GMP臭氧滅菌技術培訓手冊

1、GMP臭氧滅菌技術培訓手冊一、GMP認證與臭氧GMPGMP 為“ GoodGood ManufactureManufacture Practice(Practice(逐字漢譯為：良好生產規(guī)范) )”一 詞的縮寫，在我國制藥企業(yè)系統(tǒng)稱之為“藥品生產質量管理規(guī)范”。 GMPGMP 作 為制藥企業(yè)指導藥品生產和質量管理的規(guī)范，在國際上已有 4040 余年歷史，在我 國僅有十多年歷史。藥品生產是一門十分復雜的科學，在從原料到成品的生產過程中，要 涉及到許多的技術細節(jié)和管理規(guī)范。 其中任何一個環(huán)節(jié)的疏忽， 都可能導致藥品 生產不符合質量要求。 也就是有可能生產出劣質藥品。 因此， 必須在藥品生產全 過程

2、中進行全面質量管理與控制來保證藥品質量。實施藥品 GMPGMP 是對藥品生產全過程進行科學的管理的有效手段，是適應 WHOWHO (wordword healthhealthorganizationorganization )關于國際貿易中藥品質量簽證體系的要求，是適 應我國加入 WTCWTC 后藥品生產企業(yè)和發(fā)展的需要。我國加入世貿組織后，其成員國的技術含金量高的產品打入中國市場， 首先受沖擊的是那些技術工藝落后的企業(yè)。 跨入二十一世紀后， 人的思維、 企業(yè) 的經營模式、產品技術含金量、 信息的傳遞、區(qū)域之間的交流都將發(fā)生很大變化。 如果我們企業(yè)還是停留在原來的思維觀念上， 停留在現(xiàn)在的技術

3、水平上， 就有可 能被市場經濟淘汰?，F(xiàn)在是我國加入世貿組織的前夜，是藥廠進行技術改造向GMPGMP 靠攏的前夜，又是GMPGMP 認證的前夜，是機遇與挑戰(zhàn)并存的時期，企業(yè) 正處在生存與發(fā)展的節(jié)點上。有資金有技術有條件的企業(yè)應迎著困難大膽探索， 發(fā)揮優(yōu)勢， 對內加強管理， 優(yōu)化品種。 對外迅速打開并占領國際市場。 即使資金、 技術、條件欠缺的企業(yè)只要大膽改革創(chuàng)新，走優(yōu)化強化的路子， 也可達到同樣的 目的?？傊?，在市場競爭中， 只能積極主動處于動態(tài)， 而不能消極觀望處于靜態(tài)。 目前企業(yè)應把相當一部分精力放在實施GMPGMP 上，爭取早日實施認證。近幾年來，我國實施藥品 GMPGMP 勺力度與速度逐

4、年增強與加快。到目前為 止，血液制品、粉針劑、大容量注射劑的生產已全部通過 GMGM 認證。小容量注射 劑的 GMFGMF 認證工作將于 20022002 年底完成，其它劑型藥品的 GMPGMP 認證工作正逐步展 開。同時，國家藥品監(jiān)督管理局藥監(jiān)辦 200189200189 號文明確提出：1 1 、 20042004 年 6 6 月 3030 日以前，我國藥品制劑和原料藥的生產必須全部符合 GMPSGMPS 求并取得認證證書。2 2、自 20042004 年 7 7 月 1 1 日起，對凡未取得藥品制劑或原料藥 GMPEGMPE 書的生 產企業(yè)，一律撤銷其藥品生產許可證或取消其相應劑型的生產范

5、圍，同時撤 銷其相應藥品的生產文號，責令其停止生產。3 3、新開辦藥品生產企業(yè)必須取得藥品 GMFGMF 證書后方可組織生產。4 4、自本通知下發(fā)之日起，凡未取得相應劑開支藥品 GMFGMF 證書的企業(yè)， 一律不予以核發(fā)新藥和仿制藥品生產批準文號。 要達到 GMGM 畝證要求，微生物的殺滅程序必不可少，而要達到這一要求，臭氧滅菌已體現(xiàn)出傳統(tǒng)的化學熏蒸、紫外燈以及加熱等方法所不可比擬的優(yōu)越 性。由于科研院所專家教授和有關行業(yè)工程技術人員對臭氧技術應用的探討、 研 究，人們對應臭氧的優(yōu)越性已逐漸認識了解。 臭氧具有消毒滅菌力強， 不產生殘 余污染，可直接對空氣、 生產的原輔材料及設備、 工作服等進

6、行消毒滅菌的性能， 在醫(yī)藥、電子、化工、光學等工業(yè)生產及生物制品、遺傳工程等行業(yè)中得到廣泛 的應用。臭氧發(fā)生器作潔凈室微生物滅活檢測結果， 驗證了臭氧滅菌的顯著效果 和可靠性，清華大學李漢忠教授在潔凈消毒劑 - - 臭氧論文中、解放軍軍事醫(yī) 學科學院消毒研究員劉育京教授在 在電子消毒滅菌器應用推廣會議上的報告 、第二軍醫(yī)大薛廣波教授、 史江等文獻中對臭氧滅菌的效果和可靠性作出了肯定的 評價。并對臭氧發(fā)生器的綜合性能給予一致好評。二、臭氧在制藥行業(yè)的應用領域盡管在我國的 GMPGMP 僉證中早已推薦了臭氧滅菌方法，但臭氧在藥品生產的應用是在近幾年才得到一個蓬勃發(fā)展的機會。使用成功的主要有以下幾個

7、方面：（一）容器的消毒滅菌在藥品生產中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道閥門，儀表連接起來，組成 一個生產單元。對它的消毒，傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡。反應罐，貯存 罐小的一噸半噸，大的十噸幾十噸，都要灌滿酒精，酒精用量之多可想而知。消 毒完畢后，再將酒精放掉，但在轉彎抹角處，儀表閥門的接頭處，還會有酒精的 殘留，去除這些殘留酒精，要用氮氣吹，直到吹干為止。酒精用量多，消毒時間 長，操作過程復雜。用高壓蒸汽也存在同樣的問題，都很費力?，F(xiàn)在用臭氧消毒技術來代替， 相對來說要省事得多。 具體方法是： 將高濃度 的臭氧直接打入管道容器， 保持臭氧尾氣有一定的濃度， 就可以達到消毒滅菌的 要求。因為是

8、對管道容器進行內表層的消毒， 所以臭氧濃度要控制的高一點， 一 般設計濃度大于 50ppm50ppm。用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動使用， 對不同的罐進行消毒， 每個生產單元在每次換料前， 都可以及時得到消毒， 使用 效率很高，也很方便，不要用那么多的酒精、氮氣，也不要用高壓蒸汽。所以在 制藥廠就能夠得到推廣。公司為此設計和開發(fā)出應用于具體領域的各類設備和產品，適合用于凍 干機內部滅菌的消毒器， 完全替代了傳統(tǒng)的高溫、 高壓滅菌所帶來的各種負面影 響，具有體積?。ǜ邽?12cm12cm） ，臭氧發(fā)生集中，濃度高，耐腐蝕等特點。 用于制消毒用水的 S S 型系列康衛(wèi)

9、消毒設備，水中臭氧濃度可達 12mg/l12mg/l 以上，每 小時可處理 1 1 噸的消毒水，功耗卻只有 1.2kw1.2kw。HTHHTH 型系列消毒滅菌設備，是我公司最新研發(fā)的高濃度臭氧消毒設備系列產 品之一，該產品通過新型高效的臭氧發(fā)生器產生高濃度的臭氧， 采用二次混合和 二次吸收使之與水混合，生成高濃度的臭氧水（消毒液），可在短時間內殺滅大 腸桿菌、金黃色葡萄球菌等細菌繁殖體和破壞乙肝（ HbsAgHbsAg 抗原，清除異味，快速分解農藥、 化肥等有害物質。 經衛(wèi)生部權威部門檢測， 該設備生成的臭氧消 毒液對物體表面的細菌殺滅率可達 99.99%99.99%。對未溶入水中而殘留在尾氣

10、中的臭 氧，則通過有效裝置去除，使呼吸帶臭氧濃度符合國家公共場所衛(wèi)生標準， 該設 備可應用于管道、器皿等用水清洗和消毒的場所，具有無殘留、無二次污染、殺 菌速度快， 無死角、效果好、設備體積小、 能耗低、穩(wěn)定可靠、 易于操作等特點。（二）中央空調凈化系統(tǒng)對潔凈區(qū)的消毒滅菌在制藥廠，一般來說， 潔凈區(qū)面積較大， 多有中央空調凈化系統(tǒng)完成對各潔 凈區(qū)的凈化消毒。 傳統(tǒng)的消毒方法是用甲醛等化學試劑熏蒸， 眾所周知， 甲醛熏 蒸的弊病較多， 用臭氧消毒取替是一個很好的方法。 其方法是將臭氧發(fā)生器直接 放在空調凈化系統(tǒng)的風道中， 稱為內置臭氧發(fā)生器。 臭氧隨著風道的氣流， 送入 各潔凈區(qū)，對潔凈區(qū)進行消

11、毒滅菌，剩余臭氧吸入回風口，由中央空調帶走。也 可以將臭氧發(fā)生器放在中央空調風口的外面， 將臭氧打入中央空調的風道中， 然 后被送入各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。外置式臭氧發(fā)生器安裝檢修方便，但制造成本要高一點。 兩種方法消毒效果都是一樣的。 按照衛(wèi)生部消毒技術規(guī)范 的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是 5ppm5ppm 但事實上，潔凈區(qū)的消毒不僅是對空 氣的消毒， 實際上還包括了對物體表面的消毒， 所以，設計時的濃度一般應大于 10ppm10ppm 每天上班前開機 1-21-2 小時，下班后開機 1 1小時，就可以保證一天內潔凈 區(qū)的浮游菌和沉降菌達到 GMGM 啲要求。從使用臭氧進行滅菌的制藥

12、廠的檢測報告可看到， 菌檢全部合格。 完全替代 了令人頭痛的甲醛熏蒸大消毒。同時，使非生產作業(yè)減少，能耗減少，取得了滿 意的效果。對于沒有通風口或只有進風口， 沒有回風口的潔凈區(qū)、 實驗檢驗區(qū)等， 中奧 公司專門為此設計的 FSY-KFSY-K 系列產品，能迅速將臭氧傳送到空間內的各個地方， 電腦定時控制，無死角，易移動使用，可達到百級潔凈度。（三）空間的消毒滅菌對于中央空調凈化系統(tǒng)以外的潔凈室， 或需要滅菌的其他房間則需單獨進行 滅菌處理。 方法是選用臭氧發(fā)生器， 直接安裝在該房間內。 根據(jù)需要設定消毒時 間，消毒結束便自動關機，所以使用非常方便。 按房間空間體積的大小選型使用。 只要滿足臭

13、氧濃度的要求， 就可以達到消毒滅菌的目的。 比用化學試劑對房間的 熏蒸要省事得多，可完全代替化學熏蒸，縮短消毒時間，避免二次污染。（四）物品的表面消毒滅菌在藥品生產過程中，常常要對原材料、工具器材、包裝物、生產場所等進行 物體表面消毒。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒，但消毒不徹底，存在消毒死角，衰 減快，對于特定環(huán)境中的某些細菌無法殺死等種種弊端。 消毒技術規(guī)范中介 紹，對于浸沒在臭氧氣體中的物體表面，接觸一段時間，可將表面細菌殺死。附：空氣凈化滅菌系列產品簡介公司研制生產的兩大系列的臭氧類產品符合衛(wèi)生部消毒技術規(guī)范標準。其中空氣凈化系列采用多項獨家專利技術研制和開發(fā)的產品， 完全可滿足制藥行 業(yè)“

14、 GMPGMP 認證對消毒滅菌的要求。HTHEHTHE 個系列機，采用相對低電壓（3000V3000V） 在特定條件下電容 “雪崩”放電原理產生臭氧裝置， 不會產生氮氧化合物而使得 空氣成份復雜化。該系列機具有使用壽命長、整機結構簡潔、重量輕、安裝和操 作極為方便等特點。適用范圍：1 1、配合空調凈化通風（HVACHVAC 系統(tǒng)的 HTHHTH 系列：該系列臭氧產量大，為分 體設計，作空氣消毒滅菌和制藥車間大消毒；2 2、臺式可移動系列：用于局部及單間滅菌（空氣和表面），包括控制區(qū)緩 沖間、傳遞間、過濾設施等。3 3、消毒柜系列：用于工作服、包裝材料，各種物料、器皿等消毒滅菌（五）水的消毒滅菌

15、 在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。 根據(jù)不同的水質要求， 采用不同的工藝流程， 消毒工藝則用一般的臭氧水處理方 法即可達到滿意的效果。三、臭氧知識簡介3.13.1 自然界中的臭氧人類科學家在不懈地對臭氧技術投入研究，現(xiàn)在對臭氧的特性及應用已非常 明確。在自然界中，臭氧是廣泛存在的，只是不同條件下濃度差別很大，不易被 人察覺而已?，F(xiàn)在人們普遍了解的大氣臭氧層，是阻擋太陽紫外線的天然屏障， 它是由太陽光的一種特定波長光譜的光照射空氣后產生的； 雷雨過后人們會呼吸 到一種特殊的清新味道，實際就是空氣中的臭氧濃度提高（一般在0.04ppm0.04ppm 左右），容

16、易被人們察覺，臭氧濃度之所以提高，是因為閃電（高壓放電）電離空 氣中的氧氣形成臭氧；森林中，旅游地帶，空氣格外清新，是因植物在吸收COCO2過程中制造了 00，氧原子在形成過程中，部分形成 Q Q （我們呼吸的氧氣），一 部分形成 Q Q （臭氧）。自然界中細菌無處不在，在適合的條件下繁殖迅速，人類 在發(fā)現(xiàn)細菌后， 甚至談菌色變，生怕人類被細菌吃掉。 自然界的一切都處在平衡 狀態(tài)，人們沒有必要憂慮， 現(xiàn)在我們可以斷定，正是自然界中無處不在的臭氧和 太陽光中的紫外線，在控制著細菌的生存平衡，保護著人類健康。3.23.2 臭氧的基本性質研究人類通過對臭氧的研究發(fā)現(xiàn)， 臭氧具有不穩(wěn)定特性和很強的氧化

17、能力。 臭氧 是由一個氧分子（ 0 02）攜帶一個氧原子（ 0 0）組成，所以它是氧氣的同素異形 體。表一 氧和臭氧的主要性質分子式O2O3分子量3248氣味無草腥味顏色無淡藍色1大氣壓，0C時溶解度（ml/L水）49.1640穩(wěn)定性穩(wěn)定易分解1大氣壓，0C時溶解度（g/L）1.4292.144從表一不難看出，與氧氣相比，臭氧比重大、有味、有色、易溶于水、易分 解。由于臭氧（Q）是由氧分子攜帶一個氧原子組成，決定了它只是一種暫存形 態(tài)，攜帶的氧原子除氧化用掉外，剩余的又組合為氧氣（Q）進入穩(wěn)定狀態(tài)。所 以臭氧工作中沒有二次污染產生，給人類的環(huán)保需求雪中送炭，這是臭氧技術應 用的最大優(yōu)越性。臭氧

18、的應用主要在人為的滅菌消毒。這主要是臭氧有很強的氧化能力，氧 原子可以氧化細菌的細胞壁，直至穿透細胞壁與其體內的不飽和鍵化合而奪取細 菌生命，它的作用是即刻完成的，臭氧的迅速滅菌效果決定于它的高還原電 位。表二 氧化還原電位比較名稱分子式標準電極電位（伏）臭氧O32.07過氧化氫（雙氧水）H2O21.78高錳酸離子MnO21.67二氧化氯CLO21.50氯CL21.36臭氧在滅菌消毒中名列榜首，成就了它的四大功用：滅菌、氧化、脫色、除味四、臭氧滅菌原臭氧（O O）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩(wěn)定，很快自行 分解成氧氣（Q）和單個氧原子（O;后者具有很強的活性，對細菌有極強的 氧化

19、作用，將其殺死，多余的氧原子則會自行重新結合成為普通氧原子（Q），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細菌（包括肝炎病毒， 大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有極強的殺滅能力，而且對殺死霉素也很有效。1 1、 臭氧的滅菌機制及過程類屬于生物化學過程，氧化分解了細菌內部氧化葡 萄糖所必須的葡萄糖氧化酶。2 2、 直接與細菌、病毒發(fā)生作用，破壞其細胞器和核糖核酸，分解DNADNA RNARNA 蛋白質、脂質類和多糖等大分子聚合物，使細菌的物質代謝生產和繁殖過 程到破壞。3 3、滲透胞膜組織，侵入細胞膜內作用于外膜脂蛋白和內部的脂多糖，使細胞 發(fā)生通透畸變，導致細胞溶解死亡。并且將死亡菌體

20、內遺傳基因、寄生菌 種、寄生病毒粒子、噬菌體、枝原體及熱原（細菌病毒代謝產物、內毒素） 等溶解變性滅亡。綜觀無菌技術對微生物作用的原理可分為抑菌、殺菌和溶菌三種。應用臭氧 作滅菌劑是屬于溶菌。所謂溶菌，即可達到“徹底、永久地消滅物體表面所有微 生物”的效果。附：國內外公認的臭氧滅菌消毒的實驗數(shù)據(jù)臭氧消毒投放濃度投放時間病毒、病原體種類殺滅效率10mg/m 320分鐘乙型肝炎表面抗原（HbsAg）99.99%0.5ppm/L5分鐘甲型流感病毒99%0.13mg/L30秒脊髓灰質炎病毒1型(PVI)100%40 1 g/L20秒大腸桿菌噬菌體ms298%0.25mg/L1分鐘猿輪狀病毒SA-H和人

21、輪狀病毒2型99.60%4mg/L3分鐘艾滋病毒(HIV)100%8mg/m 310分鐘支原體(Mycoplasma)衣原體(Chlamydia)等病原體99.85%五、傳統(tǒng)滅菌與臭氧滅菌的比較我國 GMPGMP 條例對藥品生產(特別是無菌產品)有著極其嚴格的要求。在GMPGMP驗證過程中人們大力推薦臭氧滅菌方法。與各種傳統(tǒng)滅菌方法相比，臭氧滅菌有 許多特點。5.15.1 傳統(tǒng)滅菌方法的缺陷傳統(tǒng)的滅菌方法主要有三種：一是紫外線滅菌，二是試劑滅菌，三是加熱滅 菌。這些方法已被人們習慣使用，其安全性、可靠性已被長期的實踐所證實。但 是它們也有各自的缺陷。紫外線滅菌：以光波輻射作用殺菌，光波為直線傳

22、播，其照射強度與距離平 方成反比，只有照射到的位置且達到照射標準才有殺菌效果。并且所有紫外燈的殺菌能力隨使用時間的增加而減弱。紫外線滅菌的主要問題在于：它穿透能力小， 在紫外線照射不到的地方，消毒效果不好；其殺菌能力隨著使用時間的增加而減 小，而且燈管壽命短，更換過于頻繁，運行費用較高?；瘜W試劑滅菌：化學試劑滅菌藥味大，不能自然排出，需要空調長時間置 換新風，從而增加了能耗。同時也存在二次污染的問題，剩余的藥物直接排入大 氣，造成對周圍環(huán)境的污染。如甲醛熏蒸，操作麻煩，熏蒸時間長，有二次污染 物，對人體有危害。并且在消毒后的幾天內，其懸浮粒子數(shù)還會增加。加熱滅菌：包括干熱和濕熱， 其缺點是溫度

23、高， 能耗大，有的物品如原材料、 儀器儀表、塑料制品等就不宜加熱。以上三種滅菌方法的弊端是客觀存在的， 也是無法避免的。 臭氧的特性和優(yōu) 點，則可彌補上述方法的缺點，這就為臭氧滅菌進入藥品生產開辟了通道。5.25.2 臭氧消毒滅菌獨特的優(yōu)點：殺菌能力強： 臭氧殺菌能力與過氧乙酸相當，高于其它消毒劑。 廣譜 性：適合多種致病微生物，對大腸桿菌、沙門氏菌、金黃色葡萄球菌 及甲乙型肝炎病毒、真菌等多種微生物均有很好的殺滅作用。較高的擴散性： 臭氧為氣體，擴散性好，無死角，濃度分布均勻。 原料易得： 臭氧制備是利用我們周圍的大氣制取，不需儲藏設施。環(huán)保 性：臭氧能快速分解成氧氣和單原子氧， 單原子氧又可自身結合成氧 分子，故沒有二次污染的問題。被公認為是綠色消毒劑。另外在我國衛(wèi)生部 19911991 年頒布的 消毒技術規(guī)范 中。對臭氧的殺菌作用， 使用范圍及使用方法都有明確的規(guī)定。 其中對臭氧的殺菌作用作了明確的肯定：臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細菌繁體和芽孢，病毒、真菌等，可破壞肉毒桿 菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度比氯快。 以上這些都是我國的相關法規(guī)，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點，它 即是制藥廠選用臭氧滅菌工藝的依據(jù)。六、臭氧滅菌配置方案如何選用臭氧發(fā)生器， 就必須知