彌漫性間質(zhì)性肺疾病的臨床診斷思路與程序

1、彌漫性間質(zhì)性肺疾病的臨床診斷思路與程序北京大學(xué)第一醫(yī)院 張志剛 許廣潤課前問答：1.( )是診斷DILD最可靠的方法，可使90%-95%的病例得到確診。 A.經(jīng)纖支鏡透壁肺活檢B.開胸肺活檢 C.經(jīng)皮肺穿刺活檢2.在臨床上，有( )的患者以肺功能減退為DILD的首發(fā)臨床表現(xiàn)。A.5% B.20% C.15%彌漫性間質(zhì)性肺疾病(diffuse interstitial lung disease，DILD)的診治多年來仍然是困擾臨床工作者的難題，大多數(shù)疾病的病因不明，臨床上缺乏特異性診斷和治療措施，多數(shù)患者預(yù)后不良。多年來許多肺病學(xué)家不斷研究，探索，力圖走出困境。隨著相關(guān)科研工作的進展以及臨床經(jīng)驗

2、的總結(jié)，在DILD的診治方面已經(jīng)有所突破，本文就相關(guān)文獻作一簡要綜述，重點放在DILD的臨床診斷思路及程序，希望有助于臨床實踐。定義彌漫性間質(zhì)性肺疾病是一大類異質(zhì)性疾病，其臨床、影像學(xué)及肺功能表現(xiàn)相似，病理改變主要發(fā)生在肺泡間質(zhì)結(jié)構(gòu)，也可累及細支氣管和肺血管。病因和分類DILD的病因眾多，分類復(fù)雜，目前據(jù)文獻報道，病因超過150種，但僅約35%的病例能夠明確。最近，美國胸科協(xié)會(ATS)與歐洲呼吸協(xié)會(ERS)聯(lián)手對DILD的病因分類進行了再次修正(表1)。DILD分為3大類。第一大類即特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；第二大類涵蓋所有病因已知及與其他已知疾病明確相關(guān)的病癥，包括膠原病的肺部表現(xiàn)、藥物、有機與

3、無機物質(zhì)(如外源性過敏性肺泡炎和塵肺)誘發(fā)及與遺傳性疾病相關(guān)的DILD；第三大類DILD具有明確的臨床與組織學(xué)特征，而病因未明。表1 DILD的分類1診斷方法建立明確的診斷是進一步治療的基礎(chǔ)。文獻報道，將近50%的DILD患者需要經(jīng)肺組織學(xué)檢查來明確診斷。但是無論經(jīng)內(nèi)鏡或是開胸肺活檢都存在一定的創(chuàng)傷性，病人常常難以接受。臨床上開展困難。即使取得了肺組織活檢，由于病理學(xué)家認識上的局限性，并不一定能得到明確的診斷。因此正確的診斷思路以及詳盡的病史，可靠的檢查資料對于DILD的診斷尤為重要。病史起病特點 包括癥狀、體征出現(xiàn)的時間和疾病演變的情況。需要對影像學(xué)檢查資料進行系統(tǒng)回顧性分析。對于癥狀急劇進

4、展伴雙肺浸潤的患者，應(yīng)當(dāng)考慮住院檢查以及經(jīng)驗性治療。大多數(shù)DILD表現(xiàn)為緩慢起病，包括結(jié)節(jié)病、肺泡蛋白沉著癥以及一部分EAA和藥物相關(guān)肺疾病等。急性(病程短于4-6周)起病的DILD多由于感染、肺水腫(心源性與非心源性)、肺出血引起。EAA、藥物相關(guān)肺疾病、毒性物質(zhì)相關(guān)肺炎、AIP、COP也可急性起病。年齡和性別 20-40歲之間，結(jié)節(jié)病、組織細胞增多癥X、LAM以及膠原病相關(guān)的DILD比較常見。IPF 2多發(fā)生在50歲以上人群。LAM僅見于女性，尤其是生育期婦女；膠原病相關(guān)的DILD也多見于女性。既往史 胸部放療是DILD的常見病因；免疫低下患者包括接受皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療或AIDS患者

5、，感染，尤其卡氏肺孢子蟲感染是最常見的病因；反復(fù)發(fā)生自發(fā)性氣胸，提示LAM及組織細胞增多癥X；詳細的系統(tǒng)性疾病史常有助于確定DILD的病因。用藥史 藥物如呋喃妥因、金制劑、胺碘酮、甲氨喋呤、博萊霉素和三環(huán)類抗抑郁藥均可引發(fā)DILD。因此，病人既往和現(xiàn)在的用藥情況均應(yīng)詢問，記錄，包括劑量和療程等細節(jié)。職業(yè)接觸史 暴露于有機物質(zhì)可引發(fā)EAA(農(nóng)民肺、飼鴿者肺等)，暴露于無機物質(zhì)可引發(fā)塵肺。應(yīng)當(dāng)詳盡的了解職業(yè)接觸史包括工作活動的細節(jié)和任何可能接觸到的無機粉塵的時間和環(huán)境，應(yīng)按照時間順序記載全部相關(guān)的工作活動。家族史 IPF、肺泡微石癥、神經(jīng)纖維瘤病可有家族史。癥狀和體征咳嗽和勞力性呼吸困難是最常見的

6、癥狀，通常緩慢發(fā)生，但進行性加重。大多數(shù)表現(xiàn)為干咳，咯血少見， LAM、AIP、EAA、藥物性肺炎、COP和肺嗜酸性粒細胞增多癥有時伴隨發(fā)熱和其他系統(tǒng)性癥狀。胸痛少見；由氣胸引發(fā)的急性胸膜性疼痛是組織細胞增多癥X和LAM的臨床表現(xiàn)之一。部分患者可無任何癥狀，僅是由于其他原因行胸部影像學(xué)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。爆裂音(“Velcro”啰音)和杵狀指并非見于所有DILD。爆裂音的存在有助于IPF與結(jié)節(jié)病的鑒別，后者幾乎不會出現(xiàn)此種啰音。杵狀指見于2/3以上的DILD患者，但很少見于結(jié)節(jié)病。喘鳴的存在提示EAA或肺嗜酸性粒細胞增多癥。隨著DILD的進展，逐漸出現(xiàn)肺動脈高壓和慢性肺源性心臟病相關(guān)體征(水腫、肝

7、大、頸靜脈怒張)。晚期病人嚴重低氧血癥可出現(xiàn)紫紺。表2 DILD的系統(tǒng)性表現(xiàn)2實驗室檢查表3 DILD的血液免疫學(xué)檢查3,4影像學(xué)檢查胸片檢查(CXR)簡單易行，DILD通常是在此檢查中被發(fā)現(xiàn)。應(yīng)該指出的是CXR的敏感性并非100%，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)活檢證實的DILD患者10%以上CXR未見異常，在疾病的早期不易被發(fā)現(xiàn)。DILD胸部X線表現(xiàn)，疾病早期可見磨玻璃樣陰影，更典型的表現(xiàn)是線(網(wǎng))狀、小結(jié)節(jié)樣、網(wǎng)織結(jié)節(jié)樣影及蜂窩狀改變，通常彌漫分布，伴有肺野的縮小。AIP、NSIP、DIP、COP、LIP、肺泡蛋白沉著癥、EAA和肺嗜酸性粒細胞增多癥病變呈肺泡分布。COP、慢性嗜酸性粒細胞性肺炎、肺泡蛋白沉

8、著癥以及結(jié)節(jié)病可以表現(xiàn)為長時間存在的肺泡浸潤影。表4 DILD胸片的異常表現(xiàn)5,6胸部計算機體層成像(CT)在顯示肺間質(zhì)異常方面較胸片更為確切，有助于DILD的早期診斷，評價肺實質(zhì)病變的性質(zhì)、程度、范圍、伴隨改變以及分期、預(yù)后和治療反應(yīng)的判斷。高分辨率CT(HRCT)通過薄層掃描(1-2mm)，減少了影像疊加造成的圖形模糊；并通過高空間頻率算法圖形重建，減少了圖像的光滑度，增加了 5空間分辨率，較常規(guī)CT更好顯示肺內(nèi)結(jié)構(gòu)，對病變的類型鑒別也非常有幫助。通常取仰臥位吸氣末掃描，俯臥位成像有助于墜積性肺不張與特發(fā)性肺纖維化早期改變的鑒別，呼氣相成像有助于顯示mosaic征及阻塞性肺疾病的評價。HR

9、CT對于經(jīng)支氣管鏡透壁或開胸肺活檢及行支氣管肺泡灌洗時的定位也有幫助。但是應(yīng)當(dāng)注意的是無異常改變也不能除外DILD的診斷，國外報道5%的早期病例HRCT正常；它也不能代替病理。表5 DILD的CT表現(xiàn)及可能病因6肺功能檢查肺功能檢查有助于DILD的診斷、預(yù)后判斷、病情變化以及治療反應(yīng)的監(jiān)測，在臨床工作中幾乎成為DILD的常規(guī)檢查項目。15%的病例以肺功能減退為首發(fā)臨床表現(xiàn)，其程度與肺實質(zhì)破壞的程度相關(guān)，通常表現(xiàn)為限制型通氣功能障礙，典型改變?yōu)榈谝幻牒舫隽?FEV1.0)和用力肺活量(FVC)成比例下降、一秒率(FEV1.0/FVC)正常或增加；但在EAA、結(jié)節(jié)病、組織細胞增多癥X、嗜酸性粒細胞

10、性肺炎和LAM也可出現(xiàn)阻塞性通氣功能障礙。大多數(shù)患者肺總量(TLC)減少，若合并肺氣腫FVC及反映肺容積的其他指標也可正常。彌散功能(DLCO)減低，是DILD最重要的指標之一。靜息或運動時P(A-a)DO2增大，伴中等度低碳酸血癥，中晚期出現(xiàn)低氧血癥，終末期可出現(xiàn)高碳酸血癥。肺功能檢查正常并不能作為排除DILD的依據(jù)。因為在疾病的早期，肺功能檢查可能檢查不出異常。運動肺功能試驗?zāi)懿糠謴浹a常規(guī)肺功能檢查的不足。對于自述主觀上感覺氣短而胸部影像學(xué)和常規(guī)肺功能無異常發(fā)現(xiàn)的DILD患者，可通過運動肺功能試驗測定運動前后P(A-a)DO2的變化來篩查DILD4。已證實6分鐘步行實驗在病情監(jiān)測中有價值3

11、,8,9。對于疑診EAA的患者，可考慮以可疑物質(zhì)進行吸入激發(fā)試驗。需要注意的是，由于可能會出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，需要嚴格掌握指征，特別在不能保證病人安全的時候，不宜進行。支氣管肺泡灌洗應(yīng)用于輔助診斷DILD已有25年以上的歷史，盡管不能完全代替肺活檢，但支氣管肺泡灌洗液的細胞學(xué)及免疫細胞化學(xué)分析在DILD的診斷中仍占有相當(dāng)重要的地位，特別是標準化操作指南的推出使得這項檢查在評價疾病活動度和病變進展、估測治療反應(yīng)和預(yù)后方面更具價值。在IPF患者BALF中中性粒細胞>10%，提示病變處于活動期，應(yīng)施予激素治療；通常以淋巴細胞增多為主者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較好，預(yù)后也相應(yīng)較好；而以中性粒細胞和嗜酸性粒

12、細胞增多為主者，糖皮質(zhì)激素的效果不如細胞毒性藥物，預(yù)后不良。結(jié)節(jié)病患者BALF中活化的T淋巴細胞>28%提示病變處于活動期，需施予激素治療，如出現(xiàn)嗜中性粒細胞和嗜堿性粒細胞增多，標志疾病處于晚期纖維化階段，激素療效差。反復(fù)進行支氣管肺泡灌洗在隨訪以及觀察治療反應(yīng)中的價值尚未肯定。表6 BALF細胞分數(shù)改變的意義10肺活檢經(jīng)纖支鏡透壁肺活檢受取材部位和標本量的限制，對DILD的診斷價值有限，所取組織無病理改變并不能除外DILD；但其相對安全、經(jīng)濟，對于病變呈支氣管中心分布或肉芽腫性疾病，如結(jié)節(jié)病、EAA、組織細胞增多癥X、淀粉樣變、LAM、肺泡蛋白沉著癥、COP、肺嗜酸性粒細胞增多癥以及部分類型的塵肺，仍可作為診斷手段。此外，也能幫助排除感染性疾病和轉(zhuǎn)移癌或肺泡癌。開胸肺活檢是診斷DILD最可靠的方法，可使90%-95%的病例得到確診?；顧z可根據(jù)HRCT來定位，須在病變以及正常的2個以上的部位取材。近年來經(jīng)胸腔鏡肺活檢尤其是電視輔助胸腔鏡肺活檢的開展，使外科肺活檢更便于進行。其窺視范圍廣，損傷小，術(shù)后住院時間短，病人易于接受，是否進行肺活檢需根據(jù)患者的身體狀況以及對診斷及治療的利弊進行評估。由于取材少以及氣胸合并癥發(fā)生率高，一般不采用經(jīng)皮肺穿刺活檢的方法。診斷程序DILD的診斷程序