醒腦靜注射液治療腦梗塞臨床療效的Meta分析

1、醒腦靜注射液治療腦梗塞臨床療效的M eta 分析林卓慧1, 莫小蘭2, 陳 妮3, 田 楊2(1. 廣州醫(yī)學院荔灣醫(yī)院, 廣東廣州510170; 2. 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心, 廣東廣州510120;3. 海南省農墾總醫(yī)院, 海南?？?71103摘要:目的利用M e ta 分析評價醒腦靜注射液治療腦梗塞的臨床療效。方法計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(19812010 及其他數(shù)據(jù)庫中的醒腦靜注射液治療腦梗塞的隨機對照研究, 并進行方法學質量評價, 采用R ev M an 4. 2軟件進行M e ta 分析。結果共納入34篇隨機對照研究(共3233例患者 。與基礎治療組相比, 醒腦靜注射液可明顯

2、提高腦梗塞患者的治療總有效率RR =3. 85, 95%CI(2. 975. 00 , P <0. 00001。其中有4篇文章比較了顯效率, 2組間顯效率差異具有統(tǒng)計學意義RR =3. 93, 95%C I(2. 635. 87 , P <0. 00001。治療組神經功能缺損評分的改善明顯優(yōu)于對照組S M D =-0. 71, 95%CI(-1. 20-0. 21, P =0. 005。結論目前的有限證據(jù)表明, 醒腦靜注射液相對對照組可以部分提高腦梗塞患者的總有效率, 改善神經功能缺損, 但由于目前的臨床研究質量較低, 尚需大量嚴格設計的、多中心的隨機對照試驗加以證實。關鍵詞:醒腦

3、靜注射液; 腦梗塞; M eta 分析中圖分類號:R 285. 6 文獻標志碼:A 文章編號:1673-4610(2010 07-0044-08作者簡介:林卓慧, 主管藥師, T e:l E m a i:l li nz h2008163. comMet a analysis on X ingnao ji n g I nj e cti o n f or Cer ebr a l Infr acti o n Treat m entLI N Zhuo hui 1, MO X iao l a n 2, C HEN N i 3, TI AN Y ang2(1. L i w an

4、 H ospital of Guang zhouM ed i c al Co llege , Guangzhou , Guangdong 510170, Ch i n a ; 2. GuangzhouW o m en and Children sM edical Cen ter , Guangzhou , Guangdong 510120, China ;3. H ainan Pr ov i n cia lNongken H osp ita, l H a i K ou , H ainan 571103, Ch i n aAb s tra c t:O b je c t iv e To evalu

5、ate the cli n ica l e fficacy o fX i n gnaojing i n jecti o n for treati n g patients w ith cerebra l i nfracti o n usi n g M eta ana lysis . M e th o d s Ch i n ese B io m edica l Docum entary Database (19812010 were searched , and rando m ized contro lled tri a ls (RCTs on X i n gnao ji n g i n je

6、ction w ere collected . M eta analysis of t h e i n cluded trials w as car ried out to evaluate the efficacy of X i n gnaoji n g injecti o n. Re s u lts Thirty four RCTs involv i n g 3233patients w ith cerebral infracti o n w ere incl u ded . X i n gnaojing w as m ore effective in i n creasi n g to

7、tal effective rate and effectual rate co m pared w ith basic treat m entRR =3. 85, 95%C I(2. 975. 00, P <0. 00001; RR =3. 93, 95%CI(2. 635. 87, P <0. 00001.In i m prov ing neuro log ic i m pa ir m en, t X i n gnao ji n g w as a lso m o re e ffecti v e than basic treat m entS M D=-0 71, 95%C I

8、(-1. 20-0. 21, P =0. 005.C o n c lu s io n The li m ited ev i d ences show ed tha tX i n gnao jing m ay be superi o r to basic treat m ent in i m prov ing to ta l effecti v e rate , effect u al rate and neuro log ic i m pair m en. t Large scale and w e ll desi g ned c li n ical trials are needed to

9、g ive m ore persuasive ev idences to prove the efficacy of X ingnao ji n g injection due to so m e lo w quality trials .K e y w o rd s:X i n gnao jing i n jection; cerebral i n fracti o n ; M eta analysis隨著社會老齡化, 中風已經成為中老年人的常見病、多發(fā)病, 是危害中老年人健康的重大疾病之一。腦梗塞屬缺血性中風, 其基本病理生理過程是腦部血管痙攣、血栓形成及閉塞, 相應供血區(qū)域腦組織缺血、缺

10、氧導致壞死, 大量神經細胞繼發(fā)凋亡, 壞死區(qū)周圍形成 半暗帶! , 若不能得到及時有效的治療, 將影響神經功能的恢復1。而中醫(yī)認為, 中風病急性期治療當以熄風、祛瘀、開竅為主, 降低血黏度、改善紅細胞變形能力Phar macy Today 20107V o. l 20N o . 7等防止腦梗塞擴大或再發(fā), 慢性期需改善大腦血供, 促進神經功能康復。目前國內外研究均表明尚無特效治療方法, 而醒腦靜注射液在一定程度上能提高患者的療效, 是腦梗死患者輔助治療上的一個較佳選擇。醒腦靜注射液系安宮牛黃丸改制而成, 含有麝香、郁金、梔子、冰片等成分, 具有開竅解熱、行氣活血、涼血解毒等功效。國內醒腦靜治療

11、腦梗塞的報道很多, 但有效性尚無定論, 已有的系統(tǒng)評價提示需更多更嚴格的對照試驗。本研究在現(xiàn)有研究基礎上收集更新更全面的醒腦靜治療腦梗塞的臨床研究進行M eta 分析, 以評價醒腦靜注射液治療腦梗塞的臨床療效。1 資料與方法1. 1 納入標準1. 1. 1 研究設計 公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(RCT 。1. 1. 2 納入標準 (1 試驗選擇研究對象依據(jù)公認、權威的缺血性中風診斷標準, 其診斷符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦梗塞疾病診斷要點2, 并經頭顱CT 和/或MRI 證實; (2 文獻中所選患者不合并嚴重器質性疾病及并發(fā)癥; (3 試驗措施為醒腦靜注射液; (4 預期獲得的結局判

12、定標準明確。1. 1. 3 排除標準 腦梗塞合并腦出血的患者。1. 1. 4 干預措施 治療組為基礎治療加醒腦靜注射液。對照組為基礎治療?；A治療包括臥床休息、避免激動, 應用甘露醇脫水降顱壓, 維持水、電解質平衡, 應用神經營養(yǎng)藥物, 血壓較高者予降壓藥物控制血壓, 防治感染及消化道出血以及其他對癥支持治療。1. 1. 5 結局指標 總有效率、顯效率、神經功能缺損評分(NDS 、格拉斯評分(GCS 、內皮素(ET 、一氧化氮(NO 濃度、血液流變學指標等。1. 2 檢索策略按以上標準, 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫(19812010年 、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫(19892010年 、中國

13、期刊網全文專題數(shù)據(jù)庫(19812010年 和萬方電子期刊數(shù)據(jù)庫(19892010年 。以 醒腦靜! 、 腦梗死! 腦梗塞! 中風! 腦卒中! 等為關鍵詞和主題詞進行檢索。手檢相關雜志和學術會議論文集, 并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關文獻, 包括藥學、藥理學、臨床藥理學、神經內科學等專業(yè)。1. 3 資料提取和質量評價文獻質量評價按Jun i 等3關于RCT 的質量評價標準進行:(1 隨機方法是否正確; (2 是否采用盲法;(3 是否做到分配隱藏; (4 有無失訪或退出, 如有失訪或退出時, 是否采用意向治療(I T T 分析。所有質量標準均滿足者, 發(fā)生選擇性偏倚、實施偏倚、

14、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低, 評為A 級; 如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚, 則該研究存在相應偏倚的可能性為中等, 評為B 級; 如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確, 則該研究存在相應偏倚的高度可能性, 評為C 級。由2名評價員獨立檢索并提取資料, 意見不一致時通過討論解決。1. 4 統(tǒng)計學處理采用Cochrane 協(xié)作網提供的R ev M an4. 2軟件進行M eta 分析。使用 2檢驗進行異質性檢驗(檢驗水準為 =0. 05 。經檢驗無異質性, 采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并分析。如研究間存在異質性, 則采用隨機效應模型進行M eta 分析?？傆行?/p>

15、、顯效率等計數(shù)資料用相對危險度(RR 作為療效分析統(tǒng)計量; 治療前后神經功能缺損評分變化、格拉斯哥評分變化等計量資料采用標準化均數(shù)差值(S MD 作為療效分析統(tǒng)計量。二者均以95%C I 表示療效效應量。用敏感性分析來判斷結果的穩(wěn)定性和可靠性, 若納入研究#5篇則用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。如數(shù)據(jù)缺失、不清楚或者表達方式不符合標準, 評價員盡量與原作者聯(lián)系獲取; 對表述不清或無法分析的數(shù)據(jù), 聯(lián)系到原作者之前不采用。2 結果2. 1 檢索結果及研究質量評價按上述檢索策略, 共收集到相關文獻235篇, 初步篩選后, 有39篇文獻符合初選標準。其中有6篇文獻提供的數(shù)據(jù)分別兩兩相同, 有重復發(fā)表的

16、可能, 因此只納入其中3篇4-6。另有兩篇7, 8雖然符合文獻納入標準, 但因提供的數(shù)據(jù)資料不全, 經與作者聯(lián)系未得到回復, 故此兩篇文獻數(shù)據(jù)未納入本分析。最終納入34篇1, 4-6, 9-40文獻, 共3233例患者。納入研究基本特征見表1。納入研究的質量評價:納入研究的34篇文獻, 按Juni 標準進行分級評價, 具體見表2。沒有1篇達到A 級, 只有6篇達到B 級。2. 2 結果比較2. 2. 1 總有效率 共納入研究21個5, 9, 12-18, 23-29, 35-39, 合并分析顯示, 這些研究的效應量無統(tǒng)計學異質性 2=6. 81, df=20, P =1. 00, I 2=0%

17、,采用固定效應模型進行M eta 分析, 結果顯示治療組和對照組間總有效率452010年7月第20卷第7期今日藥學差異具有統(tǒng)計學意義RR =3. 85, 95%CI (2. 975 00, P <0. 00001,見圖1, 說明用醒腦靜注射液治療可明顯提高患者的治療總有效率, 從漏斗圖可以看出所選文獻沒有發(fā)表偏倚, 見圖2。2. 2. 2 顯效率 共納入5個研究1, 6, 19, 20, 30, 合并分析顯示, 這些研究的效應量無統(tǒng)計學異質性 2=0. 73,df=4, P =0. 95, I 2=0%,采用固定效應模型進行M eta 分析, 結果顯示兩組間顯效率差異具有統(tǒng)計學意義RR

18、=3. 93, 95%C I(2. 635. 87, P <0. 00001,見圖3, 說明用醒腦靜注射液治療可明顯提高患者的顯效率, 從漏斗圖可以看出所選文獻沒有發(fā)表偏倚, 見圖4。表1 納入研究的特征作者發(fā)表年份N (T /C干預措施治療組對照組療程(d結局指標張萬增199860/50XN J 20m , l qd 基礎治療20顯效率, 血液流變學指標龐洪波199942/36XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率, 血液流變學指標李 華200040/40XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率, 神經功能缺損評分, 血液流變學指標魏樹亭200042/40XN

19、 J 20m , l qd 基礎治療28總有效率莊偉端200045/41XN J 30m , l qd 基礎治療14總有效率, 神經功能缺損評分, 賀彩芳200275/71XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率方 芳200233/28XN J 40m , l qd 基礎治療20總有效率潘光強200279/73XN J 30m , l qd 基礎治療14顯效率, 血液流變學指標, 神經功能缺損評分劉 英200338/26XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率, 神經功能缺損評分段繼香200540/40XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率, 神經功能缺損

20、評分童海光200523/20XN J 20m , l qd 基礎治療14神經功能缺損評分卓安民200548/46XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率張茂琴200632/28XN J 20m , l qd 基礎治療15神經功能缺損評分李浩軍200646/36XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率, 神經功能缺損評分李向榮2006117/117XN J 40m , l qd 基礎治療10總有效率陳風清200639/30XN J 20m , l qd 基礎治療20總有效率, 血液流變學指標單 萍200640/40XN J 20m , l qd 基礎治療14顯效率呂心陽2

21、00630/28XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率賴呈謀200640/60XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率祖衡兵200761/59XN J 30m , l qd 基礎治療14格拉斯哥昏迷評分(GCS, 血液流變學指標朱慧穎200760/60XN J 20m , l qd 基礎治療15總有效率, 神經功能缺損評分蘇 軍200839/30XN J 20m , l qd 基礎治療20總有效率閆海清200848/48XN J 30m , l qd 基礎治療30神經功能缺損評分, C 反應蛋白歐茂發(fā)200830/30XN J 20m , l qd 基礎治療21神經功

22、能缺損評分許 光200835/32XN J 30m , l qd 基礎治療15總有效率、血漿內皮素(ET 、一氧化氮濃度(NO 、血液流變學指標陳冰璞200973/84XN J 30m , l qd 基礎治療14神經功能缺損評分王健彪200918/18XN J 20m , l qd 基礎治療10顯效率邱彥夫200930/30XN J 20m , l qd 基礎治療21總有效率, 血液流變學指標朱旭瑩200953/48XN J 20m , l qd 基礎治療14神經功能缺損評分、血漿內皮素(ET 、一氧化氮濃度(NO 、血液流變學指標吳前程200954/52XN J 20m , l qd 基礎治

23、療14總有效率, 神經功能缺損評分陳志輝200986/82XN J 30m , l qd 基礎治療14格拉斯哥昏迷評分(GCS 谷燦立200985/81XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率, 神經功能缺損評分楊富強200940/40XN J 20m , l qd 基礎治療14總有效率, 神經功能缺損評分王曉琴200936/34XN J 20m , l qd基礎治療15格拉斯哥昏迷評分(GCS 、神經功能缺損評分注:XN J :醒腦靜注射液Phar macy Today 20107V o. l 20N o . 7表2 納入研究的方法學質量評價作者隨機方法分配隱藏盲法基線相似性失訪

24、/退出依從性等級蘇軍D S UA NM T Y es NM T NM T C 陳冰璞D S UA NM T Y es NM T NM T C 祖衡兵D S UA NM T Y es DS NM T B 劉 英D S UA NM T UA NM T NM T C 李 華UA UA NM T UA NM T NM T C 段繼香D S UA NM T Y es NM T NM T C 賀彩芳D S UA NM T Y es DS NM T B 張茂琴D S UA NM T Y es NM T NM T C 李浩軍D S UA NM T NM T NM T NM T C 閆海清A dequate U

25、A NM T Y es NM T NM T C 方 芳D S UA NM T Y es NM T NM T C 張萬增UA UA NM T Y es NM T NM T C 王健彪A dequate UA NM T Y es DS D S B 魏樹亭D S UA NM T NM T NM T NM T C 龐洪波D S UA NM T Y es NM T NM T C 邱彥夫D S UA NM T Y es NM T NM T C 朱旭瑩A dequate UA NM T Y es DS NM T B 李向榮D S UA NM T Y es NM T NM T C 童海光D S UA NM T

26、 Y es NM T NM T C 吳前程D S UA NM T Y es NM T NM T C 莊偉端D S UA NM T Y es NM T NM T C 陳風清D S UA NM T Y es NM T NM T C 潘光強A dequate UA NM T Y es DS NM T B 單 萍D S UA NM T Y es NM T NM T C 呂心陽D S UA NM T Y es NM T NM T C 歐茂發(fā)D S UA NM T Y es NM T NM T C 卓安民D S UA NM T Y es NM T NM T C 朱慧穎D S UA NM T Y es NM

27、 T NM T C 陳志輝D S UA NM T Y es NM T NM T C 谷燦立A dequate UA NM T Y es DS NM T B 楊富強D S UA NM T Y es NM T NM T C 賴呈謀D S UA NM T Y es NM T NM T C 許 光A dequate UA NM T Y es NM T NM T C 王曉琴D SUANM TY esNM TNM TC注:UA:不清楚(U nc lear ; D S :述及(Described; NM T:未述及(N ot m entioned; A dequate :正確2. 2. 3 神經功能缺損評分

28、 17個研究1, 6-16, 36-40的異質性檢驗, 結果顯示 2=322. 31, df=16, P <0. 05, I 2=95%, 因此采用隨機效應模型進行M eta 分析, 結果顯示2組間神經功能缺損評分差異具有統(tǒng)計學意義S MD =-0. 71, 95%C I (-1. 20-0. 21, P =0 005,說明醒腦靜可明顯降低神經功能缺損評分, 見圖5。從漏斗圖可以看出所選文獻沒有發(fā)表偏倚, 見圖6。有3篇文獻4, 8, 35報道了神經功能缺損評分的差值, 合并分析結果顯示S MD =2. 36, 95%C I(0. 234 48, P =0. 03,2組間該評分差值有統(tǒng)計

29、學差異, 見圖7, 結果提示醒腦靜可更好地改善神經功能。2. 2. 4 格拉斯哥昏迷評分(GCS 有4篇文獻4, 24, 35, 40報道了格拉斯哥昏迷評分(GCS,將其進行異質性檢驗得結果為 2=85. 84, df=3, P <0. 00001, I 2=96. 5%, 故采用隨機效應模型進行M eta 分析, 統(tǒng)計結果為S MD=0. 67, 95%C I(-0. 401. 74, P =0. 22, 治療組和對照組間GCS 評分差異無統(tǒng)計學意義, 見圖8, 提示醒腦靜未能更好的促進腦梗塞患者意識功能的恢復。472010年7月第20卷第7期今日藥學 圖1 醒腦靜注射液治療腦梗塞的總

30、有效率圖2 醒腦靜 注射液治療腦梗塞的總有效率漏斗圖圖3 醒腦靜注射液治療腦梗塞的顯效率Phar macy Today 20107V o. l 20N o . 7 2010年 7月第 20卷第 7期 今日藥學 圖 4 醒腦靜注射液治療腦梗塞的顯效率漏斗圖 圖 5 醒腦靜注射 液對腦梗塞患者神經功能缺損評分的影響 圖 6 醒腦靜注射液對 腦梗塞患者神經功能缺損評分的影響的漏斗圖 圖 7 醒腦靜注射液 對腦梗塞患者神經功能缺損評分差值的評價 49 Pharmacy Today 2010 7 V o. 20 N o 7 l . 圖 8 醒腦靜注射液對腦梗塞患者意識功能恢復的影響 ( GCS評分 2

31、2 5 其他 . . 有 2篇研究 24 39 , 報道了醒腦靜對內皮 價指標, 但 由于 評 價標 準不 統(tǒng)一、 便 于統(tǒng) 計、 不 報道 少、 用于臨床價值不 肯定等原 因, 本 文未將這 些指標 納入分析。 本研究納入的 34篇文獻皆為國內發(fā)表的文獻, 這 些研究皆有明確的診斷標準, 各研究都在干預前對 治 療組和對照組兩組間年齡、 性別分布、 病情程度、 經 神 功能缺損情況等進行了一致性比較, 使兩組具有可 比 性。但這些文獻發(fā)表的雜 志級別、 研究質量等參差 不 齊。納入的文獻沒有一篇達到 A 級。只有 6篇文獻采 用了正確的隨機方法, 6篇文獻對患者入組后的脫落情 況作了說明;

32、所有文獻均未提到盲法設計或未進行 分 配隱藏及意向性治療分析, 這些都可能導致選擇性 偏 倚、 實施性偏倚和測量性偏倚。這些文獻的療效判 定 指標缺乏統(tǒng)一標準, 也未提供遠期的治療效果或不 良 反應的隨訪和分析。部分文獻采用的療效指標不便于 統(tǒng)計, 所涉及的樣本量亦不足。上述各種原因降低 了 本研究的論證強度。因此, 進一步的臨床研究應擴 大 樣本量, 設計方法應明確隨機分組并進行隨機方案 的 隱藏, 且應盡可能采用盲法, 隨訪期足夠長, 采用意向 性治療分析方法, 選用對患者更有意義的相對統(tǒng)一 的 評價指標, 并提供詳細的透明的研究信息, 以備進一步 核實研究結果。 素 ( ET 和一氧化氮

33、 ( NO濃度的影響。采用隨機效應模 型分別對 ET 濃度值和 NO 濃度值進行 M eta分析, 結果 分別為 S MD= - 0 50 95 C I( - 0 81 - 0 19, P = . , % . . 0 001和 S . MD= 1 72 95 C I( 1 12 3 85 , P = 0 000 3 . , % . . 。 提示醒腦靜對腦梗死患者血清 ET 和 NO 水平有較明 顯的影響, 相對對照組能降低血清 ET 水平和提高血清 NO水平。 3 討論 藥理學研究已表明, 醒腦靜注射 液能夠透過血腦 屏障, 直接作用于中樞神經系統(tǒng), 能有效降低血腦屏障 通透性, 改善大腦血氧

34、供應, 調節(jié)能量代謝, 清除自由 基反應, 減少細胞凋亡, 促進腦細胞康復, 減輕腦水腫 等。本研究綜合分析近年來發(fā)表的醒腦靜注射液治療 腦梗塞療效的隨機對照試驗, 結果提 示醒腦靜相對基 礎治療能夠提高腦梗塞患者的總有效率, 促進神經功 能缺損的恢復, 與上述藥理學研究結果基本一致。 本研 究采用總 有效率、 顯效 率、 經功能缺 損評 神 分、 格拉斯哥評分、 血管內皮素 ( ET 和血清一氧化氮 ( NO 濃度等作為評價指標, 結果顯示醒腦靜治療腦梗 塞的總有效率、 顯效率皆高于基礎治療組, 短期內對神 經功能缺損的改善明顯優(yōu)于基礎治療組, 而格拉斯哥 昏迷評分在兩組間的比較無統(tǒng)計學差異

35、, 對血管內皮 素 ( ET 和血清 NO 水平的影響都優(yōu)于基礎治療組, 可 以相應減少血管內皮素和增加血清 NO 的濃度。本研 究綜合分析了更新更全面的文章, 所 得結果進一步驗 證了許風雷等 41 4 結論 本研究綜合分析了更新更全面的醒腦靜治療腦梗 塞的研究資料, 結果顯示醒腦靜注射液在提高治療 總 有效率、 改善神經功能缺損評分等方面可能優(yōu)于對 照 組。但由于納入的研究存 在方法學上的缺陷, 上述 結 果的論證強度受到一定的限制。 對醒腦靜的系統(tǒng)評價結果。某些 納 入的文獻還采用了諸如血液流變學、 丙二醛等作為評 50 2010年 7月第 20卷第 7期 今日藥學 參考文獻 1 潘光強

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