婦產科用藥：縮宮素適應證及常用的給藥方式

1、婦產科用藥：縮宮素適應證及常用的給藥方式1906年，Dale從人垂體后葉中提取出某種物質，并發(fā)現這種物質能 夠使貓的子宮收縮。1953年，Du Vigneaud首次檢測出該物質的序列并成功合成，同時 將其命名為縮宮素(oxytocin )?？s宮素通過胞吐作用釋放到中樞和外周組織中參與許多重要的生理病 理過程，例如分娩、哺乳和性功能等?？s宮素還可以通過增加移情、 信任和配對來調節(jié)社會行為。本文就藥理機制、臨床用藥方法及注意事項等進行闡述。一、藥理機制縮宮素最主要的作用之一是誘發(fā)宮縮，國內外多個研究已證明它在分 娩過程中的重要作用。然而，縮宮素誘發(fā)及促進分娩過程的具體機制 仍不明確。(-)縮宮素的

2、分子結構縮宮素儲存于神經垂體由下丘腦分泌，是由9個氨基酸組成的肽類激 素。縮宮素可通過任何非腸道途徑給藥，口服會被胰蛋白酶迅速破壞 而失效，靜脈給藥能精確控制劑量，并且在出現副作用時能迅速停藥， 因此成為首選的使用方法?？s宮素也能滴鼻經黏膜迅速吸收作用時效約20 min肌肉注射在3 5 min起效，藥效持續(xù)30-60 min ;靜脈滴注立即起效,15 60 min 內子宮收縮的頻率與強度逐漸增加，然后穩(wěn)定，滴注完畢后20 min 效應漸退；其半衰期為1 6 min ,血液中存在縮宮素酶可使其失活， 并在肝臟、腎臟中代謝，經腎臟排出。（二）藥理作用縮宮素主要的靶器官是子宮，通過結合縮宮素受體促進

3、宮頸成熟，誘 發(fā)和加強宮縮。它與肌細胞膜上的受體結合，使肌細胞動作電位下降， 細胞外鈣離子進入細胞內，使子宮平滑肌興奮收縮。子宮收縮的情況與縮宮素濃度、劑量以及用藥時子宮狀態(tài)有關。妊娠 早期子宮對縮宮素不敏感，妊娠晚期子宮逐漸敏感，臨產時和分娩后 子宮敏感性達到高峰?？s宮素可通過結合蛻膜縮宮素受體，促進前列腺素合成及宮頸成熟。 Terzidou等發(fā)現，隨著分娩發(fā)動孕婦體內羊膜上皮細胞中OTR mRNA和蛋白質濃度增加，與縮宮素結合后上調環(huán)氧化酶-2，促進細 胞外信號轉導以合成前列腺素E2 ,進一步調節(jié)蛋白激酶信號轉導通 路。另外，在子宮上，Gaq/11蛋白偶聯(lián)磷脂酶C-p （ PLC-P ）使

4、得磷酸肌 醇雙磷酸（PIP2 ）水解成肌醇三磷酸（IP3 ）和二酰甘油（DAG ）, 后者兩種物質分別控制細胞內肌漿網（SR ）Ca2 +的儲存和蛋白激酶C（PKC ）中Ca2 +的活化，從SR釋放的Ca2+通過刺激Ca2 +依賴性 鈣調蛋白引起平滑肌收縮，進而激活肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK ）, 隨后通過MLCK對調節(jié)性肌球蛋白輕鏈進行磷酸化而引起跨橋循環(huán)和 產生收縮力?？s宮素受體的作用機制見圖1。圖1縮宮素受體的作用機制9 注縮宮素與OTR結合后激活Gaq/11促進磷酸肌醇二磷酸砥PIP2 ） 水解成肌醇三磷酸酯（IP3 ）和甘油二酯（DAG ）。IP3協(xié)助Ca從肌 質網（SR ）中釋放，

5、DAG可激活蛋白激酶C （ PKC ）。PKC的DAG 活化激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK ）級聯(lián)，導致磷脂酶A2（PLA2 ）活化和產生前列腺素E2 （ PGE2 ）,這也有利于收縮的產生 （機制未顯示）o在其他子宮組織（例如蛻膜和羊膜）中的縮宮素受 體也被證實可促進前列腺素的產生,進一步介導子宮肌層局部旁分泌 信號的傳導。COX-2 :環(huán)氧合酶-2 ; ROC :受體控制通道；VOCC : 電壓操作的Ca2 +通道；LTCC : L型Ca2 +通道；TRP :瞬時受體電位 通道；Ca2 + -CaM : Ca2 + -鈣調蛋白復合物；ERK :細胞外信號調節(jié) 蛋白激酶；SOCE :由C

6、a2+進入調控的儲存通道。紅色通路表明直接 影響Ca i的信號通路,而紫色線和藍色線表示不依賴Ca2 +的收縮 通路，包括Ca2 +敏化（紫色線）和前列腺素（藍色）的產生。虛線 表示機制尚未完全明確的通路。（三）縮宮素與縮宮素受體縮宮素在體內呈脈沖式分泌，其作用受到縮宮素受體（oxytocin receptor , OTR ）分布的影響。OTR屬于G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR ）超家族的視紫紅質類，除了在子 宮表達外，在中樞和外周組織中廣泛分布，與受體結合后可激活多種 信號轉導通路而發(fā)揮不同作用。而子宮肌層結合縮宮素后，會發(fā)生節(jié)律性收縮。在非妊娠狀態(tài)下，由 于ORT數量少，縮宮素對子宮作用極弱。

7、隨著孕周進展,OTR表達 會逐漸增強，孕37 41周時其表達數量可增加至12倍，在分娩發(fā)動 后達到峰值。Arrowsmith等的體外研究發(fā)現，孕婦產后子宮肌層對縮宮素的反應 明顯低于分娩期子宮肌層,這可能與組織中OTR表達降低相關。OTR不僅存在于子宮肌層中，在人羊膜及蛻膜組織中也發(fā)現縮宮素基 因及OTR的信號傳導通路。子宮上受體分布呈梯度狀遞減，依次為宮體、子宮下段、峽部、宮頸, 其中宮頸分布量最少。這種分布及表達特點利于增強宮底部的子宮收 縮力，維持子宮下段處于松弛狀態(tài)，從而益于胎兒在分娩過程中的安 全通過。因此，與縮宮素濃度相比，OTR的分布特點在分娩過程中意 義更大。有研究發(fā)現，分娩過

8、程中使用縮宮素可能會導致產后OTR表達下調， 這可能具有一定臨床意義。（四）影響因素及其他作用目前認為子宮肌層的拉伸也可能影響子宮收縮。羊水過多和多胎妊娠 是引起宮腔過度拉伸的常見原因，其發(fā)生早產的風險顯著增高。子宮 的拉伸可能刺激肌層OTR的表達增加，使得宮縮強度、頻率增加而發(fā) 生早產。Turton等研究發(fā)現，與單胎妊娠子宮相比，雙胎妊娠的子宮肌層對縮 宮素的反應更敏感，但由于研究中沒有同時檢測兩組的OTR表達水 平，尚不能明確OTR在當中的作用。精氨酸加壓素(也稱為抗利尿激素或加壓素)是另一種由垂體分泌的 肽類激素，其主要功能是保留水分和收縮血管。在人體中,縮宮素的 結構與精氨酸加壓素非常

9、相似，僅相差兩個氨基酸，并且它們的作用 受體具有同源性，在細胞膜結合部位，可引起交叉反應?？s宮素對血管平滑肌有顯著舒張作用，可使收縮壓、舒張壓、平均動 脈壓分別下降28、15、20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),這可能與 促進心肌細胞釋放NO相關。同時，縮宮素通過促進心房肽的釋放， 使環(huán)磷酸鳥苗升高而促進心率增加。這使得心輸出量和每博量增加， 可能導致出現心肌缺血。臨床上部分患者可能出現ST段改變或胸痛 癥狀。呼吸道平滑肌縮宮素受體的存在可能導致支氣管痙攣、急性呼 吸窘迫。并且，由于縮宮素受體存在飽和情況，若縮宮素使用劑量越 大，其副作用越明顯，對于存在心血管呼吸道疾病的患者，

10、更需謹慎 使用縮宮素。二、適應證及常用的給藥方式自1909年，縮宮素就被用于治療產后子宮出血。而50年后，它開始 用于催引產。此外，縮宮素還可以治療呼吸道出血、消化道出血、改 善孤獨癥及性功能等作用。由于縮宮素的半衰期短，呈脈沖式釋放，需與其受體結合才能發(fā)揮作 用，用量過大大部分不能與受體結合，所以主張低劑量給藥，一般從 小劑量、低濃度開始靜脈點滴?？s宮素靜脈點滴時敏感閾值各人不同，人類個體子宮平滑肌對縮宮素 的敏感程度及體內滅活速度相差較大，所以應用縮宮素無標準劑量、 安全劑量和危險劑量，只能按生物測定原則，以子宮收縮反應來定。有的人極小量就可引起強烈官縮，有的人用大量也只能引起輕微宮縮，

11、因此，臨床使用劑量應個體化，不可盲目加大劑量，并注意使用方法， 避免引起強直性子宮收縮，發(fā)生子宮破裂、羊水栓塞、胎兒窘迫等并 發(fā)癥。（一）常用的給藥方式縮宮素常用的溶劑包括乳酸鈉林格注射液、0.9%氯化鈉注射液、5% 葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液等晶體液，但由于縮宮素具有抗 利尿作用，大劑量靜滴容易導致電解質失衡，因此臨床上常選擇含有 電解質的溶液。1持續(xù)性給藥法采用靜脈點滴方法,由低濃度（0.5% ）開始，即500 ml晶體液中加 縮宮素2.5單位，每分鐘8滴（32 ml/h ）,密切觀察子宮收縮反應， 每隔10 20 min調整滴數，至有效子宮收縮，即達到每3 min 一次 宮縮，持續(xù)

12、3060 s。有兩種調節(jié)方法：(1 )等差法：即32 ml/h、64 ml/h、96 ml/h ; (2 )等比法:即 32 ml/h、64 ml/h、128 ml/h。若仍無宮縮，可增加縮宮素濃度至500 ml晶體液中加縮宮素5單位, 每分鐘滴數不超過40滴(160 ml/h )。2脈沖式給藥法此法符合體內縮宮素釋放規(guī)律，可減少縮宮素和液體用量，但需要有 輸液泵才能進行，基層醫(yī)療單位缺乏此項設備。故多數仍采用持續(xù)性 靜脈點滴給藥。美國婦產科醫(yī)師學會提供了一個使用縮宮素的方案：低劑量時，開始 劑量為0.5 2 mU/min ,增加濃度從1 2 mU/min ,間歇時間15 40 min ;高劑

13、量時，開始劑量6 mU/min，增加濃度從1 6 mU/min , 間歇時間1540 min。若出現宮縮過強，需調整劑量。局劑量(4 6 mU/min )縮宮素引產方案與常規(guī)低劑量(32 ml/h ) 方案比較，高劑量方案引產所需時間短，成功率高，但是，子宮過激 的發(fā)生率也高，危險性增加，因此，從安全的角度考慮，國內縮宮素 引產推薦以低劑量為宜。(二)催引產 凡胎兒不宜在宮內繼續(xù)生存，且沒有使用縮宮素的禁忌證者，均可采 用縮宮素催引產19 。靜脈點滴縮宮素推薦使用低劑量，最好使用 輸液泵，由低濃度（0.5% ）開始，即500 ml晶體液中加入縮宮素 2.5單位，從每分鐘8滴（32 ml/h ）

14、開始，根據子宮收縮、胎心情況 調整滴速，一般每隔15 20 min調整1次。應用等差法，為安全起 見也可從每分鐘8滴開始，每次增加4滴，直至出現有效宮縮。若仍 無宮縮，縮宮素濃度可加倍,將滴速減半，再根據宮縮情況進行調整。由于單用縮宮素引產效果欠佳，因此近年提出機械性促進宮頸成熟， 以提高縮宮素使用效果的引產方式。常用的促宮頸成熟器材包括 COOK子宮頸擴張球囊（COOK球囊）及一次性宮頸擴張球囊（單球）。趙立榮使用隊列研究的方法，比較了 COOK球囊+縮宮素、單球水囊 +縮宮素及單獨使用縮宮素三種不同引產方式的引產效果，結果發(fā)現 單用縮宮素引產宮頸成熟效果不明顯，且該組經阻道分娩成功率僅達

15、64.2% ,而使用球囊促進宮頸成熟后再使用縮宮素引產的膽道分娩成 功率高達93%97%?？梢姡趯m頸成熟的前提下，使用縮宮素引產 可縮短產程，提高阻道分娩率，降低剖宮產率。Mackeen等研究發(fā)現，與單獨使用縮宮素引產相比，合并未足月胎膜 早破的患者縮宮素聯(lián)合宮頸球囊引產并不能縮短分娩時間，反而增加 羊膜腔內感染的發(fā)生風險。該研究納入了 201名女性，其中93名使 用Foley球囊促進宮頸成熟+縮宮素，而另外108名單獨使用催產素 引產處理，兩組的分娩時間沒有顯著差異,分別為13.9 h和14.4 h , 但Foley+縮宮素組發(fā)生絨毛膜羊膜炎的風險卻明顯增高（8%比0 , P <0.

16、01 ）。因子宮頸球囊放置術屬于有創(chuàng)性操作,具有子宮頸損傷、 感染、胎盤早剝、胎膜早破等風險，在采用縮宮素聯(lián)合球囊促宮頸成 熟的引產方案時必須嚴格把握指征,以減少并發(fā)癥的發(fā)生。（三）產后出血及縮宮素衍生物產后出血是孕產婦死亡的最重要原因，比例高達40%以上。因此，預 防性使用促宮縮藥物增強子宮收縮是預防產后出血的重要方法?？s宮素使用簡便、安全，起效快、代謝快，是目前預防和治療產后出 血的首選藥物。但是由于縮宮素半衰期短，需要連續(xù)輸液才能起到持 續(xù)收縮子宮的作用，并且縮宮素液體屬于等滲性液體，長時間靜脈點 滴可能引起水鈉潴留等副作用，因而衍生出具有長效促進子宮收縮的 活性藥物。麥角新堿注射液（s

17、yntomtrine ）為縮宮素/麥角生物堿組合藥物，具 有縮宮素的快速促進子宮收縮的活性和麥角新堿的長效作用，常用于 陰道分娩。然而，由于麥角新堿可刺激其他平滑肌，因此引起胃腸道 癥狀、頭痛、高血壓等副作用較多?？ㄘ惪s宮素是近年出現的預防產后出血藥物，是縮宮素的合成類似物, 有文獻報道其藥物半衰期比縮宮素長4 1。倍，在單次給藥后即可達 到長時間促進子宮收縮的作用。但由于其不可重復給藥，且價格較高, 因此不建議代替縮宮素常規(guī)應用。由于卡貝縮宮素的不良反應與縮宮素相似,有研究認為其增快心率作 用的持續(xù)時間更長，對于心臟不良事件發(fā)生風險高的產婦應謹慎使用。也有研究認為，陽道分娩的婦女產后預防性使

18、用卡貝縮宮素后失血量 減少，副作用也較少。2預防性用藥頭位胎兒前肩娩出后、胎位異常胎兒全身娩出后、多胎妊娠最后1個 胎兒娩出后縮宮素10單位加入500 ml晶體液中以100 1 50 ml/h 靜脈滴注或縮宮素10單位肌內注射。預防剖宮產產后出血還可考慮 應用卡貝縮宮素，其半衰期長(40-50 min ),起效快(2 min ), 給藥簡便，100的單劑量靜脈推注可減少治療性縮宮素的應用，具 安全性與縮宮素相似。若合并產后出血高危因素，如瘢痕子宮、多胎妊娠、羊水過多等，除 靜脈點滴縮宮素外，常使用卡貝縮宮素、米索前列醇類藥物預防產后 出血。2治療性用藥 首選縮宮素，縮宮素10單位肌內注射，或子宮肌層或子宮頸注射， 隨后10 20單位加入500 ml晶體液中持續(xù)靜脈滴注，給藥速度根據 患者的反應調整，常規(guī)速度250 ml/ho此外，也可使用卡貝縮宮素、麥角新堿注射液、米索前列醇類藥物等 治療產后出血，嚴重時可采用宮腔填塞、球囊壓迫、子宮動脈栓塞甚 至