益氣涼血解毒中藥聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎 - 好

1、益氣涼血解毒類中藥對拉米夫定誘發(fā)乙肝病毒YMDD變異的干預(yù)作用研究徐春軍1劉燕玲2 李秀惠3戚團結(jié)1 劉敏 1林凌云1（1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院肝病科，北京100010；2中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院肝病科，北京100091；3首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，北京100054） The study of interference effect of Chinese herb mixture prescription Yiqijiedu on the Variation of YMDD induced by lamivudine therapyXU Chun-jun , LI

2、U Yan-ling,LI Xiu-hui,QI Tuan-jie,LIU Min , LIN Ling-yun Beijing Hospital of TCM,Capital Medical University, Beijing,100010Xiyuan Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100091Beijing YouAn Hospital, ,Capital Medical University, Beijing,100054摘要：目的 觀察益氣涼血解毒類中藥對慢性乙型病毒性肝炎抗病毒治療及其耐藥株發(fā)

3、生率的影響。方法 選擇慢性乙型病毒性肝炎患者138例，隨機分為3組，分別予以口服拉米夫定、拉米夫加益氣涼血解毒類中藥和益氣涼血解毒類中藥治療，療程均為12個月，分別觀察肝功能、HBVM指標、HBV-DNA、YMDD和臨床癥狀的變化。結(jié)果 3組在治療后臨床癥狀均明顯改善，ALT、AST、HBV-DNA均降低，有明顯統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后3組間各指標無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 益氣涼血解毒類中藥可以對拉米夫定誘發(fā)的乙型肝炎病毒YMDD變異起到明顯的抑制作用，且對慢性乙型病毒性肝炎有明顯療效。關(guān)鍵詞： 慢性乙型病毒性肝炎;益氣涼血解毒類中藥;抗病毒治療;YMDD變異Ab

4、stract: Objective To investigate the effective of Chinese herb Mixture prescription Yiqijiedu on the interference of YMDD induced by  lamivudine therapy and the  incidence of drug-resistant strains. Methods Selecting138 patients with chronic hepatitis B, divided randomly into 3 groups ,one

5、 group lamivudine were taken orally,one group were given orally by lamivudine and Chinese herb Mixture prescription Yiqijiedu and one group only given Chinese herb Mixture prescription Yiqijiedu orally. The treatment course of 3 groups was 48 weeks. and observe respectively subjective symptom、A

6、LT、AST、HBV-DNA and the Variation of YMDD and analysis the result in statistics after 12weeks、24 weeks、36 weeks and 48weeks.Results The subjective symptoms、ALT、AST and HBV-DNA in each group improved significantly after treatment (P<0.05), while the difference among these groups were not significan

7、t (P>0.05).Conclusion It is indicated that Chinese herb Mixture prescription Yiqijiedu has the effect to inhibit the variation of YMDD induced by  lamivudine therapy and has definite efficacy on patients with chronic hepatitis B. Key words: Chronic hepatitis B; Chinese herb Mixture prescript

8、ion Yiqijiedu; Antiviral therapy; Variation of YMDD*國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)研究專項NO.04-05LP11 核苷類抗病毒藥物拉米夫定（lamivudine, LAM）是目前臨床治療乙型肝炎病毒（HBV）感染較有效的藥物之一，其作用靶位是HBV的核糖核酸（RNA）指導(dǎo)的脫氧核糖核酸聚合酶（DNAP），DNAP的催化中心存在與高度保守酪氨酸蛋氨酸天冬氨酸天冬氨酸（YMDD）的基序中。長期應(yīng)用拉米夫定，導(dǎo)致YMDD發(fā)生變異，從而產(chǎn)生耐藥性，使療效下降1-2。為了提高治療慢性乙型肝炎的抗病毒療效，降低耐藥株的發(fā)生率，筆者于對138例慢性乙型肝

9、炎（Chronic hepatitis B, CHB）患者進行了拉米夫定聯(lián)合益氣涼血解毒類中藥治療研究，觀察對YMDD變異的干預(yù)作用和對慢性乙型肝炎的近期療效。資 料 與 方 法1任務(wù)來源 國家中醫(yī)藥管理局2004-2007年度益氣涼血解毒類中藥對拉米夫定誘發(fā)乙肝病毒YMDD變異的干預(yù)作用多中心研究拉米夫定聯(lián)合中藥對YMDD變異的干預(yù)作用項目。2.研究對象 138例CHB患者來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院、中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院。其中男性105例，女性33例，年齡14-72歲，病程0.8-30年，無其他并發(fā)癥。3診斷標準與納入排除標準納入標準：按2000年中華

10、醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝臟病學(xué)分會病毒性肝炎防治方案及拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則的要求臨床或病理診斷為慢性肝 炎，就診時ALT 或 AST高于正常者；HBsAg陽性持續(xù)半年以上，年齡16歲；血清HBV-DNA定量>1.0×103者。 排除標準：血清總膽紅素超過50mol/L(3mg/dl);3個月內(nèi)接受過系統(tǒng)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑、激素治療者；妊娠哺乳期婦女或者有心腦疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓病、精神病、甲狀腺功能異常及其他嚴重并發(fā)癥者；自身免疫性肝病、遺傳性肝?。痪凭愿尾?、藥物性肝損害。中醫(yī)證候診斷標準（結(jié)合中國中醫(yī)學(xué)會內(nèi)科分會肝病專業(yè)委員會制定的慢性肝炎分型標準和臨床

11、實際情況擬定）：辨證為氣陰兩虛，毒熱蘊于血分（兼有肝郁脾虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)3型）證候，主癥體征舌脈包括乏力、肝區(qū)疼痛（不適）、腹脹、肝掌蜘蛛痣、舌苔（白膩或黃膩）、脈象（弦或滑）而且治療前6個月內(nèi)未使用其他抗病毒藥物者。治療前患者均被告知須長期治療、不良反應(yīng)及發(fā)生YMDD變異的可能性，并簽署知情同意書。4.方法 對138例患者按隨機數(shù)字表按111的比例隨機分入三個不同的治療組，三組患者治療前基本情況、肝功能等均具有可比性。其中聯(lián)合組，口服LAM（商品名賀普丁，由葛蘭素史克公司提供），100mg/d，加服益氣涼血解毒類中藥（生黃芪、太子參、赤芍、生地、山豆根、苦參、烏梅、五味子）；中藥組，單

12、純應(yīng)用益氣涼血解毒類中藥；西藥組，口服LAM，100mg/d。療程均為12個月。5標本的采取 抽取患者清晨空腹血3-5ml，離心分離血清，4冰箱保存，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院檢驗中心統(tǒng)一進行檢測。6. 觀察項目及檢測方法：(1)肝功能指標，用IFCC法，由美國RANDOX公司提供試劑，每1個月復(fù)檢一次；(2)HBVM指標，應(yīng)用酶聯(lián)免疫法，由科華和澳斯邦公司提供試劑，每3個月復(fù)檢一次；(3)HBV-DNA，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測，由廣州達安基因診斷中心提供試劑和技術(shù)，每3個月復(fù)檢一次；（4)YMDD變異，應(yīng)用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）和電泳法檢測，由廣州達安基因診斷中心

13、提供試劑和設(shè)備，治療前、治療滿12個月檢測，必要時（若出現(xiàn)DNA伴ALT升高）隨時檢測；（5）臨床表現(xiàn)和體征主要觀察乏力、肝區(qū)疼痛（不適）、腹脹、肝掌蜘蛛痣、舌苔（白膩或黃膩）、脈象（弦或滑）。（6）安全性評價，記錄治療期間臨床和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)的一切不良事件。6. 統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS11.5統(tǒng)計分析軟件進行計算。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P值小于或等于0.05認為有統(tǒng)計意義。不同治療組治療前后的計量資料將采用±S進行統(tǒng)計描述，采用配對樣本t檢驗比較組內(nèi)前后差異。不同治療組組間比較采用獨立樣本t檢驗及單因素方差分析。不同治療組計數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進行統(tǒng)計描述，采用X2檢

14、驗或非參數(shù)檢驗進行統(tǒng)計分析。結(jié) 果1基線情況西藥組共47例，年齡最小15歲，最大72歲，平均年齡37.28±12.41，男性32人，女性15人；中藥組共45例，年齡最小18歲，最大57歲，平均年齡37.22±10.79，男性34例，女性11例；聯(lián)合組共46例，年齡最小14歲，最大64歲，平均年齡30.05±11.35，男性39例，女性7例。三組患者年齡、性別、入組時證候總分、病程、入院時酶值等指標均無統(tǒng)計學(xué)差異（P0.05），相等。2干預(yù)YMDD變異情況西藥組組有12例出現(xiàn)YMDD變異，聯(lián)合組有5例出現(xiàn)YMDD變異，變異時間全部出現(xiàn)在用藥后12個月，中藥組無一例Y

15、MDD變異。統(tǒng)計學(xué)處理P<0.001，有明顯差異。3各組治療前后療效情況三組治療后在改善癥狀、降低ALT、AST、DNA方面均有很高的療效，與治療前比較統(tǒng)計學(xué)有明顯差異。分別見表1。表1 各組治療前后療效情況表組別時間總分ALTASTDNA西藥組(n=47)治療前1145±5.65151.70±107.18110.53±88.746.3×107±1.7×107治療后1月8.93±4.60*89.66±99.45*61.85±53.73*2.3×106±6.8×105*治

16、療后6月7.70±4.3*52.26±43.01*41.43±27.54*2.0×106±7.0×105*治療后12月6.21±3.81*46.65±37.34*36.47±17.40*1.8×106±8.0×105*中藥組(n=45)治療前10.49±5.58131.7±93.0794.67±74.258.0×107±1.9×106治療后1月8.18±5.15*88.87±71.91*61.98

17、±43.02*1.3×107±4.8×105*治療后6月6.67±4.92*73.2±82.52*55.00±56.51*3.5×105±1.2×105*治療后12月6.22±4.87*62.4±70.39*48.22±40.52*7.2×106±2.1×105*聯(lián)合組(n=46)治療前10.0±5.18121.98±67.4180.61±42.569.3×107±2.5×10

18、7治療后1月8.04±4.83*74.00±63.76*57.06±57.24*8.12×106±1.9×105*治療后6月6.96±4.19*78.67±161.52*54.83±67.34*4.2×106±1.4×106*治療后12月6.22±4.33*64.50±110.77*53.13±89.38*1.5×106±6.5×105*注：與本組治療前比較*P<0.05,*P<0.001。4治療后12個

19、月三組間各觀察指標比較： 表2.治療后12個月三組各觀察指標分值比較總分ALTASTDNA西藥組6.21±3.8746.66±37.3436.47±17.401.8×106±8.4×105中藥組6.22±4.8762.4±70.3948.22±40.527.3×106±2.1×105聯(lián)合組 6.22±4.3364.5±110.7753.13±89.38 1.5×106±6.5×105P1.000.490.3580.0

20、69三組在在改善癥狀、降低ALT、AST、DNA方面，療效無明顯差異。見表2。5不良反應(yīng)LAM 組有1例治療中出現(xiàn)皮疹；聯(lián)合組中有2例出現(xiàn)脫發(fā)現(xiàn)象，經(jīng)對癥處理均可耐受；所有病例隨訪中未發(fā)現(xiàn)抑郁等疾患。討 論 為了提高慢性乙型肝炎（CHB）治療藥物的抗病毒作用，降低耐藥株的發(fā)生率，作者曾對聯(lián)合中藥治療CHB進行了觀察，并發(fā)現(xiàn)此途徑具有一定的可行性3。有作者應(yīng)用補腎方治療CHB，能夠較明顯的降低YMDD變異產(chǎn)生，取得了一定療效4。 慢性乙型肝炎在中醫(yī)學(xué)并無此病名，但歷代醫(yī)家對其臨床表現(xiàn)、體征均有較為詳細的描述，分別歸屬于“脅痛”、“黃疸”、“積聚”等范疇。臨床上其病機較為復(fù)雜，一般認為它的發(fā)生與濕熱疫毒之邪有關(guān)，由于濕熱疫毒蘊蒸肝膽而致疏泄失司，脾胃阻遏而運化失常，氣血生化無源，正不抗邪，病情發(fā)展，終致肝腎陰虛，陰虛內(nèi)熱，熱入血分導(dǎo)致遷延不愈。所以益氣涼血解毒是其主要治法。據(jù)現(xiàn)代藥理研究，益氣類中藥如生