水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路 清潔消毒與滅菌驗證方案

1、*有限責任公司驗證代號：VP-3004-01 存檔日期：水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔驗證方案起草人部門日期生產(chǎn)技術部茲證明我已審核同意鹽酸雷莫司瓊注射液工藝驗證方案審核人部門日期批準人部門批準日期一、概況1.設備簡述濃配罐、稀配罐、高位槽及藥液輸送管路主要用于小容量注射劑（鹽酸雷莫司瓊注射液）的生產(chǎn)，為保證生產(chǎn)中不產(chǎn)生交叉污染，即使用本配制系統(tǒng)生產(chǎn)產(chǎn)品時沒有來自上次產(chǎn)品及清洗過程所帶來污染的風險，我們將對設備清洗部位，采用不同的取樣方法、檢驗方法，對最終結果進行評價。2、驗證小組人員及分工：部門人員主要負責項目組長負責驗證工作的指導及協(xié)調(diào)工作、驗證方案和驗證報告的審批、對驗證提出建議與評價生

2、產(chǎn)技術部負責水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌相關標準操作規(guī)程的制定和操作，負責驗證的方案和驗證報告的起草，吳俊負責驗證數(shù)據(jù)資料的收集并匯總質量管理部負責審核驗證的方案和報告，負責驗證過程的監(jiān)督、驗證資料的歸檔負責水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔與滅菌后的檢測3.驗證安排時間2011年11月2日-2011年11月30日二、驗證范圍： 小容量注射劑配制系統(tǒng)及藥液輸送管路三、驗證內(nèi)容1.驗證目的確認當設備按已制定的清潔規(guī)程進行清洗后，可將設備上殘留的污染物的量清除到規(guī)定的限度標準要求。即通過設備清洗過程，消除了即將生產(chǎn)產(chǎn)品受前產(chǎn)品遺留物及清洗過程中污染物污染的風險。2 原理本驗證方案根據(jù)我公

3、司生產(chǎn)品種的實際情況，該生產(chǎn)線目前只用于鹽酸雷莫司瓊注射液的生產(chǎn)，我們選擇鹽酸雷莫司瓊注射液生產(chǎn)結束后對其進行驗證，對該配制系統(tǒng)及料液輸送管路的清潔情況進行檢查。3.執(zhí)行的清潔程序水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標準操作規(guī)程（SOP-PM-3003-00）4. 驗證項目與方法4.1化學殘留檢查在配置鹽酸雷莫司瓊注射液結束后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標準操作規(guī)程進行清洗，保留最后一次了淋洗水保留取樣，測鹽酸雷莫司瓊注射液的含量，連續(xù)檢測三批。 4.2 可見異物檢查用潔凈的比色管在最后一次淋洗水取樣，測可見異物，連續(xù)檢測三批。4.3 表面微生物限度檢查可靠性的驗證在配置

4、鹽酸雷莫司瓊注射液結束后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標準操作規(guī)程進行清洗后，用無菌棉簽擦拭稀配罐、濃配罐，擦拭面積25cm2。取樣前，無菌棉簽須在無菌生理鹽水中潤濕。取樣后用10ml無菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按微生物限度檢查標準操作規(guī)程檢測，同時做空白對照。取樣位置為不同的三個區(qū)域，連續(xù)驗證三批。在最后一批生產(chǎn)結束后，關門稀配罐、濃配罐，分別于3、6、9小時同法取樣，檢測微生物限度，最后一次取樣后按水針配制系統(tǒng)及藥液輸送管路清潔、消毒與滅菌標準操作規(guī)程進行清潔后同法取樣檢測微生物限度，并關閉配制罐，于第二天、第三天、第四天同一時間同法取樣測微生物限度。取樣時，應用力平穩(wěn)而緩慢地

5、擦拭取樣點，在向前移動的同時將其從一邊移動到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個表面。翻轉棉球，讓棉球的另外一面也進行擦拭，但與前次擦拭的移動方向垂直。 擦拭取樣示意4.4化學殘留取樣回收率的測定方法在配制罐中加入43000ml注射用水，配制鹽酸雷莫司瓊（26g/ml）溶液50ml，倒入配制罐中，攪拌，從取樣口取樣測鹽酸雷莫司瓊溶液測含量，連續(xù)取樣三次測含量，計算，得平均回收率E值。要求取樣回收率大于0.5。如果取樣回收率大于0.5，為使結果更準確嚴格，將回收率E定為0.5。4.5 表面微生物限度取樣回收率測定方法精密量取金黃色葡萄球菌菌液（濃度為50-100cfu/ml）1ml使其均勻分布于25cm2

6、的不銹鋼板上，自然干燥后，用無菌生理鹽水將無菌棉簽潤濕后。按4.3進行取樣后用10ml無菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按微生物限度檢查標準操作規(guī)程檢測。該驗證重復做三次。計算取樣回收率。取平均值，要求取樣回收率大于50%。4.6可接受標準4.6.1可見異物檢查：不得檢出明顯可見異物，微細可見異物如有檢出不得超過4個。4.6.2 化學殘留可接受標準4.6.2.1殘留量限度標準洗液法殘留量限度的確定 殘留量限度表示方法及計算 WA= 10×A×E/BWA為殘留限度A為下一批鹽酸雷莫司瓊的批量；B為最后清洗液體積；E為取樣回收率。 殘留量限度表示方法及計算WA= 10×430

7、00×0.5/70000=3.07ppm4.6.2.2檢測限度確定將已知準確濃度的鹽酸雷莫司瓊對照品濃溶液，用流動相精密稀釋成各種低濃度的鹽酸雷莫司瓊對照品溶液，照鹽酸雷莫司瓊注射液含量測定的方法，精密吸取各種低濃度的對照品溶液各20ul，分別進樣，記錄色譜圖；將低濃度的對照品溶液測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，以信噪比為3:1或2:1時的相應濃度或注入儀器的量作為其檢測限。R .3 合格標準供試液的含量小于3µg/ml。4.7微生物驗證及可接受標準 表面微生物限度3CFU/25cm24.8 滅菌驗證方法及步驟 生物指示劑（嗜熱脂肪芽孢桿菌）挑戰(zhàn)性試驗驗證方法：在濃

8、配罐、稀配罐及藥液輸送管路清潔后，在濃配罐、稀配罐里各放置1支生物指示劑，然后打開純蒸汽閥門滅菌121，15分鐘。 滅菌后取出生物指示劑拿至質量管理部進行培養(yǎng)?？山邮軜藴剩簻缇笊镏甘緞┙?jīng)培養(yǎng)后顯陰性。4.9驗證記錄*有限責任公司清潔驗證記錄 編號：R-VP-3004-01-01-00批號取樣位置檢測次數(shù)可見異物化學殘留µg/ml微生物(CFU/25cm2)檢驗人復核人結 論濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次濃配罐第一次第二次第三次稀配罐第一次第二次第三次總 結 *有限責任公司化學殘留取樣回收率的測定記錄 編號：R-VP

9、-3004-01-02-00在配制罐中加入 ml注射用水，稱取鹽酸雷莫司瓊_g置于50ml容量瓶中，加水稀釋至刻度（濃度約26g/ml），得鹽酸雷莫司瓊溶液50ml，濃度約 g/ml配制鹽酸雷莫司瓊溶液50ml，倒入配制罐中，攪拌，得濃度為 g/ml鹽酸雷莫司瓊溶液，從取樣口取樣測鹽酸雷莫司瓊溶液測含量，連續(xù)取樣三次測含量，含量_g/ml；_g/ml；_g/ml，計算：取樣回收率 %； %； %；得平均回收率E值為_。相關計算：取樣人： 檢測人： 日期：*有限責任公司表面微生物檢測記錄編號：R-VP-3004-01-03-00次數(shù)第一次第二次第三次培養(yǎng)天數(shù)123123123空白對照取樣部位濃配罐稀配罐結果取樣日期： 檢查部門： 檢查人： 結論：確認部