PBC和PSC診斷和治療共識 2015年

1、2015年P(guān)BC和PSC診治共識解讀 中華 醫(yī)學(xué) 會肝 病學(xué) 分會 | 中華 醫(yī)學(xué) 會感 染病學(xué) 分會 2 0 1 5版 安徽省感染病學(xué)會暨肝病學(xué)分會 原發(fā)性膽汁性肝硬化 （又名原發(fā)性膽汁性膽管炎） 診治共識 （2015） 安徽省感染病學(xué)會暨肝病學(xué)分會 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBCPBC） ?原發(fā)性膽汁性肝硬化（ primary biliary cirrhosis, PBC ） 是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機制尚不完全清楚，可能與遺傳背景及環(huán)境等因素相互作用所導(dǎo)致的異常自身免疫反應(yīng)有關(guān)。 ? PBC見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢。 ?其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性

2、肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化；血清抗線粒體抗體（ antimitochondrial antibody,AMA ）陽性，特別是 AMA-M2 亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。 ? 目前，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids ，UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機對照臨床試驗證實治療本病安全有效的藥物。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? 分期 ?I期：膽管炎期 ?II期：匯管區(qū)周圍炎期 ?III期：進行性纖維化期 ?IIII期：肝硬化期 PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)100的小膽管的非化膿性破壞性炎癥，導(dǎo)致小膽管進行性減少，進而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積

3、、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig等將 PBC分為4期： PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? 診斷 診斷要點： （1）以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏， 可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者無明顯臨床癥狀。 （2）生物化學(xué)檢查：ALP、GGT明顯升高最常見；ALT 、AST可輕度升高，通常為24ULN。 （3）免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白升高以 IgM 為主，AMA陽性是最具診斷價值的實驗室檢查，其中以 第2型（AMA-M2）最具特異性。 （4）影像學(xué)檢查：對所有膽汁淤積患者均應(yīng)進行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查；超聲

4、提示膽管系統(tǒng)正常且 AMA陽性的患者，可診斷 PBC。 （5）肝活組織病理學(xué)檢查：AMA陰性者，需進行肝活組織病理學(xué)檢查才能確定診斷。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? PBC的治療 ?基礎(chǔ)治療 目前 UDCA 是目前唯一被國際指南均推薦用于治療PBC的藥物。 其主要作用機制為促進膽汁分泌、抑制疏水性膽酸的細胞毒作用及其所誘導(dǎo)的細胞凋亡，因而保護膽管細胞和肝細胞。 推薦劑量為 1315mgkg-1d-1，分次或1次頓服。 如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔 4h以上。研究表明小劑量 UDCA （10mgkg-1d-1）對PBC 療效較差，而大劑量UDCA （ 20

5、mgkg-1d-1 ）也并未顯示出更好的額療效。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） Corpechot et al., The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosisJ. Gastroenterology. 2005; 128(2):297-303 觀察UDCA對PBC患者自然病程的影響， 入組262例患者，治療劑量13-15mg/kg/d，平均 療程8年（1-22年），對患者的病理組織學(xué)進程，死亡率，接受原位肝移植的情況等進

6、行分析。 結(jié)論：早期使用UDCA進行治療可以明顯改善PBC患者的生存率。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ? PBC的治療 ?對UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的 PBC的治療 對UDCA生物化學(xué)應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。 已有多項研究探索了對應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素和大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機對照臨床研究證實。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥 6-乙基鵝去氧膽酸即奧貝膽酸（obeticholic acid,OCA）在臨床研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但長期療效仍需進一步驗證

7、。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 ?對其他免疫抑制劑 由于 PBC 的發(fā)病機制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項臨床試驗探索了免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素（潑尼松、潑尼松龍）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。 但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對 PBC的療效并不確定，且可能存在藥物不良反應(yīng)。 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBCPBC） 通過5個國家7個中心88例患者，觀察UDCA單用，及聯(lián)合免疫抑制劑治療重度肝炎患者的療效。 結(jié)論：對UDCA治療無應(yīng)答且伴有重度界面性肝炎的患者，UDCA和免疫抑制劑聯(lián)合治療可提高有效率。 Ersan Ozaslan ,et al. Factors Associated W

8、ith Response to Therapy and Outcome of Patients With Primary Biliary Cirrhosis With Features of Autoimmune HepatitisJ. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014,12(5):863-869. PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?肝移植 肝移植是治療終末期 PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征與其他肝病相似，即預(yù)計存活時間少于1年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、

9、肝細胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 表1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義 證據(jù)級別 定義 高質(zhì)量（A） 非常確信估計的效應(yīng)值接近真實的效應(yīng)值，進一步研究也不可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 中等質(zhì)量（B） 對估計的效應(yīng)值確信程度中等，估計值有可能接近真實值，但仍存在二者不相同的可能性，進一步研究有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 低質(zhì)量（C） 對估計的效應(yīng)值的確信程度有限：估計值與真實值可能大不相同。進一步研究極有可能改變該估計效應(yīng)值的可信度。 極低質(zhì)量（D） 對估計的效應(yīng)值幾乎沒有信心：估計值與真實值很可能完全不同。對效應(yīng)值的任

10、何估計都很不確定 推薦強度 具體描述 強推薦（1級） 明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利 弱推薦（2級） 利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng) 表2 GRADE系統(tǒng)推薦強度等級 推薦意見 膽淤定義 膽淤診斷 PBC定義 PBC診治 推薦意見 推薦意見-診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （1）病因不明的 ALP和（或）GGT 升高，建議常規(guī)檢測 AMA 和（或）AMA-M2（A1）。 （2）對于 AMA和（或）AMA-M2陽性的患者，肝穿刺組織病理學(xué)檢查并非診斷所必需。 但 是 AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如 AIH、非酒精性脂肪性肝炎， 需行肝穿刺活組織病

11、理學(xué)檢查 （C1）。 （3）符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項即可診斷為 PBC（A1）： 反映膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)如 ALP 升高。 血清 AMA或 AMA-M2陽性。 肝臟組織病理學(xué)符合 PBC。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 推薦意見-治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （5）有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，無論其組織學(xué)分期如何，均推薦長期口服 UDCA 1315mgkg-1d-1 （A1）。 （6）建議對疾病早期患者（病理學(xué)分期為-期）使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA 治療 1 年后，ALP 及 AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 對中晚期患者（病理學(xué)分期為-期） 使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評

12、估生物化學(xué)應(yīng)答：UDCA治療 1年后，ALP 3ULN,AST2ULN,膽紅素 /dl(C1）。 （4）肝臟酶學(xué)正常的 AMA 陽性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)（C2）。 （7）對 UDCA 應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一治療方案，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效， 但長期療效仍需進一步研究（C2）。 （8） UDCA是否可用于 AMA陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué) 上有 PBC證據(jù)，可開始 UDCA 治療（C1）。 （9）對終末期 PBC 患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復(fù) 發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性

13、腦病、肝細胞癌、頑固性皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過6 /dl(103ol /L)（A1）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 推薦意見-治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） PBC定義 PBC診治 推薦意見 推薦意見-治療-癥狀和并發(fā)癥的治療 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （10）對存在皮膚瘙癢的 PBC 患者首選消膽胺，推薦劑量為 4-16g/d；由于本藥影響其他藥物（如 UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素）的吸收，故應(yīng)與其他藥物的服用時間需間隔 4h（B1）。 （11）對乏力的患者首先應(yīng)除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達非尼可以減輕 PBC 患者的乏力癥狀，推 薦劑量為 100-200mg/d（C2

14、）。 （12）合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。 對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán) 孢霉素 A 眼膏。 對于藥物難治性病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液（C1）。 （13）建議補充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。 成人每日元素鈣攝入量 800mg；絕經(jīng)后婦女和老年 人每日元素鈣攝入量為1000mg。 維生素D的成年人推薦劑量 200 IU/d；老年人推薦劑量 為 400-800 IU/d （C1）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 推薦意見-治療-特殊情況 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） （14）重疊綜合征的診斷需滿足兩種疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)中每種疾病至少兩條。 AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： （1

15、）ALT 5 ULN； （2）IgG2 ULN或 SMA陽性； （3）肝活組織檢查顯示中度到重度淋巴細胞漿細胞界面（C2）。 PBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)如下： （1）ALP2ULN 或 GGT5ULN； （2）AMA或 AMA-M2陽性； （3）肝活組織檢查顯示匯管區(qū)膽管損傷。 （15）對于 PBC-AIH重疊綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，以 UDCA為一線治療，無應(yīng)答者聯(lián)合免疫抑制劑 治療（C2）。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?家庭成員篩查 ? 篩查及隨訪 PBC 患者家庭成員發(fā)病的風(fēng)險增加，其患病率為 4%6%。 主要累及一級女性親屬，最常見的為姐妹和母女。 盡管男性

16、較少受累，但是母子、兄弟、姐弟、兄妹間的患病也有報道。 通過篩查 ALP以及 AMA 有助于診斷家庭成員中的病例。 PBC定義 PBC診治 推薦意見 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） ?長期隨訪 PBC患者需長期服用UDCA治療，建議每 36個月監(jiān)測肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，以評估生物化學(xué)應(yīng)答情況，并發(fā)現(xiàn)少數(shù)在疾病進程中有可能發(fā)展為 PBC-AIH重疊綜合征的患者。 對于肝硬化以及老年男性患者，每 6個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查，以篩查原發(fā)性肝細胞癌。 每年篩查甲狀腺功能。對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平。 對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及患者肝功能情

17、況，每 13年再行胃鏡檢查。 根據(jù)患者基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每 24年評估骨密度。 ? 篩查及隨訪 待解決的問題 推薦意見 膽淤定義 膽淤診斷 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 盡管近年來對 PBC的研究不斷深入，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問題和挑戰(zhàn)。PBC 的病因和發(fā)病機制尚未完全闡明；我國仍缺乏PBC的系統(tǒng)流行病學(xué)資料；對于合并 AIH的患者，尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案；對UDCA 生物化學(xué)應(yīng)答欠的患者預(yù)后較差，目前尚無確切有效的治療方法。 原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識（2015） 安徽省感染病學(xué)會暨肝病學(xué)分會 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） PSC定義 PSC診治 推薦意見 ?原

18、發(fā)性硬化性膽管炎（ primary sclerosing cholangitis, PSC ）是一種以特發(fā)性肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化導(dǎo)致多灶性膽管狹窄為特征、慢性膽汁淤積病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性肝病。 ?目前常用磁共振造影及內(nèi)鏡逆行造影進行診斷，典型的膽管造影表現(xiàn)包括膽管不規(guī)則、多發(fā)局部狹窄和擴張，膽道彌漫性狹窄伴正常擴張段形成串珠樣改變。相當(dāng)一 部分PSC患者會伴發(fā)炎癥性腸?。?inflammatory bowel disease ，IBD）。 ?目前發(fā)病機制不清， 熊去氧膽酸（ ursodeoxycholic acid,UDCA）作為經(jīng)驗性治療被使用，但尚無被批準(zhǔn)的藥物或較為成熟的治療方案。PSC進展至終末期肝病時需要肝移植治療。 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） ? 流行病學(xué) ?PSC呈全球性分布，但現(xiàn)有的流行資料主要來源于北美和歐洲等西方國家。研究結(jié)果顯示 PSC的發(fā)病率約為 0.9-1.3/10 萬，患病率約為 6-16.2/10 萬，北美和北歐國家PSC的發(fā)病率接近，亞洲和南歐國家報道的發(fā)病率及患