欣維寧修飾的血栓彈力圖與血纖維蛋白原濃度的相關(guān)性研究

1、欣維寧修飾的血栓彈力圖與血纖維蛋白原濃度的相關(guān)性研究陸志強(qiáng) 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科 210011 【摘要】 目的 探討體外循環(huán)手術(shù)中欣維寧修飾的血栓彈力圖（TEG）參數(shù)最大振幅（MA）與血漿纖維蛋白原濃度的相關(guān)性。 方法 對(duì)50例瓣膜置換病人在術(shù)前、復(fù)溫后、魚精蛋白中和后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別用標(biāo)準(zhǔn)TEG和欣維寧修飾的TEG進(jìn)行對(duì)比檢測(cè)，同時(shí)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原濃度。 結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)TEG的MA和欣維寧修飾的MA分別與血漿纖維蛋白原濃度呈顯著正相關(guān)(r2=0.5，p0.01；r2=0.8，p0.01)。標(biāo)準(zhǔn)MA和欣維寧修飾的MA的差值MA和血小板計(jì)數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r2=0.04，p=0

2、.73),當(dāng)MA采用剪切模數(shù)差異GMA來評(píng)估時(shí)，GMA與血小板計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)(r2=0.51，p0.01)。 結(jié)論 雖然兩種TEG的MA與血漿纖維蛋白原濃度均呈正相關(guān)，但欣維寧修飾的TEG的MA評(píng)估纖維蛋白原濃度的精確性更高。 【關(guān)鍵詞】 血栓彈力圖；欣維寧；心肺轉(zhuǎn)流The correlation of tirofiban-modified thromboelastography with fibrinogen level in patients undergoing cardiopulmonary bypass Lu Zhiqiang , Chen Yu , LIANG yong-nian

3、 , et al.Department of Anesthesiology , First Affiliated Hospital , Nanjing Medical University , Nanjing 210029 , china 【Abstract】 Objective To investigation the correlation of tirofiban-modified thromboelastographys MA with plasma fibrinogen level during cardiopulmonary bypass（CPB）.Methods Fifty co

4、nsecutive patients scheduled for selective valve replacement under CPB were investigated. Measurements were performed at three time points of before operation, rewarming on CPB , and after protamine administration with standard TEG , tirofiban-modified TEG and laboratory coagulation testing respecti

5、vely. Laboratory coagulation testing in all patients included a platelet count and fibrinogen level. Results The correlation between plasma fibrinogen levels and standard MA was significant (r2=0.5,p0.01).Correlation between plasma fibrinogen levels and tirofiban-modified MA was significant (r2=0.8,

6、p0.01).Correlation of MA with platelet count was not significant when calculated in millimeters (r2=0.04,p=0.73). However, when MA was calculated with the difference of elastic shear modulus (GMA), it correlated significantly with platelet count (r2=0.51,p0.01). Conclusion The correlation between st

7、andard MA and plasma fibrinogen levels was similar to that between tirofiban-modified MA and plasma fibrinogen levels. However, tirofian-modified MA showed more precision in the evaluation of fibrinogen levels. 【Key words】 Thromboelastography; Tirofiban; Cardiopulmonary bypass文獻(xiàn)報(bào)道血栓彈力圖(thromboelasto

8、graphy，TEG)有助于判斷體外循環(huán)中凝血紊亂的原因13。但是，標(biāo)準(zhǔn)TEG參數(shù)MA測(cè)量的是血凝塊最大強(qiáng)度，其取決于纖維蛋白原和血小板兩者的共同作用，標(biāo)準(zhǔn)TEG的MA降低不能明確判斷是缺乏纖維蛋白原還是血小板。欣維寧（鹽酸替羅非班）是一種非肽類血小板糖蛋白（GPIIb/IIIa）受體的可逆性拮抗藥，可阻止纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結(jié)合，在TEG檢測(cè)中加用欣維寧會(huì)有助于鑒別血小板或纖維蛋白原在凝血紊亂中的原因。目前，此方面研究資料較少。因此，本研究探討比較標(biāo)準(zhǔn)TEG與欣維寧修飾的TEG與血漿纖維蛋白水平的相關(guān)性，以為大手術(shù)后判斷凝血功能紊亂的原因提供依據(jù)。 資料與方法一般資料 選擇50例

9、風(fēng)濕性瓣膜病在心肺轉(zhuǎn)流(CPB)下行人工瓣膜置換術(shù)的病人，男30例，女20例，年齡3072歲，ASAIIIII級(jí)，心功能IIIII級(jí)，射血分?jǐn)?shù)（EF）0.4。分別采用標(biāo)準(zhǔn)TEG與欣維寧修飾的TEG對(duì)比檢測(cè)。所有病例術(shù)前均無活動(dòng)性出血、肝腎功能障礙，且術(shù)前凝血酶原時(shí)間、部分凝血酶激活時(shí)間和血小板計(jì)數(shù)均在正常范圍，停用抗凝血藥物-華發(fā)林3d,停用抗血小板藥物-阿司匹林7d。試劑 欣維寧購(gòu)自武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，批號(hào)051001，5mg/100ml。TEGTISSUE FACTOR REAGENT購(gòu)自Haemoscope 公司。 方法 麻醉 ： 麻醉前30 min肌肉注射苯巴比妥鈉0.1g，東莨

10、宕堿0.3g。誘導(dǎo)用藥：依托咪酯0.3 mg/kg、咪唑安定0.1 mg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg、芬太尼10 g/kg。氣管插管后行機(jī)械通氣，潮氣量810 ml/kg，頻率1012次/分，維持呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）于3040 mmHg,維持異氟醚呼氣末濃度為1.0 MAC，切皮前5 min、終止CPB即刻給芬太尼5 g/kg、咪唑安定0.05 mg/kg。麻醉過程中均以WZ-50F型注射泵（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)儀器廠）持續(xù)輸注丙泊酚48-1min-1，每2030分鐘靜脈給維庫溴銨0.05 mg/kg維持肌松。 監(jiān)測(cè) ：病人入手術(shù)室后連接Datex-Ohmeda ADU麻醉工作站，

11、測(cè)ECG、NBP、SpO2，局麻下行橈動(dòng)脈穿刺置管測(cè)動(dòng)脈壓。全麻誘導(dǎo)氣管插管后，測(cè)PETCO2、呼氣末異氟醚濃度，行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管測(cè)CVP，監(jiān)測(cè)體溫（鼻咽、直腸）。 心肺轉(zhuǎn)流（CPB） ： 采用SARNS8000型人工心肺機(jī)，非搏動(dòng)灌注，愛德華膜肺，預(yù)充液10002000 ml，晶膠比10.50.6，灌注流量為1.62.4Lmin-1，灌注壓為5080 mmHg。轉(zhuǎn)流中控制溫度在2729，Hct20%25%。每20分鐘主動(dòng)脈根部間斷灌14（停跳液血=14）含血冷停跳液，停體外循環(huán)時(shí)復(fù)溫至鼻咽溫度高于37，直腸溫度高于35。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓（MAP）在(6010)mm Hg，MAP低于50

12、 mm Hg時(shí)酌情每次給于去氧腎上腺素100300 ug；高于70 mm Hg時(shí)給于酚妥拉明0.10.5 mg。轉(zhuǎn)流前肝素3 mg/kg，測(cè)ACT750 s（使用抑肽酶5萬IU/kg，分別用于切皮至轉(zhuǎn)流前和機(jī)器預(yù)充液中各給一半）轉(zhuǎn)流，停機(jī)后以11.21.5的魚精蛋白結(jié)合ACT監(jiān)測(cè)中和肝素。 標(biāo)本采集和檢測(cè) : 分別于麻醉誘導(dǎo)后（T1）、復(fù)溫后（T2）、魚精蛋白中和后10 min（T3）從中心靜脈取血5 ml,500 l注入TF試劑瓶，反復(fù)倒轉(zhuǎn)5次，從中取360 l注入血栓彈力圖檢測(cè)杯中進(jìn)行檢測(cè)，另取500 l全血同上操作，用移液管移取350 l注入檢測(cè)杯，再向杯中移入10 l欣維寧共360 l

13、進(jìn)行彈力圖檢測(cè)。為了避免肝素對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，T2 、T3統(tǒng)一采用載有肝素酶的檢測(cè)杯。分別取2 ml血標(biāo)本送醫(yī)院檢測(cè)中心進(jìn)行血漿纖維蛋白原濃度、和血小板計(jì)數(shù)的檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)MA和欣維寧修飾的MA的差值MA=標(biāo)準(zhǔn)MA值-欣維寧修飾的MA值，彈力剪切模量G可以通過下面的公式進(jìn)行估計(jì)：G=(5000MA)/(100-MA)，MA可換算為彈力剪切模量GMA=(5000標(biāo)準(zhǔn)MA)/(100-標(biāo)準(zhǔn)MA)-(5000欣維寧修飾MA)/(100-欣維寧修飾MA)8。 統(tǒng)計(jì)分析 計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（S）表示，用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，兩指標(biāo)之間相關(guān)

14、性采用直線回歸分析。 結(jié)果 我們研究了50例患者，其中男30例，女20例，年齡49.68.5歲，體重66.311.2kg，手術(shù)時(shí)間286.5110.8 h，CPB時(shí)間124.340.3 h，主動(dòng)脈阻斷78.029.9 h，術(shù)后清醒時(shí)間4.71.8 h，術(shù)后拔管時(shí)間29.115.9 h，ICU逗留時(shí)間29.719.7 h。欣維寧修飾的TEG組血栓彈力圖血凝塊的強(qiáng)度和角低于標(biāo)準(zhǔn)TEG組（表1）。表1 標(biāo)準(zhǔn)TEG和欣維寧修飾TEG參數(shù)指標(biāo) 組別 例數(shù) T1 T2 T3MA(mm) 標(biāo)準(zhǔn)組 50 657 558 587 欣維寧組 50 235* 195* 176*角(degree) 標(biāo)準(zhǔn)組 50 77

15、4 726 717 欣維寧組 50 5919* 3819* 4221*與標(biāo)準(zhǔn)組相比，* p 0.05血漿纖維蛋白原水平和標(biāo)準(zhǔn)MA呈顯著正相關(guān)(r2=0.5,p0.01)，直線回歸方程為：纖維蛋白原=494.6+14.868標(biāo)準(zhǔn)MA(圖1)。欣維寧修飾的MA和纖維蛋白原濃度呈顯著正相關(guān)(r2=0.8,p0.01)，其直線回歸方程式為：纖維蛋白原=53.88+21.626欣維寧修飾MA(圖2)。血漿纖維蛋白原水平波動(dòng)于132866mg/dl(421.5203.5mg/dl).圖1 血漿纖維蛋白原濃度和標(biāo)準(zhǔn)MA的相關(guān)性圖 2血漿纖維蛋白原濃度與欣維寧修飾MA的相關(guān)性標(biāo)準(zhǔn)TEG的MA和血小板之間的相關(guān)

16、指數(shù)r2=0.37；p 0.01。MA和血小板計(jì)數(shù)之間無相關(guān)性，其r2=0.04, p =0.73。而GMA=(5000標(biāo)準(zhǔn)MA)/(100-標(biāo)準(zhǔn)MA)-(5000欣維寧修飾MA)/(100-欣維寧修飾MA)與血小板數(shù)量呈顯著性正相關(guān)，相關(guān)指數(shù)r2=0.51, p 0.01。 討論 心肺轉(zhuǎn)流后常常發(fā)生凝血紊亂，相比傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查(血漿纖維蛋白原濃度、PT、APTT和血小板計(jì)數(shù)的檢測(cè))，TEG可更快速、便捷的提供判斷依據(jù)4-6，11。雖然TEG有助于判斷體外循環(huán)中凝血紊亂的原因1-3，但不易區(qū)分低纖維蛋白原血癥還是血小板原因。若能抑制血小板功能，則有助于評(píng)估纖維蛋白原對(duì)血凝塊強(qiáng)度的作用。欣維寧

17、阻滯纖維蛋白原與GPIIb/IIIa結(jié)合，阻斷其與血小板的交聯(lián)及血小板的聚集，使得MA值和角降低，我們的研究證實(shí)：欣維寧修飾的TEG組血栓彈力圖血凝塊的強(qiáng)度和角低于標(biāo)準(zhǔn)TEG組，正是這一機(jī)制。這和Ursula Cammerer等學(xué)者的研究結(jié)果是一致的4。本研究顯示盡管標(biāo)準(zhǔn)MA和血纖維蛋白原呈顯著性相關(guān)，但是標(biāo)準(zhǔn)TEG的MA不能去除血小板的作用，故相關(guān)指數(shù)值偏低(r2=0.5)；欣維寧修飾后的TEG中去除血小板的作用，其MA與血纖維蛋白原的相關(guān)指數(shù)更高(r2=0.8)。提示與標(biāo)準(zhǔn)TEG的MA相比欣維寧修飾的TEG的MA評(píng)估纖維蛋白原濃度的精確性更高，后者更適合用來評(píng)價(jià)纖維蛋白原濃度。Chandl

18、er等7研究提示肝移植患者血小板數(shù)量和標(biāo)準(zhǔn)MA相關(guān)指數(shù)更高(r2=0.59)。分析其可能的原因是肝功能衰竭的病人，血漿纖維蛋白原的濃度偏低，故此時(shí)TEG曲線中MA主要反映血小板的作用，兩者的相關(guān)指數(shù)較高。本研究對(duì)象排除肝功能異常的病人，避免了肝功能異常對(duì)研究結(jié)果的干擾?；貧w分析得直線回歸方程為：纖維蛋白原=53.88+21.626欣維寧修飾MA，即欣維寧修飾的TEG的MA值在8.545.5 mm范圍內(nèi)可利用回歸方程對(duì)纖維蛋白原濃度進(jìn)行定量估計(jì)。欣維寧修飾的MA值可以估計(jì)血纖維蛋白原對(duì)血凝塊強(qiáng)度的作用，標(biāo)準(zhǔn)MA和欣慰寧修飾MA的差值可反映血小板作用。但對(duì)MA和血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果相關(guān)指

19、數(shù)r2=0.04，沒有顯著性p =0.73。與MA相似彈力剪切模量G是用來描述血凝塊強(qiáng)度的參數(shù)，G值在MA值確定后的同時(shí)也被確定，將MA值進(jìn)行轉(zhuǎn)換G=(5000MA)/(100-MA) 使其能實(shí)際測(cè)量G，用單位d/sc來計(jì)量8。GMA與血小板數(shù)量呈顯著性相關(guān)，相關(guān)指數(shù)r2=0.51。提示標(biāo)準(zhǔn)TEG 聯(lián)合欣維寧修飾TEG提供了快速、準(zhǔn)確和床邊評(píng)估纖維蛋白原水平和血小板數(shù)量的方法。我們的研究對(duì)象是行CPB換瓣病人，圍術(shù)期凝血纖溶系統(tǒng)受到CPB、肝素、魚精蛋白、血液稀釋、低溫、使用血制品和手術(shù)操作等多種因素的影響8、9。轉(zhuǎn)機(jī)前預(yù)沖液中含有抑肽酶，即使小劑量，抑肽酶也能減少肝素與血小板的結(jié)合，從而在轉(zhuǎn)

20、流期間有效地保護(hù)了血小板的功能。抑肽酶也有可能改變GPIIb/IIIa和欣維寧的相互作用。Jack J.Chavez等10利用TEG在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中加入TF避免了抑肽酶的干擾，故選擇TF作為激活劑。肝素可能會(huì)削弱欣維寧MA和纖維蛋白原濃度的相關(guān)性，本研究中使用肝素酶目的在于排除魚精蛋白中和后殘余肝素對(duì)結(jié)果的影響。 因此聯(lián)合采用標(biāo)準(zhǔn)TEG和欣維寧修飾的TEG，有助于鑒別纖維蛋白原缺乏和血小板數(shù)量與功能障礙，進(jìn)而正確指導(dǎo)有關(guān)促凝血制品的選用。盡管此研究中GMA和血小板數(shù)量有相關(guān)性，但GMA是否和其他血小板檢測(cè)和術(shù)后失血有關(guān)沒有進(jìn)行研究，進(jìn)一步探討GMA能否作為一項(xiàng)預(yù)測(cè)血小板的指標(biāo)是必要的。 總之，

21、本研究揭示與標(biāo)準(zhǔn)TEG相比欣維寧修飾TEG的MA值更適合用來評(píng)價(jià)纖維蛋白原濃度。標(biāo)準(zhǔn)血栓彈力圖與欣維寧修飾的血栓彈力圖之間最大振幅彈力剪切模數(shù)差異和血小板計(jì)數(shù)相關(guān)。聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)TEG和欣維寧修飾TEG兩項(xiàng)檢測(cè)可對(duì)大手術(shù)后判斷凝血紊亂的原因提供更有價(jià)值的參考。 參考文獻(xiàn)1. Despotis GJ,Santoro SA,Spitznagel E,et al.Prospective evaluation and clinical utility of on-site monitoring of coagulation in patients undergoing cardiac operation.

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