細(xì)胞生物學(xué)第八章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ppt課件

1、 細(xì)胞通訊與信號傳送細(xì)胞通訊與信號傳送一細(xì)胞通訊一細(xì)胞通訊cell communication)cell communication)1 1、定義：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息經(jīng)過介質(zhì)傳送到另、定義：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息經(jīng)過介質(zhì)傳送到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反響。一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反響。細(xì)胞通訊三種方式：細(xì)胞通訊三種方式： 經(jīng)過分泌化學(xué)信號進(jìn)展經(jīng)過分泌化學(xué)信號進(jìn)展 細(xì)胞間接觸性依賴的通訊細(xì)胞間接觸性依賴的通訊contact-contact-dependent signaling)dependent signaling) 經(jīng)過間隙銜接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通經(jīng)過間隙銜接使細(xì)胞質(zhì)相互溝通內(nèi)分泌內(nèi)分泌endocrine

2、endocrine：低濃度；全身性；長時效。：低濃度；全身性；長時效。旁分泌旁分泌paracrineparacrine：細(xì)胞分泌的信號分子經(jīng)過分散作用：細(xì)胞分泌的信號分子經(jīng)過分散作用 于臨近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號分子。于臨近的細(xì)胞。包括各類細(xì)胞因子和氣體信號分子。自分泌自分泌autocrineautocrine：信號發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同：信號發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同 一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞?；瘜W(xué)突觸化學(xué)突觸chemical synapsechemical synapse：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋：神經(jīng)遞質(zhì)由突觸前膜釋 放，經(jīng)突觸間隙分散到突觸后膜，作用于

3、特定的靶細(xì)胞。放，經(jīng)突觸間隙分散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。 l細(xì)胞識別細(xì)胞識別(cell recognition) (cell recognition) l 指細(xì)胞經(jīng)過其外表的受體與胞外信號指細(xì)胞經(jīng)過其外表的受體與胞外信號物質(zhì)分子選擇性相互作用，引起生理生化變物質(zhì)分子選擇性相互作用，引起生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體生物效應(yīng)的過程?；?，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體生物效應(yīng)的過程。l信號通路信號通路(signaling pathway)(signaling pathway)l 細(xì)胞接受外界信號，經(jīng)過一整套特定的細(xì)胞接受外界信號，經(jīng)過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)機(jī)制，將胞外信號

4、轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)理特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)對反響的理特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)對反響的過程稱為細(xì)胞信號通路。過程稱為細(xì)胞信號通路。l1 1 、信號分子、信號分子(signal molecule)(signal molecule)的類型的類型l 根據(jù)其溶解性分類：根據(jù)其溶解性分類：l親水性信號分子親水性信號分子神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、細(xì)胞因子、部分化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)肽類激細(xì)胞因子、部分化學(xué)遞質(zhì)、大多數(shù)肽類激素，介導(dǎo)短暫的反響，與細(xì)胞外表受體結(jié)素，介導(dǎo)短暫的反響，與細(xì)胞外表受體結(jié)合，產(chǎn)生第二信使以引起細(xì)胞的應(yīng)對。合，產(chǎn)生第二信使以引起細(xì)胞的應(yīng)對。l* *前列腺素為脂溶性，

5、但不能穿過質(zhì)膜，前列腺素為脂溶性，但不能穿過質(zhì)膜，與外表受體結(jié)合。與外表受體結(jié)合。 親脂性信號分子甾類激素(皮質(zhì)醇、雌二醇和睪酮和甲狀腺素，分子小，疏水性強，可穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，介導(dǎo)長時間的繼續(xù)反響，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，調(diào)理基因表達(dá)。氣體信號分子NO、CO、H2S等信號分子特點：特異性；高效性；信號分子特點：特異性；高效性； 被滅活性。被滅活性。概念：受體是一種可以識別和選擇性結(jié)合某種配體概念：受體是一種可以識別和選擇性結(jié)合某種配體信號分子的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，普通至信號分子的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，普通至少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效少包括兩個功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)

6、生效應(yīng)的區(qū)域應(yīng)的區(qū)域 。類型：細(xì)胞內(nèi)受體類型：細(xì)胞內(nèi)受體intracellular receptorintracellular receptor： 受胞外親脂性信號分子激活受胞外親脂性信號分子激活 細(xì)胞外表受體細(xì)胞外表受體cell surface receptorcell surface receptor 受胞外親水性信號分子激活受胞外親水性信號分子激活同一細(xì)胞具有不同受體，受多信號的調(diào)控，如心肌同一細(xì)胞具有不同受體，受多信號的調(diào)控，如心肌 細(xì)胞上有乙酰膽堿受體和腎上腺素受體細(xì)胞上有乙酰膽堿受體和腎上腺素受體不同細(xì)胞具有一樣受體，但反響各異不同細(xì)胞具有一樣受體，但反響各異 如心肌和分泌細(xì)胞上的

7、乙酰膽堿受體一樣如心肌和分泌細(xì)胞上的乙酰膽堿受體一樣受體與配體信號分子間作用的主要特征受體與配體信號分子間作用的主要特征 特異性；特異性； 飽和性；飽和性； 高度的親和力。高度的親和力。3、第二信使與分子開關(guān)、第二信使與分子開關(guān)(molecular switches)第二信使學(xué)說第二信使學(xué)說second messenger theory： 由由Sutherland于于70年代提出，并因此而獲得諾貝年代提出，并因此而獲得諾貝爾獎。第爾獎。第 二二 信使有信使有cAMP、 cGMP、三磷酸肌醇、三磷酸肌醇IP3)、二?；视投；视?DG)等。等。分子開關(guān)：磷酸化和去磷酸化分子開關(guān)：磷酸化和去磷

8、酸化 GTP和和GDP的交替結(jié)合的交替結(jié)合 甾類激素介導(dǎo)的信號通路甾類激素介導(dǎo)的信號通路 一氧化氮介導(dǎo)的信號通路一氧化氮介導(dǎo)的信號通路 細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白結(jié)合控蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，受體與抑制性蛋白結(jié)合構(gòu)成復(fù)合物，導(dǎo)致基因處于非活化形狀，配構(gòu)成復(fù)合物，導(dǎo)致基因處于非活化形狀，配體與受體結(jié)合后，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物體與受體結(jié)合后，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，受體的上解離下來，受體的DNA結(jié)合位點被激活。結(jié)合位點被激活。 受體構(gòu)造域為：受體構(gòu)造域為： 位于位于C端激素結(jié)合位點端激素結(jié)合位點 位于中部的位于中部的D

9、NA結(jié)合結(jié)合位點位點 轉(zhuǎn)錄激活構(gòu)造域轉(zhuǎn)錄激活構(gòu)造域A細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;B幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員 甾類激素介導(dǎo)的信號通路甾類激素介導(dǎo)的信號通路激素與膜內(nèi)受體激素與膜內(nèi)受體 一氧化氮介導(dǎo)的信號通路一氧化氮介導(dǎo)的信號通路 血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞接受乙酰膽堿，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，濃度升高，激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放激活一氧化氮合酶，細(xì)胞釋放NO，NO分散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，分散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶與胞質(zhì)鳥苷酸環(huán)化酶GTP-cyclase，GC活性中心的活性中心的Fe2結(jié)合，改動酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的加強和

10、結(jié)合，改動酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的加強和cGMP合成增多。合成增多。cGMP可降低血管平滑肌中的可降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度。引起血管平滑肌離子濃度。引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。 硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硝酸甘油治療心絞痛，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量 。 親水性分子只能與細(xì)胞外表受體相結(jié)合， 細(xì)胞外表受體分為：離子通道偶聯(lián)的受體(ion-channel-linked receptor)G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-linked recept

11、or)酶偶聯(lián)受體(enzyme-linked receptor) 離子通道偶聯(lián)受體是由多亞基組成的受體離離子通道偶聯(lián)受體是由多亞基組成的受體離子通道受體，既有信號結(jié)合位點，又有離子通道。子通道受體，既有信號結(jié)合位點，又有離子通道。因此，又是稱為配體門離子通道或遞質(zhì)門離子通道。因此，又是稱為配體門離子通道或遞質(zhì)門離子通道。具有組織分布特異性，主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他具有組織分布特異性，主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳送?？膳d奮細(xì)胞間的突觸信號傳送。 N N型乙酰膽堿受體、型乙酰膽堿受體、GABAGABA受體、甘氨酸受體等。受體、甘氨酸受體等。乙酰膽堿乙酰膽堿N N受體受體260K

12、D260KD外周型：外周型：5 5個亞基組成個亞基組成2 2調(diào)理主要為調(diào)理主要為亞基變化亞基變化通道開啟：通道開啟：Na+ Na+ 內(nèi)流，內(nèi)流，K+K+外流，外流，膜去極化。膜去極化。 G G蛋白偶聯(lián)受體是指配體蛋白偶聯(lián)受體是指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白要經(jīng)過受體復(fù)合物與靶蛋白要經(jīng)過與與G G蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號轉(zhuǎn)蛋白的偶聯(lián)，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號轉(zhuǎn)變成胞內(nèi)信號。三聚體變成胞內(nèi)信號。三聚體GTPGTP結(jié)合調(diào)理蛋白結(jié)合調(diào)理蛋白trimeric GTP-trimeric GTP-binding regulatory proteinbinding regula

13、tory protein簡稱簡稱G G蛋白。由蛋白。由、三三個亞基組成，個亞基組成，亞其具有亞其具有GTPGTP酶活性。酶活性。和和亞基經(jīng)過共價結(jié)亞基經(jīng)過共價結(jié)合于膜上。合于膜上。G G蛋白在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)?shù)鞍自谛盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)過程中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)亞基與亞基與GDPGDP結(jié)合時處于封鎖形狀，與結(jié)合時處于封鎖形狀，與GTPGTP結(jié)合時處于開啟形結(jié)合時處于開啟形狀。狀。 G蛋白耦聯(lián)型受體為蛋白耦聯(lián)型受體為7次跨膜蛋白，受體胞外構(gòu)造域識別胞外次跨膜蛋白，受體胞外構(gòu)造域識別胞外信號分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)構(gòu)造域與信號分子并與之結(jié)合，胞內(nèi)構(gòu)造域與G蛋白耦聯(lián)。經(jīng)過與蛋白耦聯(lián)。經(jīng)過與G蛋白

14、蛋白耦聯(lián)，調(diào)理相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外耦聯(lián)，調(diào)理相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號跨膜傳送到胞內(nèi)。信號跨膜傳送到胞內(nèi)。概念：細(xì)胞外信號和相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二概念：細(xì)胞外信號和相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使信使 cAMP的程度變化而引起細(xì)胞反響的信號通路。的程度變化而引起細(xì)胞反響的信號通路。組分及分析：組分及分析： 激活型激素受體激活型激素受體Rs；抑制型激素受體；抑制型激素受體Ri；與與GDP結(jié)合的活化型調(diào)理蛋白結(jié)合的活化型調(diào)理蛋白Gs；與；與GDP結(jié)合的結(jié)合的抑制性調(diào)理蛋白抑制性調(diào)理蛋白Gi；腺苷酸環(huán)化酶；腺苷酸環(huán)化酶C Adenylyl cycl

15、ase反響鏈：激素反響鏈：激素G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A基基因調(diào)控蛋白因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 Rs Rs是與是與GsGs的相互作用是激活型激素受體；的相互作用是激活型激素受體；RiRi與與GiGi相互作用的抑制型受體。兩者都具七次相互作用的抑制型受體。兩者都具七次跨膜運輸，但與之相應(yīng)的胞外信號不同?？缒み\輸，但與之相應(yīng)的胞外信號不同。 Gs Gs調(diào)理作用：見以下圖調(diào)理作用：見以下圖 Gi Gi調(diào)理作用：調(diào)理作用： Gi Gi對腺苷酸環(huán)化酶的抑制造對腺苷酸環(huán)化酶的抑制造用有兩個途徑用有兩個途徑1 1當(dāng)當(dāng)GiG

16、i與與GTPGTP結(jié)合，結(jié)合，GiGi的的亞亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；2 2經(jīng)過經(jīng)過r r 亞基復(fù)合物與游離的亞基復(fù)合物與游離的GsGs亞基亞基結(jié)合，阻斷結(jié)合，阻斷GsGs的的亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。信號分子信號分子靶細(xì)胞靶細(xì)胞主要反應(yīng)主要反應(yīng)腎上腺素腎上腺素心臟心臟增加心率，促進(jìn)收縮增加心率，促進(jìn)收縮腎上腺素腎上腺素肌肉肌肉糖原分解糖原分解腎上腺素，胰腎上腺素，胰高血糖素，高血糖素，ACTHACTH脂肪脂肪脂肪分解脂肪分解ACTHACTH腎上腺腎上腺皮質(zhì)醇分泌皮質(zhì)醇分泌l在在Mg2+Mg2+或或Mn2+Mn2

17、+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATPATP生生成成cAMPcAMP。l環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶可降解環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶可降解cAMPcAMP生成生成5-AMP5-AMP。lcAMPcAMP信號途徑為：激素信號途徑為：激素GG蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體GG蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 cAMP cAMP 依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶AA基因調(diào)基因調(diào)控蛋白控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄 蛋白激酶蛋白激酶Al磷脂酰肌醇雙信使信號通路l IP3-Ca2+和DG-PKC途徑概念：概念：反響鏈：胞外信號分子反響鏈：胞外信號分子G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白蛋白 IP3胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+濃度

18、升高濃度升高Ca2+結(jié)合結(jié)合蛋白蛋白 (CaM)細(xì)胞反響細(xì)胞反響 磷脂酶磷脂酶C(PLC) DG激活激活PKC蛋白磷酸化或促蛋白磷酸化或促Na+/H+交交 換使胞內(nèi)換使胞內(nèi)pHl鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白calmodulin，CaM可結(jié)合鈣離子將靶蛋白可結(jié)合鈣離子將靶蛋白如：如：CaM-Kinase活化?；罨蛋白激酶蛋白激酶C位于細(xì)胞質(zhì)，位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時，濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)外表，被膜內(nèi)外表，被DG活化，活化，PKC屬蛋白絲氨酸屬蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。蘇氨酸激酶。 lIP3信號的終止是經(jīng)過去磷酸化構(gòu)成信號的終止是經(jīng)過去磷酸化構(gòu)成IP2、或磷酸化為、或磷酸化為IP4

19、。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+- Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。lDG經(jīng)過兩種途徑終止其信使作用：一是被經(jīng)過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解酯酶水解成單酯酰甘油。成單酯酰甘油。l知六類：受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸磷脂酶、 酪氨酸激酶銜接的受體、 受體鳥苷酸環(huán)化酶、 組氨酸激酶銜接的受體與細(xì)菌的趨化性有關(guān)。l酶偶聯(lián)型受體的共同點：l單次跨膜蛋白；l接受配體后發(fā)生二聚化，起動

20、下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。l1、酪氨酸激酶、酪氨酸激酶l胞質(zhì)酪氨酸激酶：胞質(zhì)酪氨酸激酶：l核內(nèi)酪氨酸激酶核內(nèi)酪氨酸激酶 l受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶 receptor tyrosine kinases RTKs ：為單次跨膜蛋白，配體如為單次跨膜蛋白，配體如EGF 與受體結(jié)合。導(dǎo)致二與受體結(jié)合。導(dǎo)致二聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基。Receptor tyrosine kinasesl2、信號分子間的識別構(gòu)造域、信號分子間的識別構(gòu)造域lSH2構(gòu)造域構(gòu)造域Src Homology 2 構(gòu)造域：介導(dǎo)信號分子與構(gòu)造域：介導(dǎo)信號分子與含磷酸酪氨酸蛋白分子

21、的結(jié)合。含磷酸酪氨酸蛋白分子的結(jié)合。lSH3構(gòu)造域構(gòu)造域Src Homology 3 構(gòu)造域：介導(dǎo)信號分子與構(gòu)造域：介導(dǎo)信號分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合。富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合。lPH構(gòu)造域構(gòu)造域Pleckstrin Homology 構(gòu)造域：與磷脂類分構(gòu)造域：與磷脂類分子子PIP2、PIP3、IP3等結(jié)合。等結(jié)合。l受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號途徑主要有受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號途徑主要有RAS途徑、途徑、PI3途途徑、磷脂酰肌醇途徑等。徑、磷脂酰肌醇途徑等。 lRTK結(jié)合信號分子，構(gòu)成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的RTK激活RAS，RAS引起蛋白激酶的磷酸化級聯(lián)反響，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinase，MAPK，活化的MAPK進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，如將Elk-1激活，促進(jìn)c-fos，c-jun的表達(dá)。 lRTK-Ras信號途徑可概括如下：l配體RTKadaptorGEFlRasRafMAPKKKMAPKKlMAPK進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)。lRas釋放GDP需求鳥苷酸釋放因子GEF，如Sos參與； Sos