罕見病的定義

1、罕見病的定義罕見疾病簡稱“罕見病”，又稱“孤兒病”。顧名思義，罕見病是指患病率很低、 很少見的疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）將罕見病定義為患病人數(shù)占總?cè)丝诘?0.65?- 1?之間的疾病或病變，而各國（地區(qū)）對罕見病認(rèn)定的標(biāo)準(zhǔn)上存在一定差異。美國 的罕見病定義是患病人數(shù)少于 20萬人（約占總?cè)丝诘?.75?）的疾病；日本的罕見 病定義是患病人數(shù)少于5萬人（約占總?cè)丝诘?.4?）的疾??；澳大利亞的定義是患 病人數(shù)少于2000人（約占總?cè)丝诘?.1?）的疾??；歐盟的罕見病定義是患病率低于 0.5?的疾病。各國對罕見病的不同定義，與其對罕見病藥物研發(fā)的激勵政策及對 罕見病診療費用的覆蓋范圍有關(guān)。隨著現(xiàn)

2、代醫(yī)學(xué)和生物學(xué)的發(fā)展，已能識別越來越多的罕見病。然而，由于不同人 種的遺傳背景、生活習(xí)慣及環(huán)境的不同，人群中疾病的發(fā)生率也可能不同。所以， 在一個人種中被認(rèn)為是罕見病的疾病，在另外人種中可能不屬于該類疾病的定義范 圍。同時，隨著人群患病率的變化，某種疾病是否屬于罕見病的范圍也會發(fā)生改 變。例如，艾滋病在流行初期，由于發(fā)病率極低應(yīng)歸屬于罕見病，但隨著人群患病 率的增加，該病在多數(shù)國家已不屬于罕見病定義的范圍。中國專家對罕見病的共識：成人患病率低于五十萬分之一，新生兒中發(fā)病率低于 萬分之一的遺傳病可定為罕見遺傳病。（出自中國循證兒科雜志2011年3月第6卷 第2期）二、罕見性遺傳病多數(shù)罕見病是慢性

3、嚴(yán)重性疾病，通常會危及生命。約有80%的罕見病是由遺傳缺陷引起，因此罕見病一般是指罕見性遺傳病”。國際上已發(fā)現(xiàn)5000多種罕見病，大約占人類疾病種類的10%。約有50%的罕見病在出生時或者兒童期即可發(fā)病，病情常進(jìn)展迅速，死亡率很高，給患者家庭造成的痛苦巨大。除了其發(fā)病率極低以外，罕見性遺傳病的發(fā)生、發(fā)展、遺傳規(guī)律、診斷方法等與一般的遺傳病均無大的差異。但是，由于它的罕見性，一般綜合醫(yī)院的醫(yī)生通常不容易認(rèn)識、診斷岀遺傳性罕見病。由于常有不同系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)，根據(jù)岀現(xiàn)各系統(tǒng)癥狀的先后順序，罕見病患者常分別到兒科、血液科、神經(jīng)科、骨科等不同的科室就診。因此，當(dāng)臨床醫(yī)生遇到一些不能用常見病來解釋的怪病”

4、，應(yīng)該懷疑到是否有罕見病的可能，并應(yīng)及時召集相關(guān)科室的醫(yī)師聯(lián)合會診，以盡早做出明確診斷。像罕見病常被稱為 孤兒病”一樣，治療罕見病的藥物常被稱為孤兒藥”。長期以來，絕大多數(shù)制藥企業(yè)考慮到罕見病藥物的市場需求量小、研發(fā)費用昂貴、在未來的銷售中可能無法收回研發(fā)成本等因素，不愿進(jìn)行對其開發(fā)。直 到近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，并在美國、歐盟等國的孤兒藥相關(guān)法律的保障下，國際上才研制岀少數(shù)罕見病的治療藥物，包括美國健贊公司生產(chǎn)和合作的治療戈謝氏病的伊米苷酶、治療法布雷病的阿加糖酶3治療粘多糖貯積癥I型的a-L-艾杜糖醛酸酶、治療粘多糖貯積癥II型的艾杜糖硫酸酯酶、治療龐貝病的a葡萄糖苷酶等。目前，世界各

5、國的成千上萬名罕見病患者正在接受這些藥物治療，使這些罕見病患者的病情及生活質(zhì)量得到了大大改善， 并正在像正常人一樣為社會做貢獻(xiàn)。盡管如此，至今仍僅有極少數(shù)的罕見性遺傳病有特效的治療方法，而多數(shù)罕見病只能依靠對癥治療。而且，由于 延誤診斷、獲得藥物困難等原因，許多患者開始治療的時間較晚，導(dǎo)致病變已經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)，給患者本人及其家庭造 成了終身遺憾。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，是預(yù)防和治療罕見性遺傳病、防止患者發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán) 重后遺癥的重要手段。三、罕見病的分類與一般遺傳性疾病一樣，目前，罕見性遺傳病主要基于 2007 年版的國際疾病分 類法（ICD-10）、根據(jù)疾病的癥狀及發(fā)生機制來進(jìn)行臨

6、床分類。為規(guī)范國際罕見 病分類方法，世界衛(wèi)生組織已成立了罕見病分類顧問小組（ Topic Advisory Group）,并已開始修改對罕見疾病的分類方法。新的分類方法將主要根據(jù)疾病的 病因進(jìn)行分類，并將在 2014年公布的 ICD-11 中使用。遺傳性先天性代謝缺陷（屬 ICD-10-E 類）、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能異常（屬 ICD- 10-G類）、先天性畸形和染色體異常（屬 ICD-10-Q類）等是較常見的罕見性遺傳 疾病。其中，在嬰兒期內(nèi)起病的遺傳性代謝病，種類繁多，涉及機體各系統(tǒng)組織器 官。一些遺傳性代謝病（包括溶酶體貯積癥）已有特效治療方法，早期診斷、早期 治療對降低病死率、減少遠(yuǎn)期神經(jīng)

7、系統(tǒng)后遺癥具有重要意義。因此，以下對此類疾 病做一重點介紹。遺傳性代謝病是遺傳性生化代謝缺陷的總稱，是由于基因突變引起蛋白質(zhì)分子在 結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機體的生化反應(yīng)和代謝 出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一 大類疾病。遺傳性代謝病種類繁多，目前已達(dá)數(shù)千種，常見有400500種?？筛鶕?jù)先天性缺陷所累及的生化物質(zhì)再對遺傳性代謝病進(jìn)行分類，包括溶酶體貯積癥（包括各種神經(jīng)鞘脂貯積癥 粘多糖貯積癥 粘脂貯積癥等 ） 過氧化體病 （如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不 良 ALD） 糖代謝病 （如半乳糖血癥 糖原貯積癥 ） 氨基酸和有機酸代謝病 （如

8、苯酮尿癥 高血氨癥等）核酸代謝?。ㄈ鏛esch-Nyhan綜合征）脂蛋白代謝病（如棘狀細(xì)胞增多癥） 重金屬代謝?。ㄈ绺味?fàn)詈俗冃訫enkes?。┑燃s80%的遺傳性代謝病屬常染色體隱 性遺傳，其余為 X 連鎖遺傳、常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳。由于單一病種患病率較低，部分遺傳代謝?。òㄈ苊阁w貯積癥）屬于罕見性遺 傳病。（1）遺傳性代謝病常見的癥狀與體征遺傳性代謝病可在嬰幼兒期、兒童期、青少年期發(fā)病，其臨床表現(xiàn)有急性危象 期、緩解期和緩慢進(jìn)展期。急性癥狀和生化異常包括急性代謝性腦病、高氨血癥、 代謝性酸中毒、低血糖等，隨年齡不同有差異，全身各器官均可受累，以神經(jīng)系統(tǒng) 以及消化系統(tǒng)的表現(xiàn)較為突出，

9、有些有容貌異常，毛發(fā)、皮膚色素改變。部分遺傳 性代謝病在嬰兒早期即可有臨床表現(xiàn)（表 1）。喂養(yǎng)困難、食欲差、嘔吐、體重不增嗜睡、驚厥、昏迷呼吸困難、酸中毒、過度換氣肌張力異常肝大皮膚病變、毛發(fā)異常特殊尿味、汗味黃疸脫水、持續(xù)嘔吐、電解質(zhì)異常（2）遺傳性代謝病的診斷與治療多數(shù)遺傳性代謝病若得不到及時診治，?？芍職垼踔廖＜吧?，給社會和家庭 帶來沉重負(fù)擔(dān)。近幾十年來，隨著生化測定和基因診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，遺傳性代 謝病的診治和預(yù)防水平也在不斷提高。除病史、臨床癥狀、體征、家族史以外，遺傳性代謝病的診斷需要依賴實驗室檢 查，如尿液三氯化鐵試驗、尿液二硝基苯肼（DNPH ）試驗和乙酸試驗、尿液硝普

10、鹽試驗（Brand反應(yīng)）、甲苯胺藍(lán)試驗等可以對某些疾病進(jìn)行初步篩查。血、尿常 規(guī)分析、生化檢測如血糖、血氣分析、肝功能、膽紅素、血氨、乳酸、酮體、丙酮酸、肌酐、尿素、電解質(zhì)、鈣、磷測定，有助于對遺傳性代謝病作出初步的診斷或 者縮小診斷范圍。遺傳代謝病的確診主要依靠代謝物的測定和酶活性測定?？筛鶕?jù)疾病進(jìn)行氨基酸 分析、銅藍(lán)蛋白、 17-羥孕酮等特異性底物或者產(chǎn)物的測定。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)已成為 遺傳性代謝病的常規(guī)診斷工具，能對一個標(biāo)本一次進(jìn)行 30 多種氨基酸、有機酸、 脂肪酸代謝性疾病的檢測。氣相色譜 -質(zhì)譜聯(lián)用儀的應(yīng)用對診斷有機酸尿癥和某些 疾病有重要意義。基因診斷對遺傳病的確定和準(zhǔn)確分型越來越重

11、要。對于懷疑遺傳性代謝病瀕臨 死亡的嬰兒，應(yīng)留取適當(dāng)?shù)臉?biāo)本，以便進(jìn)行分析，明確病因，為遺傳咨詢和產(chǎn)前診 斷提供依據(jù)。目前根據(jù)國家“母嬰保健法”的規(guī)定，新生兒疾病篩查正在全國逐步推廣，除了 對先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥新生兒期篩查外，有的地區(qū)開展了 G6PD 缺乏癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查，個別城市已經(jīng)開展了串聯(lián)質(zhì)譜新技術(shù)的遺 傳性代謝病篩查，大大擴大了篩查的疾病譜。通過盡早確診和積極治療，可大大降 低遺傳性代謝病的危害性。遺傳性代謝病的總體的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質(zhì)蓄積、補充正常 需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通 過維生素、輔酶等

12、進(jìn)行治療。通過對癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常 生活、學(xué)習(xí)和工作?！救苊阁w貯積癥】溶酶體是一種細(xì)胞器，其內(nèi)部含有 50 多種酸性水解酶，可降解各種生物大分 子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘多糖及糖原等。溶酶體貯積癥是指溶酶體內(nèi)的酶、 激活蛋白、轉(zhuǎn)運蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，導(dǎo)致 特定生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，使得溶酶體發(fā)生腫脹，細(xì)胞功能 受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。自 20世紀(jì) 60年代發(fā)現(xiàn)第一個溶酶體貯積癥 龐貝?。≒ompe?。┮詠?，迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積癥約達(dá)50種，常見類型有戈謝病、法布雷?。‵abry病）、粘多糖貯積癥（MPS）

13、等，除MPS II型、Fabry病 和Danon肌病屬于X連鎖遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳。溶酶體貯積癥最常見的癥狀和體征包括：（ 1）進(jìn)行性智力、活動倒退，或先有 一段正常生長發(fā)育，然后出現(xiàn)進(jìn)行性倒退；（ 2）發(fā)育延遲、共濟失調(diào)、驚厥、無 力等神經(jīng)肌肉癥狀；（ 3）面容粗陋、骨骼異常、肝脾腫大等貯積性疾病的體征； （ 4）不能解釋的肢體疼痛及骨痛等?；颊甙Y狀呈進(jìn)行性加重。酶活性測定和基因診斷是溶酶體貯積癥的主要確診方法。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在國內(nèi) 最早建立溶酶體酶活性測定方法，可以診斷 20 種溶酶體貯積癥，現(xiàn)在上海新華醫(yī) 院等也相繼建立了酶活性檢測方法。長期以來，多數(shù)溶酶體貯積癥等遺傳性代謝

14、病缺乏有效的治療方法，只能進(jìn)行對 癥治療。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，國際生物制藥公司已研發(fā)、上市了一些遺傳代謝病 的特效治療方法酶替代療法。目前，酶替代療法已可以治療至少 6 種溶酶體貯 積癥，包括：治療戈謝病的伊米苷酶、治療法布雷病的阿加糖酶B、治療粘多糖貯積癥I型的a-L-艾杜糖醛酸酶、治療粘多糖貯積癥II型的艾杜糖硫酸酯酶、治療粘 多糖貯積癥VI型的Naglazyme、治療龐貝病的a葡萄糖苷酶等。這些藥物的治療 原則是特異性地補充體內(nèi)由于遺傳缺陷造成缺乏的代謝酶，以保持體內(nèi)某種底物代 謝的平衡。酶替代療法需終生進(jìn)行，其成功與否取決于疾病階段、疾病嚴(yán)重程度、酶治療劑 量、抗體產(chǎn)生等因素。一般來講

15、，開始治療的時間越早治療效果越好，并可避免出 現(xiàn)臟器、骨骼病變等不可逆的損害。目前，治療戈謝病的藥物注射用伊米苷酶已在我國注冊上市罕見遺傳病之溶酶體貯積癥 在繁忙的臨床工作中，您見過這樣的患者嗎？曾經(jīng)正常生長發(fā)育的幼兒逐漸出現(xiàn) 面容粗陋、骨骼異常、關(guān)節(jié)活動受限、肝脾腫大、智力下降；以往沒有明顯異常的 兒童逐漸出現(xiàn)貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼疼痛；嬰兒生后不久出現(xiàn)嚴(yán)重肌 張力減低、呼吸肌無力、心臟擴大；風(fēng)華正茂的青少年不明原因的出現(xiàn)難以忍受的 四肢疼痛、皮疹、腹部不適、心臟及腎臟功能不全 , 當(dāng)臨床上遇到患者出現(xiàn)這些 全身多系統(tǒng)受累、呈進(jìn)行性加重、一般治療無效的臨床癥狀和體征時，您是否考慮

16、過患者可能患有罕見的遺傳性疾病溶酶體貯積癥（ Lysosomal storage diseases, LSDs）？溶酶體是一種細(xì)胞器，其內(nèi)部含有 50 多種酸性水解酶，可降解各種生物大分 子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘多糖及糖原等。LSDs是指溶酶體內(nèi)的酶、激活蛋白、轉(zhuǎn)運蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，導(dǎo)致特定生 物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，使得溶酶體發(fā)生腫脹，細(xì)胞功能受到嚴(yán) 重影響，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的LSDs約達(dá)50種。根據(jù)貯積底物的不同，可將LSDs分為粘多糖貯積癥（MPSI-叫型）、粘脂質(zhì)貯積癥（如 ML n>m型）、神經(jīng)鞘脂貯積癥（如

17、戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病、球形腦白質(zhì)營 養(yǎng)不良等）、糖原貯積癥u型（又稱龐貝?。┑?。雖然每種單個疾病均較少見，但 LSDs總的新生兒人群發(fā)病率為1 : 7,0001 : 8,000。除粘多糖貯積癥II型、法布 雷病和Da non病屬于X連鎖遺傳外，其余LSDs均為常染色體隱性遺傳病。由于貯積物的復(fù)雜性及其組織分布與積聚速度不同， LSDs 既可導(dǎo)致多個系統(tǒng)的 病變，也可僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)，自出生至成年均可發(fā)病。 LSDs 的臨床表現(xiàn)變異較 大，病情呈進(jìn)行性加重。當(dāng)臨床表現(xiàn)有以下特點時應(yīng)考慮是否有 LSD 的可能： （ 1）面容粗陋、骨骼異常、肝脾腫大等貯積性疾病特征；（2）智力、運動能力及發(fā)

18、育遲緩，或早起生長發(fā)育正常繼而出現(xiàn)進(jìn)行性倒退，或伴共濟失調(diào)、驚厥及無力 等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)癥狀及行為異常；（ 3）不能解釋的肢體疼痛及骨痛。酶活性測定及酶基因突變檢測是 LSDs 的主要確診方法?；颊呙富蛲蛔儥z測可 以從基因水平做出診斷，并提供患者親屬雜合子攜帶者的信息。目前，北京協(xié)和醫(yī) 院、上海新華醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心等醫(yī)院均已建立了LSDs 酶活性測定方法，可以診斷20多種LSDs。然而，由于疾病罕見，我國仍有大量 LSDs患者尚 不能得到及時明確診斷。長期以來，多數(shù)LSDs缺乏有效的治療方法，只能進(jìn)行對癥治療。隨著生物技術(shù) 的發(fā)展，國際生物制藥公司已研發(fā)、上市了一些遺傳性代謝病的特效治療方法酶 替代療法。目前，酶替代療法已可以治療至少6種LSDs，包括：治療戈謝病的伊米苷酶、治療法布雷病的阿加糖酶 B、治療粘多糖貯積癥I型的Laronidase治療 粘多糖貯積癥II型的艾杜糖硫酸酯酶、治療粘多糖貯積癥VI型的Naglazyme、治療龐貝病的a葡萄糖苷酶等。這些藥物的治療原則是特異性地補充體內(nèi)由于遺