對(duì)克林霉素的相關(guān)論述

1、對(duì)克林霉素的相關(guān)論述 制藥142 王磊 2014121523克林霉素(clindamycin) ,化學(xué)名為 7 ( s) - 氯 - 7 - 脫氧林可霉素 ,和林可霉素具有相同的抗菌機(jī)制和抗菌譜 ,但抗菌效果可提高 48 倍。對(duì)革蘭氏陽性菌尤其是厭氧菌的作用突出是本品的一大特點(diǎn)。克林霉素以鹽酸鹽形式口服后吸收良好 ,胃和十二指腸中的食物不影響它的吸收;血漿半衰期為 25h ,大部分在體內(nèi)已代謝 ,只有約 10 %從尿中排出;血漿半衰期在腎功能不全的病人中略有延長 ,但不需調(diào)整劑量 , 使用前不需進(jìn)行過敏性試驗(yàn) , 對(duì)青霉素、紅霉素、林可霉素耐藥的細(xì)菌有效。合成路線 在克林霉素磷酸酯的合成中 ,

2、在 2 位羥基酯化前必須對(duì) 3 、4位羥基進(jìn)行保護(hù) , 可分別形成亞芳基 2 和亞丙基 3 ,4 化合物進(jìn)行保護(hù)。用 50 g/ L Na HCO3溶液中和 ,溶液分層不清 , 無水 Na2 SO4 干燥時(shí)間長 , Na HCO3 用量大。我們通過實(shí)驗(yàn)摸索 , 改用 5 % Na2 CO3 溶液進(jìn)行中和 ,分層快 ,易于干燥 ,以克林霉素醇化物計(jì) ,丙叉克林霉素的收率比文獻(xiàn)提高 3 % ,含量達(dá) 85 %以上。磷酰化反應(yīng)是(1) 的合成中非常關(guān)鍵的一步 ,反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行。其中磷?；噭?POCl3必須新蒸、澄清。我們參照文獻(xiàn) 2 ,加入三乙胺作縛酸劑 ,以吡啶作溶劑 ,控制反應(yīng)在較低

3、溫度下( 10以下) 進(jìn)行以減少副產(chǎn)物的生成。反應(yīng)畢 ,加入氯仿沉淀生成的氯化納 ,然后參照文獻(xiàn) 3 ,將該磷?；衔镌谙←}酸中加熱水解 ,脫去保護(hù)基團(tuán)并使- O POCl2 水解生成 - O PO ( O H) 2 ,水解溶液過強(qiáng)酸性離子交換樹脂進(jìn)行精制 ,以體積分?jǐn)?shù)為2 %氨水梯度洗脫形成銨鹽 ,中和 ,減壓濃縮 ,重結(jié)晶得克林霉素磷酸酯 ,總收率 6018 % ,合成路線見圖 1 。圖 1 克林霉素磷酸酯合成路線克林霉素的不良反應(yīng) 克林霉素是林可霉素 7 位輕基被氯離子取代的半合成衍生物。 兩者抗菌譜相同, 抗菌活性 比后者強(qiáng) 4一 8 倍 , 本品 口 服 吸收優(yōu)于林可霉素 , 誘發(fā)

4、腹瀉等不良反應(yīng)亦低于林可霉素l 。 克林霉素臨床用量增長迅速 , 已逐步取代 了林可霉素的位置。 不容忽視的是本品的 AD R 病例報(bào)告也在逐年上升 , 有些甚至危及生命 , 如其神經(jīng)肌肉阻滯作用是在藥物相互作用中的嚴(yán)重 A RD 32. 。 根據(jù)本文的統(tǒng)計(jì)分析 , 我們有體會(huì)?？梢鹞改c道反應(yīng)：惡心，嘔吐，食欲不振，腹脹，腹瀉。皮疹，白細(xì)胞減少。轉(zhuǎn)氨酶升高。可引起二重感染，偽膜性結(jié)腸炎。 也可有呼吸困難，嘴唇腫脹，鼻腔腫脹，流淚和過敏反應(yīng)。有報(bào)告，本品引起偽膜性腸炎的發(fā)生率是最高的，可能超過2%。約10%用克林霉素治療的人出現(xiàn)皮疹，其它如滲出性多形性紅斑、可逆性血清谷草氨基轉(zhuǎn)移酶及血清谷丙氨

5、基轉(zhuǎn)移酶升高、粒細(xì)胞減少、血小板減少及其它過敏反應(yīng)等偶可見。 1。局部反應(yīng)：肌肉注射后，在注射部位偶可見出現(xiàn)疼痛，硬結(jié)及無菌性膿腫。長期靜脈滴注應(yīng)注意靜脈炎的出現(xiàn)。 2。胃腸道反應(yīng)：偶見惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉。1-2%的病人可出現(xiàn)偽膜性腸炎。 3。過敏反應(yīng)：少數(shù)病人可出現(xiàn)藥物性皮疹，偶見剝脫性皮炎。 4。對(duì)造血系統(tǒng)基本無毒性反應(yīng)，偶可引起中性粒細(xì)胞減少，嗜酸性粒細(xì)胞增多，血小板減少等一般輕微為一過性。 5。可發(fā)生一過性堿性磷酸酶、血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高及黃疸、腎功能異常。 克林霉素藥理介紹 相互作用7 1?？肆置顾鼐哂猩窠?jīng)肌肉阻滯作用，可能會(huì)提高其他神經(jīng)肌肉阻滯劑的作用。所以，凡使用這些藥物的病人

6、應(yīng)慎用克林霉素。 2。業(yè)已證實(shí)克林霉素與紅霉素、氯霉素之間的拮抗作用具有臨床意義，兩種藥物不應(yīng)同時(shí)使用。 3。本品與新生霉素、卡那霉素、氨芐青霉素、苯妥英鈉、巴比妥鹽酸鹽、氨茶堿、葡萄糖酸鈣及硫酸鎂可產(chǎn)生配伍禁忌。 4。本品與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，可能使呼吸中樞抑制現(xiàn)象加重。 藥物過量 1。在小鼠靜脈注射劑量為855mg/kg和在大鼠中口服或皮下注射劑量約為2618mg/kg時(shí)發(fā)現(xiàn)有明顯的致死性，在小鼠中見到過驚厥和抑郁。2。血液透析和腹膜透析都未能有效的清除血清中的克林霉素。 藥物毒理 藥理作用：克林霉素磷酸酯為化學(xué)合成的克林霉素衍生物，在體外無抗菌活性，進(jìn)入體內(nèi)后迅速被水解為克林霉素發(fā)揮抗菌活

7、性。體外試驗(yàn)表明，克林霉素對(duì)以下微生物有活性；需氧革蘭氏陽性球菌：金黃色生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予本品劑量為0。3g/kg，未見對(duì)動(dòng)物的交配和生育力有影響。大鼠和小鼠分別經(jīng)口給予克林霉素劑量高達(dá)0。6g/kg或皮下注射劑量為0。25mg/kg，結(jié)果未見有致畸胎作用。然而，尚未對(duì)妊娠婦女進(jìn)行充分和嚴(yán)格的臨床研究，動(dòng)物的生殖研究并不能完全預(yù)測人類的反應(yīng)。致癌性：在動(dòng)物上尚未進(jìn)行長期致癌潛在性的研究。葡萄球菌和表皮葡萄球狀菌（均包括產(chǎn)青霉素酶和不產(chǎn)青霉素酶的菌株）、鏈球菌（糞腸道球菌除外）、肺炎球菌。厭氧革蘭氏陰性桿菌屬：擬桿菌屬（含脆弱擬桿菌群和產(chǎn)黑擬桿菌群）和梭桿菌。厭氧革蘭氏陽性不產(chǎn)芽孢桿菌屬：丙

8、酸桿菌屬、真細(xì)菌屬和放線菌屬。厭氧和微需氧的革蘭氏陽性桿菌屬：消化球菌屬、微需氧鏈球菌和消化鏈球菌屬。毒理研究：遺傳毒性：Ames沙門氏菌屬回復(fù)突變試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 克林霉素的臨床應(yīng)用克林霉素屬林可霉素類抗生素，是由Magerl ein等以氯離子取代林可霉素分子中第7位的羥基而得的半合成衍生物，其抗菌作用較林可霉素強(qiáng)4倍8倍，在臨床上已逐步取代了林可霉素的位置。目前市面上的克林霉素制劑品種繁多，包括注射劑、片劑、膠囊、顆粒劑、陰道栓劑、陰道霜、搽劑、藥膜、乳膏、凝膠、糊劑、漱口液、滴耳液、滴眼液、載藥珊瑚人工骨、復(fù)合蓋髓劑等，應(yīng)用廣泛。本文擬就克林霉素的臨床應(yīng)用及耐藥現(xiàn)狀做一綜

9、述，以為臨床用藥提供參考。          1.1肺部感染8     克林霉素治療金黃色葡萄球菌及肺炎球菌引起的肺部感染的效果與青霉素相似，且治療厭氧菌引起的肺部感染及肺膿腫、吸入性肺炎、壞死性肺炎等的療效較高。石永剛等將78 例接受肺部放射治療后肺部繼發(fā)厭氧菌感染的惡性腫瘤患者隨機(jī)分為克林霉素磷酸醋治療組（試驗(yàn)組）和甲硝唑治療組（對(duì)照組）。結(jié)果，痊愈率試驗(yàn)組為68.3，對(duì)照組為45.9；有效率2組分別為80.5、59.5%；致病菌清除率2組分別為 75.6%、54.1%；

10、不良反應(yīng)發(fā)生率2組分別為22%、45.9%。可見，克林霉素磷酸酚對(duì)治療肺部放療后繼發(fā)肺部厭氧菌感染的療效好，副作用小。     1.2骨關(guān)節(jié)感染9     克林霉素在骨關(guān)節(jié)組織中濃度較高，故常用于治療敏感菌引起的急、慢性骨髓炎及關(guān)節(jié)炎。丁浩等隨機(jī)選擇31例骨感染的患者，用克林霉素磷酸酯治療的總有效率為91.30，細(xì)菌清除率為83.33%。由此可見，克林霉素對(duì)骨科感染性疾病有較高療效。     1.3感染     近年來，克林霉素在口腔科

11、的應(yīng)用日益廣泛，除治療口腔感染外，預(yù)防第三磨牙拔出術(shù)后干燥性疼痛性牙槽炎（ASD）的發(fā)生亦有良效。劉念邦等給予1509例穩(wěn)固下頜第三磨牙拔除術(shù)后患者口服克林霉素3d，并與口服乙酰螺旋霉素甲硝唑組、甲硝唑組進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果，克林霉素組ASD發(fā)生率為 0.55，其余2對(duì)照組分別為7.92、7.36，拔牙方法及手術(shù)時(shí)間與ASD的發(fā)生無必然聯(lián)系。由此可見，口服克林霉素給藥方便，短期使用安全性大，對(duì)厭氧菌作用明顯，可作為預(yù)防 ASD的首選口服藥物。     1.4感染10     克林霉素用于預(yù)防婦科術(shù)后感染以及治療細(xì)菌性陰道

12、炎方面的報(bào)道日益增多。美國學(xué)者Edwards RK等做了一項(xiàng) 292名婦女參加的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有免疫力婦女產(chǎn)后給予單劑量克林霉素（900mg）可預(yù)防絨毛膜羊膜炎。黃學(xué)惠等將160例細(xì)菌性陰道炎患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組（各80例），試驗(yàn)組口服克林霉素片，同時(shí)給予陰道用2克林霉素軟膏涂布；對(duì)照組口服甲硝唑片，同時(shí)給予陰道用甲硝唑片。治療后1wk及4wk，試驗(yàn)組有效率為95、92，顯著高于對(duì)照組的83.75%、65（P0.05)。提示克林霉素治療細(xì)菌性陰道炎效果顯著，且不良反應(yīng)小，安全性高，值得在臨床推廣應(yīng)用。     1.5病合并感染12 &

13、#160;   糖尿病患者足部常有神經(jīng)和血管病變，易受損傷而感染，嚴(yán)重者可發(fā)生骨炎、骨髓炎。該并發(fā)癥常為混合細(xì)菌感染，因不易確定病原菌，臨床醫(yī)師常采用經(jīng)驗(yàn)療法。王夏漣等對(duì)40例住院糖尿病合并呼吸道泌尿道感染患者，給予克林霉素注射劑0.6g，靜脈滴注，bid，療程5d14d。結(jié)果顯示，其對(duì)治療金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、梭狀芽抱桿菌感染有效，總有效率為95?？梢姡肆置顾貫橹委熖悄虿『喜⒏腥镜挠行幬?。     1.6感染     大量的臨床研究表明，克林霉素可用于治療瘧

14、原蟲、巴貝西蟲、卡氏肺囊蟲、弓形體及炭疽菌等引起的疾病。非洲學(xué)者 Borrmann S等做了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)，研究膦胺霉素一克林霉素治療非洲兒童惡性瘧原蟲感染的療效。試驗(yàn)結(jié)果表明，100根除瘧原蟲的治療組為膦胺霉素-克林霉素組和克林霉素組。類似報(bào)道有：克林霉素聯(lián)合奎寧治療人類巴貝西蟲病有效；對(duì)常規(guī)用藥無效的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)并發(fā)卡氏肺囊蟲病患者以克林霉素聯(lián)合伯氨喹治療是最有效的方法；玻璃體內(nèi)注射克林霉素及地塞米松治療弓形體視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎效果良好；環(huán)丙沙星或脫氧土霉素聯(lián)合克林霉素可以用于炭疽熱的預(yù)防和治療。13     1.7感染 克林霉

15、素用于治療腹腔感染、膽囊炎、竇炎、猩紅熱、白喉、皮膚科感染和急、慢性中耳炎等也有很好的療效。腹腔感染常為多種細(xì)菌的混合感染，因此常將克林霉素聯(lián)合其它抗生素預(yù)防和治療因腹部外科手術(shù)引起的敗血癥。此外，克林霉素凝膠對(duì)治療面部座瘡也有很好的療效。Wolf JE Jr等做了一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿苯達(dá)唑加0.1磷酸克林霉素凝膠能明顯減輕痤瘡癥狀，且耐受性良好。   參考文獻(xiàn) 1王俊學(xué)，王國俊. 苦參堿及氧化苦參堿的藥效作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展J. 肝臟，2000，5（）：116- 117.2Goodman Z，Phillon AP，Wu PC，et al. Lamivudine

16、 treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis BJ. J Hepatol，1990，30（suppl）：59.3 Gaviraghi G. Lacidipine, A new 1. 4-dih ydropyridine antagonist possessing a pot ent and long-lasting antihypertension activity; Trends in Medicinal Chemisty, 1988. Amsterdam: Elsevier, 1

17、989. 675 6904 夏云鶴,張梅.克林霉素與控釋片治療高血壓的療效比較J.中國現(xiàn)代醫(yī)生,2009,(26):72-73+75 惠慧,鄭曉群.克林霉素與纈沙坦治療老年患者清晨高血壓療效的對(duì)比研究J.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,(20):144-145.6Zanchetti A，Bond MG，Hennig M，et al European Lacidipine Study on Atherosc-lerosis investigators Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic caroti

18、d atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis ( ELSA) ，a randomized，double-blind，long-term trialJ Circulation，2002，106 ( 19) : 2422 24277 趙靜茜,晉萬強(qiáng).瑞舒伐他汀與克林霉素聯(lián)合應(yīng)用對(duì)高血壓病患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影響J.臨床醫(yī)學(xué),2012,(03):9-11.8 劉振國.六味地黃丸輔助克林霉素治療老年性高血壓療效分析J.基層醫(yī)學(xué)論壇,2015,(21):2949-2950.9 李發(fā)海.克林霉素聯(lián)合培哚普利治療原發(fā)性高血壓患者