他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用探究進(jìn)展

1、-論文發(fā)表專家一中國學(xué)木期剖網(wǎng)他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展【摘要】 心血管疾?。╟vd） 直是全球第一大死亡原因。已經(jīng) 有大量證據(jù)證實(shí)無論是在一級還是二級預(yù)防方面，他汀類藥物都可 以降低冠心?。╟hd）和腦卒中的發(fā)病率和死亡率。這些證據(jù)還顯 示出他汀類藥物還可以使其他高危的心血管疾病獲益，如糖尿病、 慢性腎病、慢性心功能衰竭、心律失常和外周血管疾病。目前所有 心血管疾病的指南都推薦對無禁忌證的患者給予他汀治療。本文綜 述了他汀類藥物調(diào)脂外作用在臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】 心血管疾病； 他汀類；冠心病中圖分類號r972文獻(xiàn)標(biāo)識碼a文章編號1674 6805 (2012) 28 0

2、14905心血管疾?。╟vd）是全球的頭號殺手，每年近30%勺人死于心血管疾病1。在美國，超過三分之一的人患有一種或更多的cvd。在美國據(jù)估計(jì)每年有超過一百萬人患急性冠心病事件。腦卒中是因心血管疾病死亡第二大疾病，每年超過60萬人被確診為腦卒中2。其他形式的心血管疾病也相當(dāng)普遍。大約有500萬美國人患有心臟衰竭（hf）, 800萬美國人患有外周血管疾?。╬vd）。糖尿病，這一心血管疾病的主要危險因素，冠心病等危癥折磨著大約550萬美國人。血脂異常是心血管疾病的主要危險因素，在冠心病和腦卒中的一 級預(yù)防和二級預(yù)防中，降膽固醇治療已經(jīng)取得了很大的效果。因此,以hmg輔酶a抑制劑（他?。橹鹘抵委?/p>

3、已成為治療指南的重心。越來越多的數(shù)據(jù)證實(shí)，他汀類藥物還可以使其他的心血管疾病獲 益，如心衰（hf ）、pvd和慢性腎臟?。╟kd ）。此外，他汀類藥物也 已經(jīng)成為糖尿病這一主要的cvd危險因素和冠心病等危癥的標(biāo)準(zhǔn)化 治療中不可缺少的一部分3。雖然心血管疾病負(fù)擔(dān)仍然很高，但其死亡率一直呈下降趨勢，這 在很大程度上歸因?yàn)檠C醫(yī)學(xué)，特別是降低危險因素的策略，包括 他汀類藥物的使用。盡管他汀類藥物的益處已經(jīng)很明確，但是仍有 相當(dāng)比例的患心血管疾病高危患者沒有進(jìn)行調(diào)脂治療或停止使用 他汀類藥物。無論是患者還是醫(yī)生，對于指南依從性的提高都可以 進(jìn)一步降低因cvd所致的影響公眾健康和醫(yī)療負(fù)擔(dān)的危害。1血脂、

4、cvd危險因素和他汀類藥物現(xiàn)代動脈粥樣硬化的概念強(qiáng)調(diào)的是脂蛋白在動脈粥樣硬化斑塊 形成過程中的作用。其始動機(jī)制是低密度脂蛋白膽固醇（Idl ）侵 入到在功能異常的血管內(nèi)皮中。血管壁中的氧化低密度脂蛋白被巨 噬細(xì)胞吞噬形成泡沫細(xì)胞。這一過程進(jìn)一步刺激脂質(zhì)沉積，激化炎 癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成。另一方面，高密度脂 蛋白膽固醇（hdl ）促進(jìn)膽固醇從富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)出來, 并具有抗炎作用，從而抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展，使動脈粥樣硬化 斑塊消退4。不管在什么情況下，Idl水平異常增高或hdl水平降 低，動脈粥樣硬化的進(jìn)程就會加快，心血管疾病的風(fēng)險也會增加。他汀類藥物發(fā)揮其降低Idl

5、的效果，主要是通過抑制hmg-coa 還原酶，該酶是介導(dǎo)膽固醇的合成的第一步驟甲羥戊酸合成的關(guān)鍵 酶。這類藥物也可以輕度降低甘油三酯水平，可能是通過抑制其在肝臟中合成和增強(qiáng)脂肪細(xì)胞中脂蛋白脂酶的活性5。他汀類藥物還可以中度升高h(yuǎn)dl。另外，他汀類的降脂外的特性也有助于動脈 粥樣硬化斑塊的消退，包括抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能以及 抗凝作用。最早上市的他汀類藥物是洛伐他汀，1987年開始在臨床使用。此 后，其他幾個藥物也相繼上市。臨床數(shù)據(jù)顯示古老的他汀類藥物（如洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他?。┛梢允沟兔芏戎鞍捉档?5%- 39%甘油三酯降低8%- 12%以及使高密度脂蛋白增加 6%-8%此后生

6、產(chǎn)出的更強(qiáng)效的藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）可以是 血脂降到更低的程度（降低Idl的程度可高達(dá)55%降甘油三酯可 達(dá)20%高密度脂蛋白可增加10% 7。2他汀與冠心病的預(yù)防2.1 一級預(yù)防由于動脈粥樣硬化的早期即有脂蛋白的參與，所以在理論上講, 有動脈粥樣硬化危險因素而未發(fā)病的患者就開始用他汀治療可以 避免chd的發(fā)生。woscops研究8 (west of scotland coronary prevention study ) 和最近的mega實(shí)驗(yàn)9都證實(shí)對膽固醇水平增高，但沒有 mi或腦-論文發(fā)表專家一中國學(xué)木期剖網(wǎng)卒中病史的患者給予他汀治療可以預(yù)防 chd的發(fā)生。這兩個研究合計(jì)總樣本

7、量超過14 500例，經(jīng)過5年的隨訪，都證實(shí)普伐他汀可以降低mi的發(fā)生（WOSCops研究為31% mega研究是48%和死亡率（WOSCOps研究為 32% mega研究是 28%。jupiter研究10發(fā)現(xiàn)，在近18000例膽固醇水平正常而c反應(yīng)蛋白增高的健康人群中給予瑞舒伐他汀治療可以降低心肌梗死的 發(fā)生達(dá)54%并使死亡率降低20%降脂治療的指南11在ju pi ter研究完成前就已經(jīng)頒布，所以對于低危的患者進(jìn)行chd的一級預(yù)防,ldl190 mg/dl時開始他汀治療。對于有2個或更多的危險因素的患者ldl160 mg/dl時開始藥物治療。2.2二級預(yù)防雖然對于健康的個體是否應(yīng)該應(yīng)用他汀

8、進(jìn)行chd的一級預(yù)防的爭論仍在繼續(xù)，但是他汀對于進(jìn)一步預(yù)防冠心病事件的作用是不容置疑的，并且已經(jīng)徹底改變了冠心病患者的治療策略，4S研究12(the sca ndin avia n simvastat in survival study）第一個證實(shí)了這一點(diǎn)。在此研究中，共入組了4444例患有chd的患者給予辛伐他汀長期治療，結(jié)果顯示可以明顯降低死亡率達(dá)30%減少冠狀動脈事件34% 緊接著是care實(shí)驗(yàn)13 ( the cholesterol andrecurrent events），共入組了 4000例陳舊性mi的患者，證實(shí)普伐他汀降低chd事件24%大劑量的他汀治療可以顯著的降低冠心病患者的

9、ldl水平和動脈-論文發(fā)表專家一中國學(xué)木期剖網(wǎng)粥樣硬化進(jìn)展的程度。tnt實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種獲益在ldl水平正常的患者也可以看到。這個實(shí)驗(yàn)共入組了超過10 000例患有chd并且ldlv130 mg/dl的患者，大劑量的阿托伐他汀在預(yù)防chd時間復(fù)發(fā)方面明顯優(yōu)于低劑量組14。一個涉及70 000例chd患者，共25個實(shí)驗(yàn)的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，無論開始治療時血脂的程度，他汀類藥物 治療可以使心血管事件降低 25%總死亡率降低16%包括那些低密度脂蛋白基線水平低于100 mg/dl的患者15。3他汀與腦血管疾病他汀類藥物除了可以使冠心病的風(fēng)險大大降低，有很多證據(jù)也證 實(shí)他汀類藥物對腦卒中一級預(yù)防治療中的優(yōu)勢。s

10、parcl研究16是第一個前瞻性探討他汀類藥物對腦卒中/tia二級預(yù)防的試驗(yàn)，認(rèn)為他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg/d）在無冠心病的缺血性腦血管病/tia患者中具有預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的作用，但還 沒有他汀類藥物能降低沒有冠心病的一般人群腦卒中發(fā)生危險的 作用。他汀類藥物在缺血性卒中和tia預(yù)防的中國專家共識（草案） 認(rèn)為：他汀類藥物是卒中一級預(yù)防和二級預(yù)防降脂治療中的主要藥 物，他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中獲益的趨勢與預(yù)防冠心病事件獲益 的趨勢一致。lipid、care和woscops三個實(shí)驗(yàn)，共涉及 20 000例chd患者,其匯總數(shù)據(jù)顯示普伐他汀治療是減少了22%面中風(fēng)的危險17。nt實(shí)驗(yàn)表明，與低

11、劑量阿托伐他汀組相比，高劑量阿托伐他汀可以減-論文發(fā)表專家一中國學(xué)木期剖網(wǎng)少25%fc命和非致命性腦中風(fēng)發(fā)生率14。指南建議對于腦血管疾病的一級預(yù)防降脂目標(biāo)和他汀類藥物開 始治療的血脂水平與chd 致。強(qiáng)烈建議對患有腦中風(fēng)或tia合并 冠心病的患者應(yīng)使Idl降至100 mg/dl以下，對于有多種危險因素的患者應(yīng)降至70 mg/dl以下。對沒有合并chd和高脂血癥的腦中風(fēng)或tia患者給予他汀類藥物治療以預(yù)防心血管事件的發(fā)生是合理 的18。4他汀與心力衰竭對降脂治療的這些臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析顯示，他汀類藥物可 以使心衰的患者獲益。最早顯示出這樣效果的臨床數(shù)據(jù)來自于對 4s試驗(yàn)的后期分析，對于患有

12、冠心病，但沒有心衰癥狀的患者，辛伐 他汀與安慰劑相比可以降低心衰癥狀發(fā)生率。對已有心衰癥狀的患者，他汀類藥物治療可以使死亡率減少19%19。tnt試驗(yàn)也證實(shí)在10 000例患有穩(wěn)定性冠心病的患者中使用大劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀，80 mg/d）治療可以使這些患者因心衰住院率降低26%對于既往有心衰病史的患者可以降低住院率達(dá)41%14。但是，一些大型的前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)并沒有證實(shí)這一點(diǎn)。例如,corona試驗(yàn)共入組了 5000例患有缺血性心衰的老年病例，沒有發(fā)現(xiàn)使用瑞舒伐他汀可以減少心血管事件發(fā)生的危險20。gissi hf試驗(yàn)21通過對4500例患有缺血性或非缺血性心衰患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析也未

13、發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以改善心血管病的終點(diǎn)。因?yàn)槿狈Υ_鑿的證據(jù)，所以現(xiàn)有的心衰治療指南并沒有強(qiáng)調(diào)他汀 類藥物的作用。但是，所有的指南都推薦合并有心血管疾?。ㄈ绺?脂血癥、糖尿病和冠心病）的心衰患者血脂要達(dá)標(biāo)。5他汀與心律失常目前已有很多試驗(yàn)證實(shí)他汀類藥物可以減少室性心律失常及房 顫的發(fā)生。madit ii數(shù)據(jù)顯示，對于已患有冠心病和缺血性心衰的患者，經(jīng)常服用他汀類藥物可以使室性心律失常和心源性死亡降低35%22。另一方面，對于非缺血性心肌病的患者，definite 試 驗(yàn)一個亞組數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物可以使除顫器減少 22%勺非常規(guī)放電，因心律失常引起的猝死降低 84%23。hanna等24觀察25 2

14、68例左室射血分?jǐn)?shù)低于40%勺患者，結(jié)果表明接受他汀類藥物治療的患者房顫發(fā)生率低于未接受降脂治 療的患者和無高脂血癥的患者。并且這種效應(yīng)明顯大于血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶抑制劑和P受體阻滯劑。該研究還證實(shí)他汀類藥物的抗心律 失常作用獨(dú)立于其降脂效應(yīng)之外。6他汀與外周血管疾病hps研究是最早證實(shí)他汀類藥物治療可以使外周血管疾?。╬vd）的患者獲益的試驗(yàn)。在此試驗(yàn)中，共入組了6700多例患有pvd的患者，使用辛伐他汀治療中可以使 cvd事件減少22%非冠狀動脈血運(yùn)重建減少20%而且這種獲益與基線膽固醇水平無關(guān)25。些小樣本，非隨機(jī)研究也表明，對患有pvd的患者給予他汀類藥物-論文發(fā)表專家一中國學(xué)木期剖網(wǎng)-

15、論文發(fā)表專家一 中國學(xué)木期剖網(wǎng) 可以明顯地改善其行走的能力和整體腿部的功能 26。這些獲益都部分小樣本的隨機(jī)試驗(yàn)，顯示他汀類藥物治療可以改善pvd和被定義為他汀類藥物的多樣性效應(yīng)，因?yàn)檫@些發(fā)現(xiàn)都與膽固醇的降 低無關(guān)。短期（690間歇性跛行患者的整體行走能力，踝臂指數(shù)和跛行的癥狀。個月）給予他汀類藥物治療可以使患者無痛行走距離平均增加 米，無癥狀運(yùn)動時間增加1分鐘27。但是目前仍然缺乏大規(guī)模，多中心的隨機(jī)試驗(yàn)來證實(shí)他汀類藥物 的這種效果。由于pvd是冠心病等危癥，所以現(xiàn)有的指南建議對所 有患pvd的患者應(yīng)給予他汀類藥物治療，以預(yù)防cvd事件，并且Idl 應(yīng)低于100 mg/dl，高危的患者應(yīng)低于

16、 70 mg/dl28。7他汀與糖尿病在早期降脂治療研究中認(rèn)為，他汀類藥物糖尿病患者的心血管事 件減少。通過對lipid、care和4s試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類 藥物可以使糖尿病患者冠脈事件減少 28%腦卒中減少32%而且與膽固醇的基線水平無關(guān)。因此，他汀類藥物對于合并糖尿病的cvd 患者獲益更大29。hps研究直接證實(shí)了他汀類藥物可以降低糖尿病患者cvd事件的發(fā)生率。該研究共入組了約6000例患有糖尿病的患者，使用辛伐 他汀治療可以減少22%勺冠脈事件和腦卒中，與是否合并 cvd和基線Idl水平無關(guān)25。cards試驗(yàn)30也證實(shí)了他汀類藥物對于糖尿病患者進(jìn)行cvd 一 級預(yù)防的有效性。該實(shí)

17、驗(yàn)共入組了約 2800例糖尿病患者，這些患者的膽固醇水平均正常，且既往沒有cvd病史。試驗(yàn)結(jié)果顯示阿托伐他汀可以使chd事件降低36%腦卒中減少48%死亡率降低27%目前的臨床指南推薦糖尿病患者應(yīng)給予他汀類藥物治療使ldl100Idl應(yīng)mg/dl。對于已患有cvd的患者，不管血脂的基線水平如何,低于 70 mg/dl。8他汀與慢性腎臟疾?。╟kd）在care試驗(yàn)31中，入組了 1700例合并有輕度腎功能不全的冠心病患者，使用普伐他汀治療可以使冠心病事件發(fā)生率減少28%但是，特別要提及他汀類藥物并未能降低輕度慢性腎病患者中風(fēng)的 發(fā)病率?；加兄卸萩kd患者心血管事件發(fā)生率比腎功能正?；蜉p度 異常的

18、患者高50%最近一項(xiàng)涉及26個試驗(yàn)，超過25 000例不需透析的ckd患者的薈萃研究顯示他汀治療可以明顯降低死亡率，而 沒有增加不良事件的發(fā)生32。但是，這些獲益還不能推廣至終末期ckd的患者。aurora試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀盡管使ldl降低達(dá)43%但對冠心病，卒中及死亡率沒有明顯的影響33。這 可能與終末期腎病的患者開始降脂治療的時間太晚，已經(jīng)無法改善 其臨床預(yù)后有關(guān)。指南認(rèn)為ckd的任何階段均為冠心病等危癥，并 建議ckd患者ldl100 mg/dl 。如果ldl基線水平高于130 mg/dl或終末期腎?。I衰或臨床指征為透析或腎移植的患者）就應(yīng)該開始他汀治療34。大量的數(shù)據(jù)已經(jīng)證

19、實(shí)他汀類藥物無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防 都可以降低心血管疾病高危患者的發(fā)病率和死亡率。各種指南都推薦在治療冠心病、腦卒中、糖尿病、慢性腎病心衰、pvd時使用他汀類藥物。然而，總體而言，他汀類藥物治療的依從性仍然不理想, 這與患者、醫(yī)師和經(jīng)濟(jì)因素都有關(guān)系。為了使患者從這種藥物中獲 得最大的益處，醫(yī)護(hù)人員仍需要做大量的工作以改善其長期治療的 依從性。參考文獻(xiàn)1 world health organization .theglobal burden of disease2004 up dater.2008.:heart2 america n heart associatio n statistics

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