸膜內(nèi)用藥治療MPE已有60 余年歷史，目前最好的方法是

14、經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉，優(yōu)點是視野廣，可切斷粘連帶，噴撒均勻給藥后均應(yīng)采用負壓閉式引流，盡量抽凈胸膜腔內(nèi)的氣體和液體，最大限度的使胸膜臟壁層接觸粘連。Cardillo 等13對602 例經(jīng)胸腔鏡噴撒滑石粉治療惡性胸水的患者，隨訪5 年，成功率高達92.7%。副作用14有胸痛、發(fā)熱、低血壓、心動過速、低氧血癥、成人呼吸窘迫綜合征（ARDS）、呼吸衰竭。所以術(shù)后監(jiān)測很重要。 1.3.2 四環(huán)素及其衍生物四環(huán)素可刺激胸膜粘連，又兼有抗菌作用，有效率在70%以上。近幾年，用四環(huán)素衍生物強力霉素或米諾四環(huán)素取代四環(huán)素治療MPE，療效優(yōu)于四環(huán)素。 1.3.3 紅霉素（Abomacetin ） 紅霉素胸腔內(nèi)注射

15、也可使胸膜產(chǎn)生局部化學(xué)性炎癥，從而導(dǎo)致胸膜粘連。通常1 克紅霉素溶入5%葡萄糖注射液30ml中，進行胸膜腔粘連治療，總有效率為84.6% 。胸腔內(nèi)注入硬化劑最大的副作用是疼痛，一般和利多卡因同時使用。2 2 手術(shù)治療 通常認為MPE 出現(xiàn)已為腫瘤晚期，是手術(shù)的禁忌證之一，但是非手術(shù)療法有時癥狀緩解不明顯、復(fù)發(fā)快、治療周期長。近年來國內(nèi)外陸續(xù)有文獻報道采用手術(shù)方法為主的綜合療法治療MPE ，特別是胸腔鏡手術(shù)的出現(xiàn)使得MPE 的外科治療出現(xiàn)了新的飛躍。2.1 2.1 傳統(tǒng)外科手術(shù)治療 傳統(tǒng)手術(shù)中胸膜腔腹腔分流術(shù)（pleuroperitonealshunts ，PPS）簡單安全，適用于有“包裹肺綜合

16、征”、惡性乳糜胸等胸膜固定術(shù)無效的頑固性MPE 患者15。Genc 等16報道180 例，其中95 %癥狀有效減輕，中位生存時間為4.9 個月，未見腹腔種植轉(zhuǎn)移。故認為通過外科手術(shù)綜合治療肺癌伴惡性胸水很有臨床意義。 傳統(tǒng)術(shù)式中尚有胸膜剝離切除術(shù)（pleurectomy）和胸膜肺切除術(shù)（pleural pneumonectomy），考慮此兩種術(shù)式仍屬于姑息治療，且創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多而重，故臨床上較少應(yīng)用。2.2 2.2 胸腔鏡手術(shù)治療 近年來胸腔鏡下MPE 微創(chuàng)治療的發(fā)展17克服了傳統(tǒng)手術(shù)的缺點，它可以行微創(chuàng)下胸膜剝除，分離胸內(nèi)粘連，充分吸凈胸內(nèi)積液，尤其是對發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)，胸膜或膈肌的病變，可同時

17、切除送病檢，以此明確病因，指導(dǎo)進一步治療。另一方面，還可借助胸腔鏡行胸膜固定術(shù)。胸腔鏡手術(shù)治療創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，術(shù)后恢復(fù)快18。 因此，我們認為在大量胸腔積液的患者中尤其是頑固性MPE 以及包裹性胸腔積液患者中，采用胸腔鏡的外科治療不失為一種安全有效的方法。但目前對MPE 的胸腔鏡微創(chuàng)治療多憑經(jīng)驗，尚需開展關(guān)于胸腔鏡術(shù)治療MPE 的前瞻性的臨床研究，正確評價這一治療手段。3 3 熱療（thermotherapythermotherapy） 熱療可直接殺傷腫瘤細胞，促進胸膜化學(xué)性炎癥形成。此外，熱療還可促進某些化療藥物的敏感性，因此熱化療已成為一種新的腫瘤綜合治療模式，另外，國內(nèi)多項研究表明化療

18、藥物尤其是鉑類與熱療聯(lián)合應(yīng)用治療惡性胸腔積液，效果顯著20。 MPE 的治療從原來的單一的胸腔引流局部注藥發(fā)展到現(xiàn)在的多模式多學(xué)科的綜合治療，有效率不斷提高，毒副反應(yīng)不斷減輕，生存質(zhì)量得到提高，且可看出綜合治療優(yōu)于單一治療，聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥。但同時應(yīng)該指出目前國內(nèi)外絕大多數(shù)的的臨床研究還只限于小樣本的隨機對照研究及回顧性分析，國際上尚無統(tǒng)一的MPE治療規(guī)范，而規(guī)范的形成有待于設(shè)計嚴格的大規(guī)模多中心前瞻性的臨床實驗研究的開展及薈萃分析。 當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)的時代，如何將目前最好的研究證據(jù)和臨床結(jié)合起來，從而給患者最優(yōu)化的診治方案，如何正確評價治療手段，是每一個臨床醫(yī)生及研究人員應(yīng)該深思的問題。所以

19、臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病因、病情、預(yù)期生存期及經(jīng)濟承受能力在遵循循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)之上選用最優(yōu)化個體化的治療方案。另外，筆者認為對胸膜炎癥及胸腔積液形成機制的進一步認識有可能帶來MPE 靶向治療的新進展。我們相信隨著對MPE 的進一步重視和研究，會有更多高效低毒切實可行的治療模式及治療方案不斷涌現(xiàn)出來。參考文獻 1 Am J. Management of Malignant Pleural Effusions J. Respir CritCare Med, 2000, 162(5):1987 2001 2 吳一龍. 肺癌多學(xué)科綜合治療的理論與實踐M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2000.277 3 Sahn

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