淋巴瘤概述和發(fā)病機(jī)制

1、第一節(jié) 概述  淋巴瘤（Lymphoma）是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。淋巴瘤可發(fā)生在身體的任何部位。淋巴瘤通常以實(shí)體瘤形式生長(zhǎng)于淋巴組織豐富的組織器官中，淋巴結(jié)、扁桃體、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓時(shí)可形成淋巴細(xì)胞白血病，如累及皮膚可表現(xiàn)蕈樣肉芽腫病或紅皮病。組織病理學(xué)分類：霍奇金?。℉odgkin discase，HD）非霍奇金淋巴瘤（nonHodgkin lymphoma，NHL）共同的臨床表現(xiàn)是無(wú)痛性的淋巴結(jié)腫大，可伴發(fā)熱、消瘦、盜汗及瘙癢等全身癥狀。晚期因全身組織器官受到侵潤(rùn)，可見到肝、脾大及各系統(tǒng)受浸潤(rùn)的臨床表現(xiàn)，最后可出現(xiàn)惡病質(zhì)。發(fā)病情況：我國(guó)淋巴瘤的死

2、亡率為1.5/10萬(wàn)，居惡性腫瘤死亡的第1113位。城市的發(fā)病率高于農(nóng)村?？偘l(fā)病率明顯低于歐美各國(guó)及日本。發(fā)病年齡以2040歲為多，約占50%左右。HD僅占淋巴瘤的8%11%，與國(guó)外HD占25%顯然不同。  第二節(jié) 病因及發(fā)病機(jī)制 病毒感染Burkitt淋巴瘤Epstein-Barr（EB）病毒。成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病人類T細(xì)胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。逆轉(zhuǎn)錄病毒HTLV-IIT細(xì)胞皮膚淋巴瘤蕈樣肉芽腫病的發(fā)病有關(guān)。宿主免疫功能遺傳或獲得性免疫缺陷患者伴發(fā)淋巴瘤者較正常人為多；器官移植后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑而發(fā)生惡性腫瘤者，1/3為淋巴瘤。干燥綜合征患者中淋巴瘤發(fā)病數(shù)比一般

3、人為高。  第三節(jié) 病理和分類 （一）霍奇金病 以在多形性、炎癥浸潤(rùn)性背景上找到R-S細(xì)胞為特征，伴有毛細(xì)血管增生和不同程度纖維化。目前較普遍采用1965年Rye會(huì)議的分類方法（附表1）。  二）非霍奇金淋巴瘤 1982年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制訂了一個(gè)國(guó)際工作分類（IWF）  當(dāng)前NHL的分類是以IWF為基礎(chǔ)，再加以免疫分類，如“彌漫型大細(xì)胞淋巴瘤，B細(xì)胞性”。如應(yīng)用新技術(shù)，發(fā)現(xiàn)符合新的淋巴瘤類型，則直接給予診斷，如診斷為“外套細(xì)胞淋巴瘤”。 新的淋巴瘤類型：國(guó)際工作分類未列入的新的淋巴瘤類型：（1）邊緣帶淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：邊緣

4、帶系指淋巴濾泡及濾泡外套（mantle）之間的地帶，從此部位發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤系B細(xì)胞來(lái)源，CD5+，表達(dá)bcl-2。臨床經(jīng)過(guò)較緩慢，屬于“惰性淋巴瘤”的范疇。本型從淋巴結(jié)發(fā)生者，由于其細(xì)胞形態(tài)類似單核細(xì)胞，亦稱為“單核細(xì)胞樣B細(xì)胞淋巴瘤（monocytoid B-cell lymphoma）結(jié)外淋巴組織發(fā)生的邊緣帶淋巴瘤，亦被稱為”“粘膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤”（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma,MALT lymphoma）。（2）皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lymphoma）：常見者為蕈樣肉芽腫?。╩ycosis f

5、ungoides），侵及未梢血液者稱為Sezary綜合征，臨床經(jīng)過(guò)緩慢，屬惰性淋巴瘤類型。增生的細(xì)胞為成熟的輔助性T細(xì)胞，呈CD3+、CD4 +、CD8-。（3）外套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）：曾被稱為外套帶淋巴瘤（mantle zone lymphoma）或中間淋巴細(xì)胞淋巴瘤（intermediate cell lymphocytic lymphoma）。系來(lái)自濾泡外套的B細(xì)胞（CD5+細(xì)胞），常有t（11；4）。臨床上，本型發(fā)展稍迅速，中位存活期23年，應(yīng)屬于侵襲性淋巴瘤范疇，化療完全緩解率較低。（4）間變性大細(xì)胞型淋巴瘤（anaplastic large ce

6、ll lymphoma）：亦稱Ki-l淋巴瘤。細(xì)胞形態(tài)特殊，類似R-S細(xì)胞，有時(shí)可與霍奇金病混淆。細(xì)胞呈CD30+，亦即Ki-l（+），常有t（2； 5）染色體異常，臨床常有皮膚侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)及其它結(jié)外部位病變。免疫表型可為T細(xì)胞型或N細(xì)胞型。臨床發(fā)展迅速，治療同大細(xì)胞型淋巴瘤。（5）成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤：這是周圍性T細(xì)胞淋巴瘤的一個(gè)特殊類型，已知與HTLV-I病毒感染有關(guān)，具有地區(qū)流行性，主要見于日本及加勒比海地區(qū)，腫瘤或白血病細(xì)胞具有特殊形態(tài)。臨床常有皮膚、肺及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，伴血鈣升高，通常伴有免疫缺陷。預(yù)后惡劣，本型在我國(guó)很少見。  第四節(jié) 臨床分期和分組 Ann

7、 Arbor臨床分期方案現(xiàn)主要用于HD，NHL也參照使用。I期 病變僅限于一個(gè)淋巴結(jié)區(qū)（I）或單個(gè)結(jié)外器官局限受累（IE）。II期 病變累及橫膈同側(cè)二個(gè)或更多的淋巴結(jié)區(qū)（II），或病變局限侵犯淋巴結(jié)以外器官以橫膈同側(cè)一個(gè)以上淋巴區(qū)（IIE）。III期 橫膈上下均有淋巴結(jié)變（III），可伴脾累及（IIIS），結(jié)外器官局限受累（IIIE），或脾與局限性結(jié)外器官受累（IIISE）。IV期 一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官受到廣泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴結(jié)腫大。如肝或骨髓受累，即使局限性也屬IV期。各期按全身癥狀有無(wú)分為A、B兩組。無(wú)癥狀者為A，有癥狀者為B。全身癥狀包括三個(gè)方面： 發(fā)熱38以上，連續(xù)三天以上，

8、且無(wú)感染原因； 6個(gè)月內(nèi)體重減輕10%以上； 盜汗，即入睡后出汗。   第五節(jié) 臨床表現(xiàn) 霍奇金病多見于青年，兒童少見。首見癥狀常是無(wú)痛性的頸部或鎖骨上的淋巴結(jié)腫大（占60%80%），左多于右，其次為腋下淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)可以活動(dòng)，也可互相粘連，融合成塊，觸診有軟骨樣感覺。少數(shù)患者僅有深部淋巴結(jié)腫大?？蓧浩揉徑鞴?，引起相應(yīng)壓迫癥狀，肺不張及上腔靜脈壓迫綜合征、腎盂積水、脊髓壓迫癥等。另有一些HD患者（30%50%）以原因不明的持續(xù)或周期性發(fā)熱為主要起病癥狀。發(fā)熱后部分患者有盜汗、疲乏及消瘦等全身癥狀。周期性發(fā)熱（Pel-Ebstein熱）約見于1/6患者。部分患者可有局部及全

9、身皮膚瘙癢，多為年輕患者，特別是女性。全身瘙癢可為HD的惟一全身癥狀。飲酒后引起淋巴結(jié)疼痛，這是HD特有的。體檢脾大者并不常見，約10%左右，肝實(shí)質(zhì)受侵引起腫大和肝區(qū)壓痛，少數(shù)有黃疸。HD尚可侵犯各系統(tǒng)或器官：如肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)、胸腔積液、骨痛、腰椎或胸椎破壞，以及脊髓壓迫癥等。帶狀皰疹好發(fā)于HD，約占5%16%。非霍奇金淋巴瘤見于各年齡組，但隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病增多。男較女為多。大多以無(wú)痛性頸和鎖骨上淋巴結(jié)腫大為首發(fā)表現(xiàn)，但較HD為少。易侵犯縱隔。腫大的淋巴結(jié)也可引起相應(yīng)壓迫癥狀。發(fā)熱、消瘦、盜汗等全身癥狀僅見于晚期或病變較彌散者。全身瘙癢很少見。除淋巴細(xì)胞分化良好型外，NHL一般發(fā)展迅速，易發(fā)生遠(yuǎn)處

10、播散。咽淋巴環(huán)病變通常占惡性淋巴瘤的10%-15%，發(fā)生部位最多在軟腭、扁桃體，其次為鼻腔及鼻竇，臨床有吞咽困難、鼻塞、鼻出血及頜下淋巴結(jié)大。NHL較HD更有結(jié)外侵犯傾向。結(jié)外累及以胃腸道、骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為多。NHL累及胃腸道部位以小腸為多，其中半數(shù)以上為回腸，其次為胃，結(jié)腸很少受累。臨床表現(xiàn)有腹痛、腹瀉和腹部包塊，癥狀可類似消化性潰瘍、腸結(jié)核或脂肪瀉等，因腸梗阻或大量出血施行手術(shù)而確診。肝經(jīng)活體組織檢查證實(shí)約1/4-1/2受累，脾大僅見于較后期病例。胸部以肺門及縱隔受累最多，半數(shù)有肺部浸潤(rùn)或（和）胸腔積液。尸解中近1/3可有心包及心臟受侵。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變多在疾病進(jìn)展期，以累及腦膜及脊髓

11、為主。骨髓累及者約1/32/3。骨骼損害以胸椎及腰椎最常見，股骨、肋骨、骨盆及頭顱骨次之。皮膚表現(xiàn)較HD為常見，多為特異性損害，如腫塊、皮下結(jié)節(jié)、浸潤(rùn)性斑塊、潰瘍等。腎臟損害尸解有33.5%，但臨床表現(xiàn)僅23%，主要為腎腫大、高血壓、氮質(zhì)血癥及腎病綜合征。  第六節(jié) 實(shí)驗(yàn)室檢查 （一）霍奇金病1. 血液 常有輕或中等貧血，偶伴抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性。少數(shù)白細(xì)胞輕度或明顯增加，伴中性粒細(xì)胞增多。約1/5患者嗜酸性粒細(xì)胞升高。骨髓被廣泛侵潤(rùn)或發(fā)生脾功能亢進(jìn)時(shí)，可有全血細(xì)胞減少。2. 骨髓 大多為非特異性。如能找到R-S細(xì)胞（圖1）對(duì)診斷有助。骨髓浸潤(rùn)大多由血源播散而來(lái)，骨髓穿刺涂片陽(yáng)性率僅3

12、%，但活檢法可提高至9%22%。3. 其他化驗(yàn) 疾病活動(dòng)期有血沉增速，血清乳酸脫氫酶活力增高。乳酸脫氫酶升高提示預(yù)后不良。當(dāng)血清堿性磷酸酶活力或血鈣增加，提示骨骼累及。（二）非霍奇金淋巴瘤1. 血液和骨髓 白細(xì)胞數(shù)多正常，伴有淋巴細(xì)胞絕對(duì)和相對(duì)增多。約20%NHL患者在晚期并發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病。2. 其他 可并發(fā)抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性的溶血性貧血。可有多克隆球蛋白增多，少數(shù)可出現(xiàn)單克隆IgG或IgM，以后者為多見。染色體易位t（14；18）和t（8；14）是NHL最常見的染色體標(biāo)志。還可應(yīng)用PCR技術(shù)檢測(cè)bcl-2或T細(xì)胞受體的基因重排。 HD-RS細(xì)胞（R -S細(xì)胞大小不一，約20m60m，多

13、數(shù)較大，形態(tài)極不規(guī)則。胞漿嗜雙色性，核外形不規(guī)則，可呈“鏡影”狀，也可多葉或多核，偶有單核，核染質(zhì)粗細(xì)不等，核仁可大達(dá)核的1/3。結(jié)節(jié)硬化型HD中R-S細(xì)胞由于變形、漿濃縮，兩細(xì)胞核間似有空隙，稱為腔隙型R-S細(xì)胞。）   第七節(jié) 診斷及鑒別診斷 診斷：主要依據(jù)病理鑒別診斷：淋巴瘤需與其他淋巴結(jié)腫大疾病相區(qū)別；以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的淋巴瘤，需和結(jié)核病、敗血癥、結(jié)締組織病等鑒別；結(jié)外淋巴瘤需和相應(yīng)器官的其他惡性腫瘤相鑒別。臨床分期分組診斷：為做好臨床分期和分組的診斷，宜詳細(xì)記錄病史，確定有無(wú)全身癥狀存在；全面體檢時(shí)應(yīng)注意淺表淋巴結(jié)及肝、脾大情況，可結(jié)合放射性核素掃描、B超、CT、

14、MRI等輔助檢查確定淋巴瘤分布范圍。臨床分期提供可靠依據(jù)時(shí)，有時(shí)需要剖腹探查，同時(shí)切除脾并作活檢。 淋巴瘤的皮膚浸潤(rùn)  第八節(jié) 治療 由于放射療法的合理應(yīng)用和聯(lián)合化療的積極推廣，淋巴瘤的療效有較快提高。大多早期HD病例都能長(zhǎng)期無(wú)病存活。NHL的療效雖較HD為差，但長(zhǎng)期緩解或無(wú)病存活者也逐漸增多。（一）霍奇金病 目前治療HD的策略是化療為主的放化療綜合治療。放射治療：HD的IA及IIA用擴(kuò)大淋巴結(jié)照射法。劑量為3040Gy，34周為一療程。HD的B組癥狀、縱隔大腫塊、屬淋巴細(xì)胞消減型，分期IIIIV者，均應(yīng)以化療為主，必要時(shí)再局部放療。   （二）非霍杰金淋巴瘤 療

15、效決定于病理組織類型，而臨床分期的重要性不如HD。1低度惡性組 盡可能推遲化學(xué)治療，定期密切觀察。如有全身癥狀可單獨(dú)給以苯丁酸氮芥（412mg，每日口服）或環(huán)磷酰胺（每日口服100mg）。如病情有進(jìn)展或發(fā)生并發(fā)癥者，可給COP或CHOP方案治療。2中、高度惡性組 根據(jù)NHL跳躍性播散并有較多結(jié)外侵犯的特點(diǎn)，治療策略應(yīng)以化療為主（附表6）。中、高度惡性淋巴瘤者即使臨床分期有III期也應(yīng)化療，僅在必要時(shí)補(bǔ)充局部照射。高度惡性組的淋巴母細(xì)胞型及Burkitt淋巴瘤進(jìn)展較快，如不積極治療，幾周或幾個(gè)月內(nèi)即會(huì)死亡。應(yīng)采用強(qiáng)烈的化療方案予以治療。（三）骨髓移植 55歲以下，重要臟器功能正常的患者，如屬中、

16、高度惡性或緩解期短，難治易復(fù)發(fā)的淋巴瘤，可考慮全淋巴結(jié)放療（即斗篷式合并倒Y式擴(kuò)大照射）及大劑量聯(lián)合化療，結(jié)合異基因或自身骨髓移植，以期取得較長(zhǎng)期緩解和無(wú)病存活期。自身骨髓移植自體外周血干細(xì)胞移植（四）手術(shù) 僅限于活體組織檢查；合并脾功能亢進(jìn)者如有切脾指征，可行切脾術(shù)以提高血象，為以后化療創(chuàng)造有利條件。（五）干擾素 有生長(zhǎng)調(diào)節(jié)及抗增殖效應(yīng)。對(duì)蕈樣肉芽腫病和濾泡性小細(xì)胞型有部分緩解作用。 擴(kuò)大照射除被累及的淋巴結(jié)及腫瘤組織外，尚需包括附近可能侵及的淋巴結(jié)構(gòu)。  第九節(jié) 預(yù)后 （一）HD是可治愈的腫瘤之一，其預(yù)后與組織類型及臨床分期緊密相關(guān)。淋巴細(xì)胞為主型預(yù)后最好，5年生存率為94.3%，而淋巴細(xì)胞消減型最差，5年生存率僅為 27.4%。HD臨床分期，I期與II期5年