動脈粥樣硬化形成、危害及干預(yù)措施 2

1、動脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù)動脈粥樣硬化的形成、危害及干預(yù) 馬姣姣馬姣姣 AS的特點動脈粥樣硬化的特點是受累動脈的病變從內(nèi)膜開始，先后有多種病變合并存在，包括局部有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質(zhì)沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變，繼發(fā)性病變尚有斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂及局部血栓形成。動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因動脈粥樣硬化性疾病是全球死亡的首因Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14癌癥癌癥21%21%心血管疾病心血管疾病50%50%糖尿病糖尿病3%3%瘧疾瘧疾2%2%慢性呼吸道疾病慢性呼吸道疾

2、病11%11%結(jié)核病結(jié)核病8%8%中國每年有中國每年有300萬人死于萬人死于CVD（占總死亡的（占總死亡的45%）缺血性卒中缺血性卒中/TIA心絞痛心絞痛心肌梗死心肌梗死心源性猝死心源性猝死外周動脈疾病外周動脈疾病動脈粥樣硬化累及全身，危害巨大動脈粥樣硬化累及全身，危害巨大2006年中國慢性病報告年中國慢性病報告腦血管疾病死亡人數(shù)：腦血管疾病死亡人數(shù)：1,394,971冠狀動脈疾病死亡人數(shù)：冠狀動脈疾病死亡人數(shù)：514,749CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-1339中國慢性病報告（2006）數(shù)據(jù)來源：1991-2000 年全國疾病

3、監(jiān)測系統(tǒng)資料 AS的分型：I型：脂質(zhì)點。動脈內(nèi)膜出現(xiàn)小黃點，為小范圍的巨噬細(xì)胞含脂滴形成泡沫細(xì)胞積聚。II型：脂質(zhì)條紋。動脈內(nèi)膜見黃色條紋，為巨噬細(xì)胞成層并含脂滴，內(nèi)膜有平滑肌細(xì)胞也含脂滴，有T淋巴細(xì)胞浸潤。III型：斑塊前期。細(xì)胞外出現(xiàn)較多脂滴，在內(nèi)膜和中膜平滑肌層之間形成脂核，但尚未形成脂質(zhì)池。IV型：粥樣斑塊。脂質(zhì)積聚多，形成脂質(zhì)池，內(nèi)膜結(jié)構(gòu)破壞，動脈壁變形。V型：纖維粥樣斑塊。為動脈粥樣硬化最具特征性的病變，呈白色斑塊突入動脈腔內(nèi)引起管腔狹窄。斑塊表面內(nèi)膜被破壞而由增生的纖維膜（纖維帽）覆蓋于脂質(zhì)池之上。病變并可向中膜擴展，破壞管壁，并同時有纖維結(jié)締組織增生，變形壞死等繼發(fā)病變。VI型

4、：復(fù)合病變。為嚴(yán)重病變。由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成。粥樣斑塊可因內(nèi)膜表面破潰而形成所謂粥樣潰瘍。破潰后粥樣物質(zhì)進入血流成為栓子。動脈粥樣硬化：伴隨一生的風(fēng)險動脈粥樣硬化：伴隨一生的風(fēng)險Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.1010歲開始?xì)q開始3030歲開始?xì)q開始4040歲開始?xì)q開始脂質(zhì)沉積為主脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞和膠原膠原血栓出血血栓出血5050歲開始?xì)q開始LDL-CLDL-C斑塊斑塊CVCV事件事件斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件斑塊破裂，血栓形成，引發(fā)事件從易損斑塊到穩(wěn)定斑塊從易損斑塊到穩(wěn)

5、定斑塊Libby, P. Nature Medicine 1:17-18, 1995正常動脈正常動脈易損斑塊易損斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊內(nèi)膜中膜外膜纖維帽脂核淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞管腔l纖維帽薄l脂核大l炎癥細(xì)胞多l(xiāng)平滑肌細(xì)胞少l纖維帽厚l脂核較小l炎癥細(xì)胞少l細(xì)胞外機制多 血管緊張素II 胰島素抵抗？ 氧化應(yīng)激？ 血壓斑塊“穩(wěn)定化”的途徑全面深入認(rèn)識心血管危險因素和血管疾病全面深入認(rèn)識心血管危險因素和血管疾病心血管心血管疾病疾病Mason RP and Jacob RFRoss. N Engl J Med. 1999;340:115-126.氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 & 炎癥炎癥內(nèi)皮功能失調(diào)內(nèi)皮功能失

6、調(diào)Ross. N Engl J Med. 1999;340:115-126內(nèi)皮通透性白細(xì)胞進入內(nèi)皮粘附功能 白細(xì)胞粘附巨噬細(xì)胞聚集脂核形成纖維帽形成早在早在1919世紀(jì)，世紀(jì)，病理學(xué)家尼古拉安尼茨科夫(Nicolai Anitschkow)就首次通過兔高脂飲食模型發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化是由膽固醇引發(fā)。確定了參與動脈粥樣硬化的幾種細(xì)胞確定了參與動脈粥樣硬化的幾種細(xì)胞類型類型n平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞n巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞n淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞提出提出“無膽固醇無動脈粥樣硬化無膽固醇無動脈粥樣硬化” Anitschkow NN, Chatalov S (1913). ber experimentelle Chole

7、sterinsteatose und ihre Bedeutung fr die Entstehung einiger pathologischer Prozesse. Zentralbl Allg Pathol 24: 1-9. Anitschkow NN (1913). ber die Vernderungen der Kaninchenaorta bei experimenteller Cholesterinsteatose. Beitr Pathol Anat 56: 379-404. Nicolai Anitschkow(1885 1964) LDL-C是動脈粥樣硬化的病因，是冠心病

8、的首要危險因素。干預(yù)膽固醇是抗動脈粥樣硬化不可缺少的措施干預(yù)膽固醇是抗動脈粥樣硬化不可缺少的措施血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制血脂異常引起動脈粥樣硬化的機制n高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及高膽固醇血癥最主要的危害是易引起冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病。其他動脈粥樣硬化性疾病。n高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化間的關(guān)系由以下研究證實研究證實動物實驗；動物實驗；人體動脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；人體動脈粥樣斑塊的組織病理學(xué)研究；臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測臨床上冠心病及其他動脈粥樣硬化性疾病患者的血脂檢測; ;遺傳性高脂血癥易早發(fā)冠

9、心?。贿z傳性高脂血癥易早發(fā)冠心?。涣餍胁W(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；流行病學(xué)研究中的發(fā)現(xiàn)；大規(guī)模臨床降脂治療試驗的結(jié)果。大規(guī)模臨床降脂治療試驗的結(jié)果。 CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇.Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞單核細(xì)胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損LDL-CLDL-C：動脈粥

10、樣硬化的啟動因子：動脈粥樣硬化的啟動因子動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進展性疾病動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進展性疾病從上圖可知，動脈粥樣硬化性疾病是系統(tǒng)性、進展性疾病。我們剛才提到，LDL-C進入內(nèi)皮是整個鏈條的開始，LDL-C是動脈粥樣硬化的啟動因子。LDL進入內(nèi)皮下，吸引單核細(xì)胞進入血管壁，并引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，單核巨噬細(xì)胞吞噬氧化的LDL，形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞死亡后釋放游離的LDL，形成脂質(zhì)核心。平滑肌細(xì)胞的移行和增殖以及纖維組織的沉積使斑塊體積不斷增大，并引起結(jié)構(gòu)的變化使斑塊被纖維帽覆蓋。當(dāng)斑塊破裂時，脂質(zhì)核心里的致血栓物質(zhì)就被暴露在血液中，引起急性血栓栓塞，造成心肌梗死甚至猝死。

11、LDL-C進入內(nèi)皮下進入內(nèi)皮下從LDL進入內(nèi)皮下開始，動脈粥樣硬化進程開始啟動。這張圖片顯示了LDL進入內(nèi)皮下的過程。在有高血壓、吸煙、高血糖等危險因素存在時，內(nèi)皮功能損傷越重，LDL-C越易進入內(nèi)皮。LDL-C內(nèi)皮內(nèi)皮氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定泡沫細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞形成單核細(xì)胞單核細(xì)胞遷移遷移內(nèi)皮粘附內(nèi)皮粘附化學(xué)趨化因子化學(xué)趨化因子自由基生成自由基生成Adapted from Walter MF, Mason RP. JACC 44:1996;2004 氧化的氧化的LDL正常正常LDLLDL氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定氧化導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定LDLLDL致動脈粥樣硬化致動脈粥樣硬化HDLHDL抗動脈

12、粥樣硬化抗動脈粥樣硬化HDLHDL主要通過影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運發(fā)揮作用主要通過影響膽固醇逆轉(zhuǎn)運發(fā)揮作用Benjamin J.Ansell Am J Cardiol. 2007;100suppl:3N-9N與與HDL“HDL“好好”“”“壞壞”之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)之變密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)學(xué)改變改變n 血清淀粉樣蛋白血清淀粉樣蛋白A（SAA）和）和apo-J整合入整合入HDL顆粒顆粒n apoA-1、apoA-2n 對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶對氧磷脂酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶 “好好”“”“壞壞”HDLHDL，扮演角色截然，扮演角色截然不同不同“好好” HDL：正常的、抗炎癥正常的、抗炎癥HDL-C

13、 對膽固醇逆轉(zhuǎn)運有作用對膽固醇逆轉(zhuǎn)運有作用 控制控制MCP-1水平水平 apoA-1協(xié)助協(xié)助HDL-C進行膽進行膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化化 減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705“壞壞” HDL：受損的、促炎癥受損的、促炎癥HDL-C 膽固醇逆轉(zhuǎn)運能力減弱膽固醇逆轉(zhuǎn)運能力減弱 apoA-1含量減少，影響含量減少，影響HDL-C的膽固醇逆轉(zhuǎn)運、的膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化作用抗炎、抗氧化作用 促進促進MCP-1和粘附分子生成和粘附分子生成在下列因素作用下，在下列因素作用

14、下，HDLHDL也會變也會變“壞壞”Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705n 冠脈粥樣硬化冠脈粥樣硬化n DMn 血

15、液透析血液透析n 高飽和脂肪酸飲食高飽和脂肪酸飲食n 感染感染n 類風(fēng)濕類風(fēng)濕n 手術(shù)手術(shù)n SLEn TorcetrapibTorcetrapib的研究對現(xiàn)實的意義的研究對現(xiàn)實的意義n低低HDL-CHDL-C可能是可能是CHDCHD的預(yù)測因子，但的預(yù)測因子，但HDL-CHDL-C升高不一定能降低升高不一定能降低CHDCHD的危險性的危險性n發(fā)展以發(fā)展以HDLHDL為目標(biāo)的治療方法時，應(yīng)更多為目標(biāo)的治療方法時，應(yīng)更多關(guān)注關(guān)注HDLHDL的功能，而不單純是的功能，而不單純是HDL-CHDL-C水平水平 nHDLHDL的的“質(zhì)質(zhì)”比比HDLHDL的的“量量”更重要更重要CLEVELAND CLIN

16、IC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705用IMPACT Model來分析從1984到1999年北京冠心病死亡變化冠心病死亡增加77%來源于膽固醇水平的升高-1000010002000死亡增加死亡增加1822例歸例歸因于危險因素的變化因于危險因素的變化 危險因素的增加危險因素的增加 糖尿病糖尿病 19% BMI 4% 吸煙吸煙 1% AMI 治療治療 41%降壓治療降壓治療 24%二級預(yù)防二級預(yù)防 11%心衰心衰 10%心絞痛應(yīng)用阿司匹林治療心絞痛應(yīng)用阿司匹林治療 10%心絞痛心絞痛:CABG & PTCA 2%20001984治療改善減少了治療改善減少了642例死亡例死亡Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244抗動脈粥樣硬化的治療目前臨床上最常用的藥物為：他汀類藥物他汀的作用途徑他汀的作用途徑 他汀他汀他汀的多效性他汀的多效性他汀通過下列機制穩(wěn)定斑塊他汀通過下列機制穩(wěn)定斑塊:改變斑塊成分和穩(wěn)定性改變斑塊成分和穩(wěn)定性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和一氧化氮合酶活性抗炎抗炎抗凝抗凝抗氧化抗氧化大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管大量臨床證據(jù)證明他汀降低心血管事件與降事件與降LDL-C以外的作用有關(guān)以外的作用有關(guān)Liao JK. Am J C