水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路 清潔消毒與滅菌驗(yàn)證方案

1、*有限責(zé)任公司驗(yàn)證代號(hào)：VP-3004-01 存檔日期：水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔驗(yàn)證方案起草人部門(mén)日期生產(chǎn)技術(shù)部茲證明我已審核同意鹽酸雷莫司瓊注射液工藝驗(yàn)證方案審核人部門(mén)日期批準(zhǔn)人部門(mén)批準(zhǔn)日期一、概況1.設(shè)備簡(jiǎn)述濃配罐、稀配罐、高位槽及藥液輸送管路主要用于小容量注射劑（鹽酸雷莫司瓊注射液）的生產(chǎn)，為保證生產(chǎn)中不產(chǎn)生交叉污染，即使用本配制系統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)沒(méi)有來(lái)自上次產(chǎn)品及清洗過(guò)程所帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn)，我們將對(duì)設(shè)備清洗部位，采用不同的取樣方法、檢驗(yàn)方法，對(duì)最終結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。2、驗(yàn)證小組人員及分工：部門(mén)人員主要負(fù)責(zé)項(xiàng)目組長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的指導(dǎo)及協(xié)調(diào)工作、驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的審批、對(duì)驗(yàn)證提出建議與評(píng)價(jià)生

2、產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定和操作，負(fù)責(zé)驗(yàn)證的方案和驗(yàn)證報(bào)告的起草，吳俊負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)資料的收集并匯總質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證的方案和報(bào)告，負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程的監(jiān)督、驗(yàn)證資料的歸檔負(fù)責(zé)水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔與滅菌后的檢測(cè)3.驗(yàn)證安排時(shí)間2011年11月2日-2011年11月30日二、驗(yàn)證范圍： 小容量注射劑配制系統(tǒng)及藥液輸送管路三、驗(yàn)證內(nèi)容1.驗(yàn)證目的確認(rèn)當(dāng)設(shè)備按已制定的清潔規(guī)程進(jìn)行清洗后，可將設(shè)備上殘留的污染物的量清除到規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求。即通過(guò)設(shè)備清洗過(guò)程，消除了即將生產(chǎn)產(chǎn)品受前產(chǎn)品遺留物及清洗過(guò)程中污染物污染的風(fēng)險(xiǎn)。2 原理本驗(yàn)證方案根據(jù)我公

3、司生產(chǎn)品種的實(shí)際情況，該生產(chǎn)線目前只用于鹽酸雷莫司瓊注射液的生產(chǎn)，我們選擇鹽酸雷莫司瓊注射液生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，對(duì)該配制系統(tǒng)及料液輸送管路的清潔情況進(jìn)行檢查。3.執(zhí)行的清潔程序水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP-PM-3003-00）4. 驗(yàn)證項(xiàng)目與方法4.1化學(xué)殘留檢查在配置鹽酸雷莫司瓊注射液結(jié)束后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗，保留最后一次了淋洗水保留取樣，測(cè)鹽酸雷莫司瓊注射液的含量，連續(xù)檢測(cè)三批。 4.2 可見(jiàn)異物檢查用潔凈的比色管在最后一次淋洗水取樣，測(cè)可見(jiàn)異物，連續(xù)檢測(cè)三批。4.3 表面微生物限度檢查可靠性的驗(yàn)證在配置

4、鹽酸雷莫司瓊注射液結(jié)束后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清洗后，用無(wú)菌棉簽擦拭稀配罐、濃配罐，擦拭面積25cm2。取樣前，無(wú)菌棉簽須在無(wú)菌生理鹽水中潤(rùn)濕。取樣后用10ml無(wú)菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢測(cè)，同時(shí)做空白對(duì)照。取樣位置為不同的三個(gè)區(qū)域，連續(xù)驗(yàn)證三批。在最后一批生產(chǎn)結(jié)束后，關(guān)門(mén)稀配罐、濃配罐，分別于3、6、9小時(shí)同法取樣，檢測(cè)微生物限度，最后一次取樣后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行清潔后同法取樣檢測(cè)微生物限度，并關(guān)閉配制罐，于第二天、第三天、第四天同一時(shí)間同法取樣測(cè)微生物限度。取樣時(shí)，應(yīng)用力平穩(wěn)而緩慢地

5、擦拭取樣點(diǎn)，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊，擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉球，讓棉球的另外一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭的移動(dòng)方向垂直。 擦拭取樣示意4.4化學(xué)殘留取樣回收率的測(cè)定方法在配制罐中加入43000ml注射用水，配制鹽酸雷莫司瓊（26g/ml）溶液50ml，倒入配制罐中，攪拌，從取樣口取樣測(cè)鹽酸雷莫司瓊?cè)芤簻y(cè)含量，連續(xù)取樣三次測(cè)含量，計(jì)算，得平均回收率E值。要求取樣回收率大于0.5。如果取樣回收率大于0.5，為使結(jié)果更準(zhǔn)確嚴(yán)格，將回收率E定為0.5。4.5 表面微生物限度取樣回收率測(cè)定方法精密量取金黃色葡萄球菌菌液（濃度為50-100cfu/ml）1ml使其均勻分布于25cm2

6、的不銹鋼板上，自然干燥后，用無(wú)菌生理鹽水將無(wú)菌棉簽潤(rùn)濕后。按4.3進(jìn)行取樣后用10ml無(wú)菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按微生物限度檢查標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程檢測(cè)。該驗(yàn)證重復(fù)做三次。計(jì)算取樣回收率。取平均值，要求取樣回收率大于50%。4.6可接受標(biāo)準(zhǔn)4.6.1可見(jiàn)異物檢查：不得檢出明顯可見(jiàn)異物，微細(xì)可見(jiàn)異物如有檢出不得超過(guò)4個(gè)。4.6.2 化學(xué)殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)4.6.2.1殘留量限度標(biāo)準(zhǔn)洗液法殘留量限度的確定 殘留量限度表示方法及計(jì)算 WA= 10×A×E/BWA為殘留限度A為下一批鹽酸雷莫司瓊的批量；B為最后清洗液體積；E為取樣回收率。 殘留量限度表示方法及計(jì)算WA= 10×430

7、00×0.5/70000=3.07ppm4.6.2.2檢測(cè)限度確定將已知準(zhǔn)確濃度的鹽酸雷莫司瓊對(duì)照品濃溶液，用流動(dòng)相精密稀釋成各種低濃度的鹽酸雷莫司瓊對(duì)照品溶液，照鹽酸雷莫司瓊注射液含量測(cè)定的方法，精密吸取各種低濃度的對(duì)照品溶液各20ul，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖；將低濃度的對(duì)照品溶液測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，以信噪比為3:1或2:1時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量作為其檢測(cè)限。R .3 合格標(biāo)準(zhǔn)供試液的含量小于3µg/ml。4.7微生物驗(yàn)證及可接受標(biāo)準(zhǔn) 表面微生物限度3CFU/25cm24.8 滅菌驗(yàn)證方法及步驟 生物指示劑（嗜熱脂肪芽孢桿菌）挑戰(zhàn)性試驗(yàn)驗(yàn)證方法：在濃

8、配罐、稀配罐及藥液輸送管路清潔后，在濃配罐、稀配罐里各放置1支生物指示劑，然后打開(kāi)純蒸汽閥門(mén)滅菌121，15分鐘。 滅菌后取出生物指示劑拿至質(zhì)量管理部進(jìn)行培養(yǎng)?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：滅菌后生物指示劑經(jīng)培養(yǎng)后顯陰性。4.9驗(yàn)證記錄*有限責(zé)任公司清潔驗(yàn)證記錄 編號(hào)：R-VP-3004-01-01-00批號(hào)取樣位置檢測(cè)次數(shù)可見(jiàn)異物化學(xué)殘留µg/ml微生物(CFU/25cm2)檢驗(yàn)人復(fù)核人結(jié) 論濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次總 結(jié) *有限責(zé)任公司化學(xué)殘留取樣回收率的測(cè)定記錄 編號(hào)：R-VP

9、-3004-01-02-00在配制罐中加入 ml注射用水，稱取鹽酸雷莫司瓊_g置于50ml容量瓶中，加水稀釋至刻度（濃度約26g/ml），得鹽酸雷莫司瓊?cè)芤?0ml，濃度約 g/ml配制鹽酸雷莫司瓊?cè)芤?0ml，倒入配制罐中，攪拌，得濃度為 g/ml鹽酸雷莫司瓊?cè)芤海瑥娜涌谌訙y(cè)鹽酸雷莫司瓊?cè)芤簻y(cè)含量，連續(xù)取樣三次測(cè)含量，含量_g/ml；_g/ml；_g/ml，計(jì)算：取樣回收率 %； %； %；得平均回收率E值為_(kāi)。相關(guān)計(jì)算：取樣人： 檢測(cè)人： 日期：*有限責(zé)任公司表面微生物檢測(cè)記錄編號(hào)：R-VP-3004-01-03-00次數(shù)第一次第二次第三次培養(yǎng)天數(shù)123123123空白對(duì)照取樣部位濃配罐稀配罐結(jié)果取樣日期： 檢查部門(mén)： 檢查人： 結(jié)論：確認(rèn)部