抗生素耐藥性及防控

1、抗生素耐藥性及防控         08-09-19 15:08:00     編輯：studa20                 作者：汪錦娟，陳衛(wèi)東，張榮嘎，王利,胡靖 【摘要】  目的 綜述抗生素的使用現(xiàn)狀、耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展、抗生素耐藥性的發(fā)展與傳播、抗生素耐藥性的機制以及對抗生素耐藥性的

2、防控。方法 檢索國內(nèi)外相關(guān)研究報道并進(jìn)行歸納綜述，旨在說明抗生素耐藥性的情況以便采取相應(yīng)措施克服細(xì)菌耐藥性的威脅，以便提高人類的生存、生活質(zhì)量。 【關(guān)鍵詞】  抗生素；耐藥性；防控      【Abstract】  Objective  The summary the use of antibiotic present situation, the drug resistance appearance,the development and the dissemination, the antibiotic dru

3、g resistance mechanism as well as drug resistance guard against to the antibiotic controls. Methods  Retrieval the domestic and foreign correlation research to report and carries on the induction to summarize, is for the purpose of explaining the antibiotic drug resistance situation in order to

4、 takes the corresponding measure to overcome the bacterium drug resistance threat,so we can enhance humanity survival and the quality of life.    【Key words】  antibiotic; drug resistance; prevention and control    抗生素是人類20世紀(jì)最大的發(fā)現(xiàn)之一，自40年代第一個抗生素青霉素應(yīng)用于臨床上以來，人類又大量開發(fā)了多種

5、抗菌藥物，到目前已從自然界獲得了4000余種抗生素，迄今為止，不存在對抗生素完全無耐藥性的細(xì)菌，也不存在對抗生素完全敏感的細(xì)菌1。耐藥性病原體的增多，特別是多重耐藥性病原體的增多使人類面臨耐藥菌感染的威脅。    我國是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一,耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù),已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的30 %左右。臨床分離的一些細(xì)菌如大腸埃希菌對環(huán)丙沙星耐藥性已居世界首位。因此,有專家預(yù)言,我國有可能率先進(jìn)入“后抗生素時代”,亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的時代2。    1  我國抗生素的使用現(xiàn)狀  &#

6、160; 我國醫(yī)院幾乎每一個科室，每一個專業(yè)的醫(yī)生都在使用抗生素，且使用率非常高。在醫(yī)院里抗生素的使用占總量的30%50，住院患者抗菌藥物使用率高達(dá)80% ,廣譜抗菌藥和聯(lián)合使用二種以上抗菌藥占58% , 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國際水平3。除了醫(yī)院，老百姓的家里都會有抗生素存在，藥店里的很大一部分也是抗生素，種種跡象表明抗生素濫用已成為我們不可回避的問題，因此迫切需要對此進(jìn)行嚴(yán)格的、科學(xué)的指導(dǎo)管理，使抗生素的使用合理化。    2  耐藥性的出現(xiàn)、發(fā)展與傳播    耐藥菌的耐藥性是指，當(dāng)長期應(yīng)用或接受抗生素或其他抗生化學(xué)藥劑時，本

7、來敏感的細(xì)菌多數(shù)被殺滅，而少數(shù)菌株可因基因突變、耐藥質(zhì)粒的產(chǎn)生等而生存，并大量繁殖，從而對某種或某類抗生素產(chǎn)生部分或完全的耐藥性，也稱之為獲得性耐藥性（Acquired Resistance）。而一些細(xì)菌對某些抗生藥物天然不敏感，即天然耐藥性，也稱固有耐藥性（Intrinsic Resistance）。目前認(rèn)為獲得性耐藥性是微生物產(chǎn)生耐藥性的主要原因，這是我們?nèi)祟愰L期使用抗生素和不合理使用抗生藥物的直接后果4。    2.1  耐藥性的出現(xiàn)與發(fā)展  細(xì)菌的耐藥性和耐藥菌感染是21世紀(jì)感染領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。青霉素從1939年起大批量生產(chǎn)，194

8、3年就有耐藥菌出現(xiàn)，1995年約有90%的金黃色葡萄球菌對青霉素和其他內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。世界有1/3人口攜帶結(jié)核分枝桿菌，有5000萬人攜帶耐藥菌。近年來在社區(qū)感染中細(xì)菌耐藥性也有增加趨勢，如對人的生命造成威脅的3種細(xì)菌：類腸球菌、結(jié)核分枝桿菌和銅綠假單胞菌，對臨床上應(yīng)用的100多種抗生素均顯示不同程度的抗性。此外多重耐藥結(jié)核分枝桿菌在艾滋病患者或非艾滋病患者中均呈上升趨勢。    盡管近年國內(nèi)許多學(xué)者對臨床耐藥性問題進(jìn)行了大量的研究和報道，據(jù)國內(nèi)細(xì)菌耐藥性檢測數(shù)據(jù)表明目前臨床細(xì)菌耐藥性仍呈上升趨勢5，如2002年國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)8個省、市、自治區(qū)的57家三

9、級甲等醫(yī)院共收集患者首次分離耐藥菌株40379株中，大腸埃希菌、綠膿假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌是最常見菌;甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林耐藥的凝固酶陰性的葡萄球菌（MRCNS）對臨床常用抗菌藥物的耐藥率明顯高于甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和甲氧西林敏感的凝固酶陰性葡萄球菌（MSCNS） ;屎腸球菌對青霉素、氨芐西林及高濃度慶大霉素和鏈霉素的耐藥性率明顯高于糞腸球菌；24.8%的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥；腸桿菌科對亞胺培南和美洛培南的耐藥率最低；產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌株的檢出率分別為18.2%和22.6%；除大

10、腸埃希菌外，環(huán)丙沙星和左氧氟沙星對其他腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率均低于30%（029.7%）；綠膿假單胞菌對亞胺培南和美洛培南的耐藥率分別是19.1%和15.2%。 2004年上海地區(qū)614所醫(yī)院臨床分離株中耐甲氧西林金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌的檢出率分別占上述菌種的64.3%和82.9%。而2000年則為62.7%和76.9%。耐青霉素肺炎球菌在兒童分離株中的檢出率為70.1%，而2000年則為30.9%。    近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷又以下6個主要表現(xiàn)1：（1）耐甲氧西林的MRSA感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺

11、炎球菌（PRP）在世界傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細(xì)菌變異。    2.2  耐藥性的傳播  抗生素的廣泛應(yīng)用改變了人類與細(xì)菌之間的微妙平衡。細(xì)菌增殖非常迅速，細(xì)菌產(chǎn)生的變異也是能傳遞的，其耐藥基因可通過內(nèi)含子、轉(zhuǎn)座子進(jìn)入質(zhì)粒并由此轉(zhuǎn)移至不同的菌種中（種屬內(nèi)或種屬間），即細(xì)菌進(jìn)行DNA交換7。基因交換可能發(fā)生在土壤內(nèi)，也可能發(fā)生在人類或動物的腸道內(nèi)。    1959年醫(yī)務(wù)人員已開始認(rèn)識到在志賀菌中發(fā)

12、現(xiàn)的耐藥菌可通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移至大腸埃希菌中8表明耐藥不僅存在于致病菌中，也可存在于共生菌中，而且在食物、環(huán)境和動物中均可發(fā)現(xiàn)它們。由于過多的使用抗生素，誘導(dǎo)細(xì)菌變異而產(chǎn)生耐藥性，耐藥性基因的轉(zhuǎn)移又可促使耐藥性在細(xì)胞間傳播，因而耐藥性基因可以在醫(yī)院內(nèi)傳播，也可由醫(yī)院傳播至地區(qū)，可從一個地區(qū)傳到另一個地區(qū)，一個國家傳到另一個國家，從而造成全球性的、世紀(jì)性的嚴(yán)重問題，而對全體公眾的健康構(gòu)成威脅。    3  抗生素耐藥菌增多的原因    3.1  人類大量使用抗生素  抗生素的不規(guī)范使用，一個方面是引起細(xì)菌耐藥，而

13、且細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于我們新藥開發(fā)的速度。另一方面，抗生素也是藥物，進(jìn)入人體以后發(fā)揮治療效果的同時也會引起很多的不良反應(yīng)。    20世紀(jì)末學(xué)者們已經(jīng)注意到微生物因繼續(xù)與抗生素如青霉素、氯霉素相接觸而獲得耐藥性，不僅單純?yōu)槟退幮缘靥岣?，主要是使抗生素完全失效。這種耐藥性的產(chǎn)生有兩種解釋：（1）抗生素選擇性使用將耐藥性低的細(xì)菌消滅后（或敏感菌被抗生素選擇性作用殺死后）留下的就只有耐藥性強的耐藥菌；（2）抗生素對病原體產(chǎn)生誘導(dǎo)變異，令DNA等遺傳物質(zhì)發(fā)生化學(xué)變化而產(chǎn)生耐藥性。目前認(rèn)為主要是抗生素刺激產(chǎn)生耐藥性，選擇作用是次要的。由抗生素刺激產(chǎn)生的誘導(dǎo)變異可遺傳給

14、后代，其遺傳程度決定于作用的強度和代數(shù)，如果抗生素刺激的代數(shù)較少，往往是不遺傳的，刺激的代數(shù)越多便可以往下遺傳。剛形成的遺傳并不很穩(wěn)定，當(dāng)刺激條件不存在時往往就很快消失，但是當(dāng)刺激的代數(shù)增多到一定時候后，即使刺激條件不存在新產(chǎn)生的變異仍可以在較長的時間內(nèi)保存下來而不致消失。    3.2  抗菌藥物的不合理應(yīng)用    近年來,基于對抗菌藥物投藥間隔時間的研究,臨床上將抗微生物藥物分為"時間依賴性"和"濃度依賴性"二大類。前者主要包括除頭孢曲松外的-內(nèi)酰胺類抗生素,其殺菌效果主要取決于血

15、與組織中藥物濃度超過最低抑菌濃度（MIC）的時間,一般將該藥物的每天劑量分次給予;后者主要包括氨基糖苷類抗生素及頭孢曲松,其殺菌效果主要取決于最高血藥濃度,一般將其每天劑量1 次給予,不但療效較分次給予好,且副作用少10。氨基糖苷類藥物的Cmax與其對病原菌的MIC之比為810倍時,臨床有效率可達(dá)90%,對于大多數(shù)氨基糖苷類藥物只有將日劑量集中一次使用,才有可能達(dá)到較理想的Cmax/ MIC ,日劑量1次與分2次使用相比,療效不變或有所增加,且某些耳、腎毒性顯著減少。將氨基糖甙類適當(dāng)減量,每日1次與-內(nèi)酰胺類伍用來治療難治性感染,不失為一種明智的用藥選擇11。   

16、; （2）青霉素+ 氨芐青霉素:二藥聯(lián)用不合理,因為二藥均為青霉素類,氨芐青霉素在青霉素的基礎(chǔ)上抗菌譜雖有所擴大,對革蘭陰性桿菌的作用強于青霉素,但他們都不耐酶,對耐藥金葡菌無效。二藥合用并不能增加抗菌活性,但對神經(jīng)精神系統(tǒng)有直接刺激,可引起肌肉痙攣、抽搐,嚴(yán)重者可致昏迷,且二藥聯(lián)用易引起交叉耐藥、二重感染和變態(tài)反應(yīng)。    （3）聯(lián)合應(yīng)用時未考慮藥物的毒副作用和劑量個體化。有1例患者,88 歲,診斷為消化道穿孔并發(fā)腹膜炎、感染性休克?；颊呷朐汉蠼o予頭孢唑啉鈉5.0g，慶大霉素20萬u、西米替丁0.6g，5%碳酸氫鈉150ml靜滴。上述藥物使用不合理,頭孢唑啉鈉與

17、慶大霉素合用,二者均有腎毒性,合用后有協(xié)同作用,碳酸氫鈉為堿性藥物,使慶大霉素的抗菌效力增強,同時副作用增加。再者,慶大霉素與西米替丁均有肌神經(jīng)阻斷作用,合用可引起呼吸抑制,危及患者生命13。    3.3  對動物濫用抗生素   抗生素的不合理使用與細(xì)菌的耐藥性固然相關(guān)，如在農(nóng)牧業(yè)中大量使用抗生素作為動植物防病、促生長劑等都促進(jìn)細(xì)菌耐藥的流行。有報道如大閘蟹在飼養(yǎng)的過程中投放了大量抗生素，使蟹體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，又進(jìn)一步使用了更為強力的抗生素，這些抗生素通過食物鏈進(jìn)入人體并可對人體造成危害如變態(tài)反應(yīng)，使用氯霉素可導(dǎo)致造血功能受破壞等；也

18、會隨家禽的排泄物進(jìn)入農(nóng)田、農(nóng)作物，這將會使大腸埃希菌等自然界廣泛存在的微生物產(chǎn)生耐藥性，也可令一些人畜共患的致病微生物產(chǎn)生耐藥性，并直接傳給人類。目前我國對在動植物中應(yīng)用抗生素尚無完善的法規(guī)，因此在動植物中濫用抗生素而從多種途徑危害人類也是勿庸置疑的。    4  抗生素耐藥性的機制    4.1  細(xì)菌的耐藥機制14    細(xì)菌的耐藥機制是復(fù)雜的，因抗生素的種類不同而異。一般來源于多種途徑,如藥物作用靶位被修飾,藥物被酶學(xué)失活,或同時伴有細(xì)菌外膜通透減少和外排泵出增強而使細(xì)菌內(nèi)藥物減

19、少。臨床菌株耐藥往往有多種機制參與,一旦發(fā)生,能產(chǎn)生大量的子代耐藥株。現(xiàn)具體介紹如下。    （1）高突變性：傳統(tǒng)認(rèn)為使用抗生素并非引起新的基因突變,僅易于選擇出已變異的耐藥株。然而近年發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)菌的DNA 錯配一修復(fù)系統(tǒng)失活或被封閉時,可產(chǎn)生稱為“高突變子”（ hypermutators） 的菌株。高突變子比野生株的突變頻率高200 倍以上,經(jīng)突變后更易被首次使用的抗菌藥物選擇,成為耐藥株,繼之對以后使用的其他抗菌藥物進(jìn)一步耐藥。細(xì)菌的高突變性還可通過SOS系統(tǒng)的誘導(dǎo)暫時出現(xiàn)。SOS 系統(tǒng)是細(xì)菌在窘迫環(huán)境壓力下,自身的DNA 多聚酶表達(dá)改變,使細(xì)菌的拷貝數(shù)減少,可

20、見停止生長或生長緩慢的細(xì)菌突變表型。Oliver等15證實氟喹諾酮類介導(dǎo)的SOS 系統(tǒng)誘導(dǎo)連同高突變性更易于多重突變子的出現(xiàn)。    （2）廣譜外排泵系統(tǒng)革蘭陰性（G-）菌包括腸桿菌科和非發(fā)酵菌的廣譜外排泵系統(tǒng)可排出兩性底物（親水組分或疏水組分） ,以保持結(jié)構(gòu)正常。這些具有“清潔”作用的外排泵分布廣,活性廣。當(dāng)銅綠假單胞菌的調(diào)控基因mexR 發(fā)生突變,可上調(diào)外排泵MexAB2OprM 孔道蛋白的外排作用,提高了-內(nèi)酰胺類（除依米配能） 、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等多種抗菌藥物的MIC ,還影響對不同消毒劑、有機溶劑、萘醌類傳感介導(dǎo)物、高絲氨酸乳糖等

21、的耐受性。MexAB2OprM外排泵系統(tǒng)在銅綠假單胞菌野生株中有一定程度的表達(dá),使之保持較低的外膜滲透性;而高表達(dá)株對上述底物的耐藥性增強。    （3）與抗菌藥物應(yīng)用相關(guān)的突變耐藥細(xì)菌的突變耐藥可能與菌種有關(guān),也可能與藥物的種類有關(guān)。如喹諾酮類藥物早期引入后,發(fā)現(xiàn)葡萄球菌的耐藥與NorA 介導(dǎo)的外排泵高表達(dá)有關(guān),norA 基因的上游調(diào)控區(qū)有突變出現(xiàn)。三代頭孢菌素由于其強大的抗G-菌活性和對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,自上世紀(jì)80 年代進(jìn)入臨床使用以來,是治療腸桿菌屬、沙雷菌屬和枸櫞酸桿菌屬感染最有效的藥物之一,以后發(fā)現(xiàn)部分菌株的耐藥是由于染色體AmpC 類-內(nèi)酰胺酶的活性被誘導(dǎo),使藥物失效。近年來發(fā)現(xiàn)脫阻遏AmpC類-內(nèi)酰胺酶的菌株,無論有無藥物誘導(dǎo),都高產(chǎn)AmpC 類-內(nèi)酰胺酶。其AmpC 基因的調(diào)控基因突變,使AmpC 類-內(nèi)酰胺酶呈組成型表達(dá),突變株的發(fā)生頻率為10-510-7 。臨床發(fā)現(xiàn)16的耐利奈唑胺（Linezolid） 腸球菌株是由于藥物的結(jié)合位點23S rRNA 的V 功能區(qū)被修飾;在體外實驗中很難獲得此耐藥株,因為編碼基因有多拷貝,出現(xiàn)耐藥需要1 個以上的拷貝被修飾;而在體內(nèi)耐利奈唑胺菌株容易被選擇,尤其在那些需要長期治療、抗菌藥物難以到達(dá)部位和藥物劑量不足的感染中可發(fā)現(xiàn)耐藥株。    （1）質(zhì)粒、轉(zhuǎn)