第05課-醫(yī)藥用新材料

1、藥用高分子材料生物醫(yī)用材料研究現(xiàn)狀摘要： 生物醫(yī)用材料是用于對(duì)生物體進(jìn)行診斷、治療、修復(fù)或替換其病損組織、 器官或增進(jìn)其功能的新型高技術(shù)材料。 它是研究人工器官和醫(yī)療器械的基礎(chǔ)， 己 成為材料學(xué)科的重要分支， 尤其是隨著生物技術(shù)的蓮勃發(fā)展和重大突破， 生物材 料己成為各國科學(xué)家競相進(jìn)行研究和開發(fā)的熱點(diǎn)。 當(dāng)代生物材料已處于實(shí)現(xiàn)重大 突破的邊緣， 不遠(yuǎn)的將來，科學(xué)家有可能借助于生物材料設(shè)計(jì)和制造整個(gè)人體器 官，生物醫(yī)用材料和制品產(chǎn)業(yè)將發(fā)展成為本世紀(jì)世界經(jīng)濟(jì)的一個(gè)支柱產(chǎn)業(yè)。 材料 科學(xué)與物理學(xué)、 化學(xué)、 生物學(xué)及臨床科學(xué)越來越緊密地結(jié)合， 并突破舊有科學(xué)的 狹小范圍，誕生了另一個(gè)新興的產(chǎn)業(yè) -生物

2、醫(yī)學(xué)材料產(chǎn)業(yè)。生物醫(yī)學(xué)材料已經(jīng)成 為生物醫(yī)學(xué)工程的 4大支柱產(chǎn)業(yè)之一， 它為醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)及生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展 提供了豐富的物質(zhì)基礎(chǔ)。 作為材料學(xué)的一個(gè)重要分支， 它對(duì)于促進(jìn)人類文明的發(fā) 展必將作出更大的貢獻(xiàn)。關(guān)鍵詞： 生物 醫(yī)用材料 生物材料 高分子材料 一生物醫(yī)用材料簡介生物醫(yī)用材料又叫做生物材 料，分別來自 于 Biomedical Materials 和 Biomaterials 的譯名。目前國際上兩本本學(xué)科最主要的學(xué)術(shù)期刊是英國的 Biomaterials和美國的 Journal of Biomedical Materials Research，兩個(gè)期刊 所涉及的內(nèi)容是相同的， 由此可

3、見 Biomedical Materials 和 Biomaterials 兩詞是指 相同的材料。 現(xiàn)在給生物醫(yī)用材料明確的定義： 對(duì)生物系統(tǒng)的疾病進(jìn)行診斷、 治 療、外科修復(fù)、理療康復(fù)、替換生物體組織或器官（人工器官） ，增進(jìn)或恢復(fù)其 功能，而對(duì)人體組織不會(huì)產(chǎn)生不良影響的材料。 生物醫(yī)用材料本身并不必須是藥 物，而是通過與生物機(jī)體直接結(jié)合和相互作用來進(jìn)行治療。另一種說法是：生物醫(yī)用材料是一種植入軀體活系統(tǒng)內(nèi)或與活系統(tǒng)相接觸 而設(shè)計(jì)的人工材料。 也有“用于醫(yī)用器械、 與生物體相互作用的無生命性材料。 ” 1一說。生物醫(yī)用材料研究內(nèi)容是： 生物醫(yī)用材料的性能及組織器官與材料之間的相互作 用。在體

4、內(nèi)，生物醫(yī)用材料如何影響活組織（稱之為宿主反應(yīng)） ；活組織又如何 影響生物材料的性能變化（稱之為材料反應(yīng)） 。重點(diǎn)研究化學(xué)（包括生物化學(xué)） 和力學(xué)兩方面。（例如植入髖關(guān)節(jié)，磨損碎屑，炎癥反應(yīng)，以及金屬離子的溶出） 物醫(yī)用材料的分類： 由于生物材料應(yīng)用廣泛， 品種很多， 所以會(huì)有不同角度的分 類。(一) 按材料的傳統(tǒng)分類法分為：(1) 合成高分子材料(如聚氨酯、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸乙醇酸共 聚物)(2) 天然高分子材料(如膠原、絲蛋白、纖維素、殼聚糖)(3) 金屬與合金材料(如鈦及鈦合金)(4) 無機(jī)材料(如生物活性陶瓷、羥基磷灰石)(5) 復(fù)合材料(如碳纖維聚合物、玻璃纖維聚合物)(二

5、) 按材料的醫(yī)用功能分為：(1) 血液相容性材料 用于人工血管、人工心臟、血漿分離膜、血液灌流用的吸附劑、細(xì)胞培養(yǎng)基 材。因?yàn)榕c血液接觸，所以不可以引起血栓、不可以與血液發(fā)生相互作用。主要 包括聚氨酯聚二甲基硅氧烷、 聚苯乙烯聚甲基丙烯酸羥乙酯、 含聚氧乙烯醚 的聚合物、肝素化材料、尿酶固定化材料、骨膠原材料等。(2) 軟組織相容性材料 如果用作與組織非結(jié)合性的材料， 必須對(duì)周圍組織無刺激、 無毒副作用，如 軟性隱形眼鏡片； 如果用作與組織結(jié)合性的材料， 要求材料與周圍組織有一定粘 結(jié)性、不產(chǎn)生毒副反應(yīng)， 主要用于人工皮膚、 人工氣管、 人工食道、人工輸尿管、 軟組織修補(bǔ)材料。這樣的材料有聚硅

6、氧烷、聚酯、聚氨基酸、聚甲基丙烯酸羥乙 酯、改性甲殼素。(3) 硬組織相容性材料 硬組織生物材料主要用于生物機(jī)體的關(guān)節(jié)、 牙齒及其他骨組織。 包括生物陶 瓷、生物玻璃、鈦及合金、碳纖維、聚乙烯等。(4) 生物降解材料 生物降解材料在生物機(jī)體中，在體液環(huán)境中，不斷降解，或者被機(jī)體吸收， 或者排出體外， 植入的材料被新生組織取代。 可以用于可吸收縫合線、 藥物載體、 愈合材料、 粘合劑、組織缺損用修復(fù)材料。 包括多肽、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、 甲殼素、骨膠原明膠等高分子材料，以及 -磷酸三鈣可降解生物陶瓷。（5）高分子藥物 高分子藥物是一類本身具有藥理活性的高分子化合物，可以從生物機(jī)體組 織中提取

7、， 也司以通過人工合成、 基因重組等技術(shù)， 獲得天然生物高分子的類似 物，如多肽、多糖類免疫增強(qiáng)刑、胰島素、人工合成疫苗等，用于治療糖尿病、 心血管病、癌癥以及炎癥等疾病。（三）其它分類方法（1）按照有無生物活性分為生物惰性材料 （bioinert）、生物活性材料（ bioactive）。 （ 2）按照可否生物降解（ biodegradable）來劃分。（3）分為人工合成材料和天然材料。（4）還可以分為單一材料、復(fù)合材料、活體細(xì)胞、天然組織與無生命材料結(jié)合 的雜化材料。二生物醫(yī)用材料的研究現(xiàn)狀 目前，世界各國對(duì)生物材料的研究大多處于經(jīng)驗(yàn)和半經(jīng)驗(yàn)的階段， 材料與活 組織之間的相互作用機(jī)理還有許多

8、不清楚的地方， 一般以現(xiàn)有材料為對(duì)象， 凡性 質(zhì)基本能滿足使用要求者， 則進(jìn)行適當(dāng)純化， 包括配方上減少有害助刑、 工藝上 減少單體殘留量和低聚物， 然后加以利用； 性能不滿足要求者， 進(jìn)行適當(dāng)改性后 再加以利用； 還有的則把兩種材料的性質(zhì)結(jié)合起來以實(shí)現(xiàn)一定的功能。 至今，真 正建立在分子設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上， 依據(jù)生物相容性， 按照材料結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系， 來設(shè) 計(jì)新型生物材料的研究尚不多見。 因此，目前應(yīng)用的生物材料， 尤其是用于人工 器官的材料，只是處于“勉強(qiáng)可用”或“僅可使用”的狀態(tài)，還未滿足應(yīng)用的要 求。近年來， 對(duì)于材料結(jié)構(gòu)與生物相容性之間的關(guān)系的研究已經(jīng)受到重視。 目前 已經(jīng)進(jìn)入了為 “生物

9、材料分子設(shè)計(jì)學(xué)” 積累數(shù)據(jù)和資料的階段， 個(gè)別性能的分子 設(shè)計(jì)已被應(yīng)用并取得了較好結(jié)果。迄今為止 ,被詳細(xì)研究過的生物材料已有一千多種 ,醫(yī)學(xué)臨床上廣泛使用的也有 幾十種 ,涉及到材料學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。 目前生物醫(yī)用材料研究的重點(diǎn)是在保證安全 性的前提下尋找組織相容性更好、可降解、耐腐蝕、持久、多用途的生物醫(yī)用材 料，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：（ 1） . 提高生物醫(yī)用材料的組織相容性途徑不外乎有兩種， 一是使用天然高分子材料， 例如利用基因工程技術(shù)將產(chǎn) 生蛛絲的基因?qū)虢湍讣?xì)菌并使其表達(dá)；二是在材料表面固定有生理功能的物 質(zhì)，如多肽、酶和細(xì)胞生長因子等， 這些物質(zhì)充當(dāng)鄰近細(xì)胞、 基質(zhì)的配基或受體

10、, 使材料表面形成一個(gè)能與生物活體相適應(yīng)的過渡層。（ 2） . 生物醫(yī)用材料的可降解化組織工程領(lǐng)域研究中 ,通常應(yīng)用生物相容性的可降解聚合物去誘導(dǎo)周圍組 織的生長或作為植入細(xì)胞的粘附、 生長、分化的臨時(shí)支架。 其中組織工程材料除 了具備一定的機(jī)械性能外，還需具有生物相容性和可降解性。（ 3） . 生物醫(yī)用材料的生物功能化和生物智能化 利用細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)方法將蛋白質(zhì)、 細(xì)胞生長因子、 酶及多肽等固定在 現(xiàn)有材料的表面 ,通過表面修飾構(gòu)建新一代的分子生物材料 ,來引發(fā)我們所需的 特異生物反應(yīng) ,抑制非特異性反應(yīng)。 例如將一種名叫玻璃粘連蛋白 （ ）的物質(zhì) 固定到鈦表面，發(fā)現(xiàn)固定的骨結(jié)合界面上有

11、相對(duì)多的蛋白存在。（4）開發(fā)新型醫(yī)用合金材料生物適應(yīng)性優(yōu)良的 Zr、Nb、Ta、Pd、Sn 合金化元素被用于取代鈦合金中有 毒性的 Al 、V等，如 Ti -15Zr - 4Nb - 2Ta和 Ti - 12Mo - 6Zr - 2Fe等合金的生物 親和性顯著提高， ,耐蝕及機(jī)械性能也有較大改善， Ti-Ni 和Cu、Zn、Al 等形狀 記憶合金由于具有形狀記憶和超彈性雙重功能， 在脊椎校正、 斷骨固定等方面有 特殊的應(yīng)用。（5）作為研究熱點(diǎn)的納米生物材料 目前取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展的是納米控釋技術(shù)和納米顆?；蜣D(zhuǎn)移技術(shù)。 這種技術(shù) 是以納米顆粒作為藥物和基因轉(zhuǎn)移載體， 將藥物、DNA 和 RNA 等

12、基因治療分子 包裹在納米顆粒之中或吸附在其表面，同時(shí)也在顆粒表面耦聯(lián)特異性的靶向分 子，如特異性配體、單克隆抗體等，通過靶向分子與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合， 在細(xì)胞攝取作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，實(shí)現(xiàn)安全有效的靶向性藥物和基因治療。（6）增強(qiáng)生物醫(yī)用材料的治療特性研究表明， 腫瘤部位的神經(jīng)和血管都不發(fā)達(dá)， 通過溫?zé)岑煼梢赃x擇性殺死 癌細(xì)胞。通常采用鐵磁材料植入腫瘤部位， 在交變磁場作用下通過磁滯加熱使癌 細(xì)胞死亡。 由于鐵磁材料不具備生物活性， 加熱后要用外科手術(shù)的方法去除， 給 患者帶來不便。 而鐵磁微晶玻璃 ( Fe2O3 - CaO -SiO2)可以將磁滯與良好的生物 相容性結(jié)合，即使長期留在人體

13、內(nèi)也無不良影響。(7) 研制具有多種特殊功能的生物材料如：膜式人工肺中使用的透氧氣和二氧化碳的材料； 用于植入體內(nèi)降解緩蝕 性材料和經(jīng)過皮膚吸收的液晶緩蝕膜材料； 用于口腔醫(yī)學(xué)臨床的金屬和陶瓷與用 碳纖維增強(qiáng)的復(fù)合材料。三生物醫(yī)用材料的研究方向和熱點(diǎn)內(nèi)容(1) 生物相容性的分子設(shè)計(jì)學(xué)研究，重點(diǎn)研究材料的一次結(jié)構(gòu)及表面高次結(jié) 構(gòu)與活體的組織相容性、 血液相容性及體內(nèi)耐老化性的關(guān)系， 深入探討生物材料 分子設(shè)計(jì)的理論與方法， 并用于指導(dǎo)新材料的開發(fā)。 今后對(duì)材料生物相容性的 研究主要集中在以下 3 個(gè)方面：生物醫(yī)用材料對(duì)組織、器官的全面生理影響； 降解材料在體內(nèi)的代謝過程； 生物醫(yī)用材料對(duì)細(xì)胞、

14、組織、器官間的信息傳 遞、基因調(diào)控的影響。(2) 血液相容性材料研究， 特別是對(duì)仿肝素結(jié)構(gòu)材料和表面生物化處理材料 的研究。(3) 生物膜材料的研究，重點(diǎn)是人工肺膜用氣體透析材料，血液凈化用透析 膜、超濾膜尤其是可分離分子物質(zhì)的透析膜材料。(4) 緩釋材料研究，重點(diǎn)是研究植入型可吸收性緩釋材料及生物粘附型緩釋 材料。(5) 天然生物材料中再生膠原及彈性纖維蛋白的穩(wěn)定化和增強(qiáng)處理方法、甲 殼素和透明質(zhì)酸代替物的應(yīng)用研究。(6) 生物陶瓷和生物玻璃材料研究，重點(diǎn)是提高生物陶瓷表面生物相容性和 力學(xué)相容性及表面修飾與處理方法的研究， 生物陶瓷表面與機(jī)體組織、 體液相互 作用的機(jī)理研究，以及具合各種功

15、能的生物陶瓷、生物玻璃的應(yīng)用研究。(7) 醫(yī)用鈦及鈦合金、鎳鈦合金材料表面與體液相互作用機(jī)理和生化反應(yīng)及 金屬表面生物惰性化處理方法的研究。(8) 生物材料表面修飾學(xué)的研究，發(fā)展各種生物梯度材料，通過對(duì)材料表面 的合理修飾， 使其表面形成一個(gè)能與生物活體相適應(yīng)的過渡層。 從而提高材料的 生物相容性，這種過波層應(yīng)具有生物相容性和力學(xué)相容性。(9) 生物材料的生物相容性表征及評(píng)價(jià)方法的研究，制定不同應(yīng)用場合的生 物相容性要求， 研究準(zhǔn)確可靠、 簡便快速的評(píng)價(jià)方法， 并使評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一和規(guī)范 化。(10) 生理活性材料、仿生材料、智能材料、生物合成雜化材料的研究，包 括應(yīng)用仿生沒計(jì)， 仿制具有某些器官

16、或組織的物性和生物活性的生物材料， 用共 價(jià)鍵合或物理交聯(lián)方法將某些生物功能物牢固地固定在合成聚合物表面或內(nèi)部， 制造雜化生物材料系統(tǒng)， 用于人工器官、 藥物釋放、親合分離系統(tǒng)和生物傳感器， 研究能保持細(xì)胞活力的細(xì)胞載體材料和接載方法。(11) 生物降解吸收的調(diào)控機(jī)制研究。 研究生物降解吸收材料的分子結(jié)構(gòu)、 生物環(huán)境對(duì)生物降解吸收材料降解的影 響、降解吸收速度的調(diào)控、降解吸收及代謝機(jī)制、降解產(chǎn)物對(duì)機(jī)體的影響。 目標(biāo)是為組織工程化人工器官生物材料及藥物控釋材料提供理論基礎(chǔ)， 實(shí)現(xiàn)材料 參與生命過程、構(gòu)建生命組織的目的。(12) 生物結(jié)構(gòu)和生物功能的設(shè)計(jì)和構(gòu)建原理研究。 著重研究具有誘導(dǎo)組織再生的

17、骨、 軟骨及肌腱等基底材料和框架結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)及其 仿生裝配；(13) 繼續(xù)篩選現(xiàn)有或新出現(xiàn)的材料，注意材料結(jié)構(gòu)與性能關(guān)系的研究，積 累數(shù)據(jù)資料， 逐步發(fā)展生物材料的分子設(shè)計(jì)， 在改性和分子設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上合成新的 生物材料。主要發(fā)展趨勢 :(1) 改進(jìn)和發(fā)展生物醫(yī)用材料的生物相容性評(píng)價(jià)。(2) 研究新的降解材料。(3) 研究具有全面生理功能的人工器官和組織材料。(4) 研究新的藥物釋放體系和藥物載體材料。(5) 材料便面改性的研究。我國生物醫(yī)用材料的研究雖然取得一些令人矚目的成果，但整體水平不高， 跟蹤研究多，源頭創(chuàng)新少。在產(chǎn)業(yè)化方面， 生物醫(yī)用材料及其制品占世界市場的 份額不足 2，主要依靠進(jìn)口，產(chǎn)

18、品技術(shù)結(jié)構(gòu)和水平基本上處于初級(jí)階段。結(jié)合 我國國情和學(xué)科發(fā)展趨勢， 中國生物材料聯(lián)合會(huì)副主席、 南開大學(xué)教授俞耀庭先 生提出，我國應(yīng)該在以下五個(gè)方面開展重點(diǎn)研究： 一是生物結(jié)構(gòu)和生物功能的設(shè) 計(jì)和構(gòu)建原理研究， 二是表面界面過程 -材料與機(jī)體之間的相互作用機(jī)制研究， 三是生物導(dǎo)向性及生物活性物質(zhì)的控釋機(jī)理研究 , 四是生物降解吸收的調(diào)控 機(jī)制研究 , 五是材料的制備方法學(xué)和質(zhì)量控制體系研究。通過上述研究的開展， 將使我國生物材料的研究水平有較大提高， 為我國生物醫(yī)用材料科學(xué)及其產(chǎn)業(yè)的 發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2012.4.16 破菌 LK163（張寶華送） 取破菌前液 接 amp+和amp-各一瓶，涂 板 amp+ 取破菌前液底液提質(zhì)粒（ swl-n ）同時(shí)提質(zhì)粒 pgrn-44（top10）取 bl21 de3（ zbh） 接 amp+和 amp-剩余破菌液離心取 上清和沉淀2012.4.17 swl-n amp+和 amp-都已渾濁，取 amp+保種 2 支，另轉(zhuǎn)接 amp+ 一瓶。 bl21 de3（zbh） amp+很渾濁 amp- 稍微渾濁 ，棄之。轉(zhuǎn)化 44（4.16