九安醫(yī)療零缺陷通過FDA檢查,心得分享

1、九安醫(yī)療零缺陷通過FDA檢查，心得分享4月22日，國內(nèi)著名電子血壓計(jì)及血糖儀制造商天津九安醫(yī)療以0483（零缺陷）的完美成績通過了FDA為期5天的檢查。我們對九安醫(yī)療表示祝賀并認(rèn)為在九安醫(yī)療的質(zhì)量管理已達(dá)到國內(nèi)同行業(yè)的標(biāo)桿水平，值得學(xué)習(xí)借鑒。此次FDA派出了一位生物醫(yī)藥出身、經(jīng)驗(yàn)非常豐富的檢查官。5個(gè)整天的檢查緊密圍繞QSR820的QSIT指南展開。檢察官在檢查過程時(shí)隨時(shí)核對其自己起草的checklist，確保沒有疏漏。檢察官特別詳細(xì)查看了以下內(nèi)容：1） 工程變更控制是否符合流程；2）CAPA的有效性驗(yàn)證是否合理；3）關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證、校驗(yàn)和維護(hù)保養(yǎng)記錄是否完整；4）發(fā)往美國產(chǎn)品的DHR記錄是否

2、真實(shí)完整；5）管理評審中是否對包含了對質(zhì)量內(nèi)審報(bào)告的評估。據(jù)知名醫(yī)療產(chǎn)業(yè)供應(yīng)鏈及質(zhì)量法規(guī)專家“小李飛刀”分析，農(nóng)歷新年之后FDA就加強(qiáng)了對中國制藥及醫(yī)械企業(yè)的檢查力度。據(jù)醫(yī)療人咖啡已知的信息，2月25日至今已有7家制藥企業(yè)和5家醫(yī)療器械公司接受了FDA檢查。其中對制藥企業(yè)的檢查大多采取飛行檢查或短期通知檢查（僅提前1-2個(gè)工作日通知），對相關(guān)企業(yè)造成了壓力和困惑。例如，一些被檢查的企業(yè)就曾詢問：我們出口美國的銷量并不大，產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級也不高，怎么也被抽到了？“。對此，醫(yī)療人咖啡認(rèn)為這正是FDA加強(qiáng)對中國企業(yè)監(jiān)管的表現(xiàn)。最新的統(tǒng)計(jì)表明：1）FDA在中國的工廠審核數(shù)量以每年50%的速度增加；2）中國

3、工廠審核數(shù)量占FDA國際審廠數(shù)量的10%，即每10家工廠審核，就有1家在中國；3）平均每4-5家接受檢查的中國企業(yè)就有1家收到FDA警告信；4）中國被檢查企業(yè)零缺陷的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國際平均水平。此外，F(xiàn)DA持續(xù)保持對數(shù)據(jù)真實(shí)性完整性的關(guān)注，最新發(fā)給印度藥企Sri Krishna的警告信也大多關(guān)于數(shù)據(jù)問題。4月14日FDA還發(fā)布數(shù)據(jù)完整性和CGMP合規(guī)行業(yè)指南草案，旨在幫助制藥企業(yè)確保數(shù)據(jù)完全、一致和準(zhǔn)確。指南草案包括關(guān)于數(shù)據(jù)完整性的18個(gè)問答，以及涉及藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）有關(guān)數(shù)據(jù)的術(shù)語定義。詳見以下鏈接：九安醫(yī)療簡介天津九安醫(yī)療電子股份有限公司（002432）成立于1995年，是全球

4、知名的家用醫(yī)療健康電子產(chǎn)品提供商。九安醫(yī)療的主要產(chǎn)品電子血壓計(jì)、電子體溫計(jì)、遠(yuǎn)紅外測溫儀、血糖測量儀等生理參數(shù)測試儀器，以及低頻治療儀、多路低頻治療儀、遠(yuǎn)紅外加熱儀、手持按摩儀等保健器材，目前已占據(jù)全球HHCE相關(guān)醫(yī)療儀器重要份額。附件：【重磅】FDA最新發(fā)布數(shù)據(jù)完整性和cGMP合規(guī)指南草案FDA于2016年4月發(fā)布數(shù)據(jù)完整性和cGMP合規(guī)指南。FDA以18個(gè)問題和回答澄清cGMP的數(shù)據(jù)完整性。1. Please clarify the following terms as they relate to CGMP records:a. What is “data integrity”? b.

5、What is “metadata”? c. What is an “audit trail”?d. How does FDA use the terms “static” and “dynamic” as they relate to record formats? e. How does FDA use the term “backup” in 211.68(b)?f. What are the “systems” in “computer or related systems” in 211.68?2. When is it permissible to exclude CGMP dat

6、a from decision making?3. Does each workflow on our computer system need to be validated? 4. How should access to CGMP computer systems be restricted? 5. Why is FDA concerned with the use of shared login accounts for computer systems?6. How should blank forms be controlled? 7. How often should audit

7、 trails be reviewed?8. Who should review audit trails?9. Can electronic copies be used as accurate reproductions of paper or electronic records? 10. Is it acceptable to retain paper printouts or static records instead of original electronic records from stand-alone computerized laboratory instrument

8、s, such as an FT-IR instrument? 11. Can electronic signatures be used instead of handwritten signatures for master production and control records?12. When does electronic data become a CGMP record? 13. Why has the FDA cited use of actual samples during “system suitability” or test, prep, or equilibr

9、ation runs in warning letters?14. Is it acceptable to only save the final results from reprocessed laboratory chromatography? 15. Can an internal tip regarding a quality issue, such as potential data falsification, be handled informally outside of the documented CGMP quality system?16. Should person

10、nel be trained in detecting data integrity issues as part of a routine CGMP training program? 17. Is the FDA investigator allowed to look at my electronic records?18. How does FDA recommend data integrity problems identified during inspections, in warning letters, or in other regulatory actions be a

11、ddressed?中文翻譯來自Chengks數(shù)據(jù)完整性和CGMP合規(guī)指南草案1目錄 I. 介紹 II. 背景 III. 問答o 1. 因涉及CGMP記錄，請明確以下術(shù)語： a. 什么是“數(shù)據(jù)完整性” b. 什么是“元數(shù)據(jù)” c. 什么是“審計(jì)追蹤” d. 當(dāng)涉及到記錄形式時(shí)，F(xiàn)DA如何使用術(shù)語“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”？ e. FDA如何使用 211.68(b)中的術(shù)語“備份”？ f. 211.68中，在“計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)”中的“系統(tǒng)”是什么？o 2. 何時(shí)允許將CGMP數(shù)據(jù)從決策制定中排除？o 3. 我們計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上的每個(gè)工作流均需要被驗(yàn)證？o 4. 如何限制對CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪問？o 5. 為

12、什么FDA關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)共用登錄賬戶的使用？o 6. 應(yīng)如何控制空白文件 ？o 7. 審計(jì)追蹤應(yīng)多長時(shí)間審查一次？o 8. 應(yīng)由誰來審查審計(jì)追蹤？o 9. 電子副本可否用作紙質(zhì)或電子記錄的準(zhǔn)確復(fù)制品？o 10. 對于單機(jī)計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)儀器，例如FT-IR（傅立葉變換紅外光譜）儀，保存紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄而不是原始電子記錄是否可接受？o 11. 對于主生產(chǎn)和控制記錄，可否使用電子簽名替代手書簽名？o 12. 電子數(shù)據(jù)何時(shí)成為CGMP記錄？o 13. 為什么FDA在警告信中援引“系統(tǒng)適用性”或試檢、預(yù)檢、或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品？o 14. 僅保留從重新處理的實(shí)驗(yàn)室色譜中得到的最終結(jié)果是否可接受？o

13、15. 與質(zhì)量問題（例如潛在的數(shù)據(jù)偽造）有關(guān)的內(nèi)部建議，能否在記錄的CGMP質(zhì)量體系之外非正式的處理？o 16. 應(yīng)將對人員培訓(xùn)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問題作為日常CGMP培訓(xùn)計(jì)劃的一部分嗎？o 17. 允許FDA檢查員查看我的電子記錄嗎？o 18. FDA建議如何解決在檢查中、警告信中或其它監(jiān)管行動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性問題？I. 介紹本指南的目的是澄清數(shù)據(jù)完整性在21CFR210，211和212中所要求的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）中的作用。210部分涵蓋藥品生產(chǎn)、加工、包裝或貯存中的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；211部分涵蓋制劑成品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；212部分涵蓋正電子發(fā)射斷層掃描藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

14、范。本指南提供了關(guān)于按照CGMP要求創(chuàng)建和處理數(shù)據(jù)的機(jī)構(gòu)目前的看法。FDA期待數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠（見“背景”部分）。CGMP法規(guī)和指南允許使用靈活和基于風(fēng)險(xiǎn)的策略預(yù)防和檢測數(shù)據(jù)完整性問題。企業(yè)應(yīng)基于工藝?yán)斫庖约凹夹g(shù)和商業(yè)模式的知識管理采取有意義的和有效的策略管理數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)。一般情況下，F(xiàn)DA的指南文件不具有規(guī)定依法強(qiáng)制執(zhí)行責(zé)任。相反，除非引述具體的監(jiān)管或法規(guī)要求，指南描述的是機(jī)構(gòu)目前對于一個(gè)主題的看法，應(yīng)該僅僅被視為建議。在FDA指南中所使用的“應(yīng)該”一詞，指建議或推薦某事，并非必須的。1本指南由食品藥品管理局藥品審評和研究中心藥品質(zhì)量辦公室和合規(guī)辦公室，與生物制品審評和研究中心、獸藥辦公室、監(jiān)

15、管事務(wù)辦公室合作編制。II. 背景近幾年，F(xiàn)DA在CGMP檢查期間已經(jīng)越來越多的觀察到涉及數(shù)據(jù)完整性的CGMP違規(guī)。這是令人不安的，因?yàn)閿?shù)據(jù)完整性是企業(yè)確保藥品安全、有效和質(zhì)量的責(zé)任的重要組成部分，是FDA保護(hù)公正健康能力的重要組成部分。這些數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的CGMP違規(guī)導(dǎo)致了無數(shù)監(jiān)管行動(dòng)，包括警告信、進(jìn)口禁令和合意判決。在 210.1和212.2中的基本前提是CGMP規(guī)定了保證藥品符合聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C法案）關(guān)于安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)的最低要求2。在211和212中與數(shù)據(jù)完整性有關(guān)的要求除其它方面外包括： 211.68 （要求“備份數(shù)據(jù)是真實(shí)、完整和安全的，而且

16、無更改、誤擦或丟失”）； 212.110(b)（要求數(shù)據(jù)被“存儲，以防止退化 或丟失”）； 211.100和211.160（要求某些活動(dòng)于“當(dāng)場做好記錄”，實(shí)驗(yàn)室控制是“科學(xué)合理的”）； 211.180（要求記錄保存為“原始記錄”、“真實(shí)副本”或其它“原始記錄的精確復(fù)制品”）；以及 211.188、211.194和212.60(g) （要求“完整信息”、“來自所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的完整數(shù)據(jù)”、“所有數(shù)據(jù)的完整記錄”和“執(zhí)行的所有檢驗(yàn)的完整記錄”）。電子簽名和記錄保存要求在21 CFR 11中，適用于屬于機(jī)構(gòu)法規(guī)規(guī)定的記錄要求的某些記錄，包括210、211和212。更多信息參見Part11 電子記錄、電

17、子簽名 范圍和應(yīng)用行業(yè)指南3。指南概述了FDA關(guān)于part11的狹小范圍和應(yīng)用的目前考慮，至于part11適用于所有FDA監(jiān)管的產(chǎn)品需要等待FDA的重新考查。2. FDA對CGMP的職權(quán)來自FD&C法案501(a)(2)(B)節(jié)，其中規(guī)定，如果“其制造、加工、包裝或貯存使用的方法或設(shè)施或控制，不符合或操作或管理不遵守，用以保證藥品符合法案關(guān)于安全性、鑒別和規(guī)格的要求，符合其宣稱或表示擁有的質(zhì)量和純度特征的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”該藥品應(yīng)被視為摻雜（adulterated）。3. CDER定期更新指南。為確保您擁有指南的最新版本，請?jiān)贔DA藥品指南網(wǎng)頁檢查更新。III. 問答1. 因涉及CGMP記錄，

18、請明確以下術(shù)語：a. 什么是“數(shù)據(jù)完整性”就本指南而言，數(shù)據(jù)完整性是指數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準(zhǔn)確性。完全、一致和準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有可歸屬性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即時(shí)性（contemporaneously）被記錄、原始性（original）或真實(shí)有效副本，和準(zhǔn)確性（accurate）（ALCOA）44 對于可歸屬性，參見see 211.101(d)、211.122、211.186、211.188(b)(11),和212.50(c)(10)；對于清晰可辨性，參見 211.180(e)和212.110(b)；對于（在操作當(dāng)場）即時(shí)性被記錄，參見 211.100(

19、b)和211.160(a)；對于原始或真實(shí)有效副本，參見 211.180和211.194(a)；對于準(zhǔn)確性，參見 211.22(a)、211.68、211.188和212.60(g)。b. 什么是“元數(shù)據(jù)”元數(shù)據(jù)是了解數(shù)據(jù)所需的上下文信息。沒有關(guān)于數(shù)據(jù)的附加信息，數(shù)據(jù)值本身是沒有意義的。元數(shù)據(jù)通常被描述為關(guān)于數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)。元數(shù)據(jù)是描述、解釋或以其它方式更容易地獲取、使用或管理數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化信息。例如，沒有元數(shù)據(jù)的數(shù)字“23”是毫無意義的，比如表明單位的“mg”。此外，一條具體數(shù)據(jù)的元數(shù)據(jù)可包括數(shù)據(jù)何時(shí)被采集的日期/時(shí)間戳、執(zhí)行產(chǎn)生數(shù)據(jù)的檢驗(yàn)或分析人員的用戶ID、用于采集數(shù)據(jù)的儀器ID、審計(jì)跟蹤等。

20、數(shù)據(jù)應(yīng)在整個(gè)記錄的保存期與所有重建CGMP活動(dòng)（例如， 211.188 and 211.194）所需的相關(guān)元數(shù)據(jù)一起被保存。數(shù)據(jù)及其元數(shù)據(jù)之間的關(guān)系應(yīng)以安全和可追蹤的方式加以保存。c. 什么是“審計(jì)追蹤”就本指南而言，審計(jì)追蹤是指安全的、計(jì)算機(jī)生成的、時(shí)間標(biāo)記的電子記錄，允許重建有關(guān)創(chuàng)建、修改或刪除電子記錄的事件過程。審計(jì)追蹤是一份“誰、什么、何時(shí)和為什么”記錄的時(shí)序表。例如，高效液相色譜（HPLC）運(yùn)行的審計(jì)追蹤包括用戶名、運(yùn)行日期/時(shí)間、使用的積分參數(shù)，以及再處理細(xì)節(jié)（如果存在的話），包括再處理的變更理由。電子審計(jì)追蹤包括那些對數(shù)據(jù)創(chuàng)建、修改或刪除的跟蹤（例如處理參數(shù)和結(jié)果）以及那些在記錄

21、和系統(tǒng)層面的跟蹤行動(dòng)（例如試圖訪問系統(tǒng)或重命名或刪除文件）。符合CGMP的記錄保存實(shí)踐防止數(shù)據(jù)丟失或模糊（見 211.160(a), 211.194, and 212.110(b)）。電子記錄保存系統(tǒng)，其中包括審計(jì)追蹤，能夠滿足這些CGMP要求。d. 當(dāng)涉及到記錄形式時(shí)，F(xiàn)DA如何使用術(shù)語“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”？就本指南而言，靜態(tài)用于表示固定數(shù)據(jù)文件，例如紙質(zhì)記錄或電子圖像，動(dòng)態(tài)指記錄形式允許用戶和記錄內(nèi)容之間存在互動(dòng)。例如，動(dòng)態(tài)色譜記錄可以允許用戶更改基線、重新處理色譜數(shù)據(jù)從而使得所得到峰可能更大或更小。還允許用戶修改電子表格中用于計(jì)算檢測結(jié)果或其它信息例如計(jì)算產(chǎn)量的公式或條目。e. FDA如何

22、使用 211.68(b)中的術(shù)語“備份”？FDA使用 211.68(b)中的術(shù)語“備份”用來指在整個(gè)記錄保存期間安全地保存的原始數(shù)據(jù)的真實(shí)有效副本（例如，211.180）。備份文件應(yīng)包含數(shù)據(jù)（包括相關(guān)元數(shù)據(jù)），并應(yīng)以原始格式或與原始格式兼容的格式保存。這里的備份不應(yīng)與在正常計(jì)算機(jī)使用期間所創(chuàng)建的并暫時(shí)保存用于災(zāi)難恢復(fù)（例如，在計(jì)算機(jī)崩潰或其它中斷的情況下）的備份副本相混淆。這種臨時(shí)備份副本不滿足 211.68(b)中保存數(shù)據(jù)備份文件的要求。f. 211.68中，在“計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)”中的“系統(tǒng)”是什么？美國國家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會（ANSI）定義系統(tǒng)為組織人、機(jī)器和方法以完成一系列的具體功能。5計(jì)算機(jī)或相

23、關(guān)系統(tǒng)指計(jì)算機(jī)、硬件、軟件、外圍設(shè)備、網(wǎng)絡(luò)、云基礎(chǔ)設(shè)施、運(yùn)營商和相關(guān)文件（例如，用戶手冊和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）。信息系統(tǒng)美國國家標(biāo)準(zhǔn)，信息系統(tǒng)詞典，美國國家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會，19912. 何時(shí)允許將CGMP數(shù)據(jù)從決策制定中排除？作為CGMP記錄的一部分所創(chuàng)建的任何數(shù)據(jù)必須作為放行標(biāo)準(zhǔn)的一部分由質(zhì)量部門評估（見211.22和212.70），并出于CGMP目的而維護(hù) （例如， 211.180）。為滿足CGMP要求產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)應(yīng)包括相關(guān)元數(shù)據(jù)。若要從放行標(biāo)準(zhǔn)決策制定過程中排除數(shù)據(jù)，必須有一個(gè)有效的、存檔的、科學(xué)上的排除理由（見制藥生產(chǎn)超標(biāo)（OOS）檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南，和 211.188, 211.192, 2

24、12.71(b)）。對記錄的保存和審查要求不取決于數(shù)據(jù)格式；紙質(zhì)和電子數(shù)據(jù)記錄保存系統(tǒng)具有相同的要求。3. 我們計(jì)算機(jī)系統(tǒng)上的每個(gè)工作流均需要被驗(yàn)證？是的，工作流，例如電子主生產(chǎn)和控制記錄（MPCR）的創(chuàng)建，是計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的預(yù)期用途，需要通過驗(yàn)證檢查（見211.63，211.68(b)和 211.110(a)）。如果你驗(yàn)證了計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，但是沒有驗(yàn)證其預(yù)期用途，你無法得知你的工作流是否正確運(yùn)行。6 例如，確認(rèn)制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）平臺（一種計(jì)算機(jī)系統(tǒng)），以確保其符合規(guī)格；然而沒有證明由MES產(chǎn)生的給定的MPCR包含正確的計(jì)算。在這個(gè)例子中，驗(yàn)證工作流確保在MPCR中的預(yù)期步驟、規(guī)格和計(jì)算時(shí)準(zhǔn)確的。

25、這與MPCR在生產(chǎn)中實(shí)施之前審查紙質(zhì)MPCR并確保所有支持性規(guī)程就位是相似的。（見 211.100，211.186，212.50(b)，和PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）行業(yè)指南）。FDA建議采取適當(dāng)?shù)目刂埔怨芾砼c系統(tǒng)每個(gè)元素相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)以驗(yàn)證系統(tǒng)符合其預(yù)期用途的控制涉及軟件、硬件、人員和文檔。在計(jì)算機(jī)科學(xué)中，驗(yàn)證是指確保軟件滿足其技術(shù)規(guī)格。然而，這可能不符合工藝驗(yàn)證的定義，在工藝驗(yàn)證：一般原則和實(shí)踐行業(yè)指南中對工藝驗(yàn)證的定義是：“收集和評估數(shù)據(jù)建立科學(xué)證據(jù)證明該工藝能夠有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品?！绷韰⒁奍CH行業(yè)指南O7A原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，其定義驗(yàn)證為，對具體工藝

26、、方法或系統(tǒng)將始終如一地產(chǎn)生符合預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)提供保證。就本指南而言，驗(yàn)證與上述指南文件中的使用方式一致。4. 如何限制對CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪問？你必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保對計(jì)算機(jī)化MPCR或其它記錄的更改，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄，僅能由授權(quán)人員執(zhí)行（ 211.68(b)）。FDA建議，如果可能，通過技術(shù)手段限制更改規(guī)格、工藝參數(shù)、或制造或檢驗(yàn)方法的能力（例如，通過限制更改設(shè)置或數(shù)據(jù)的權(quán)限）。FDA建議系統(tǒng)管理員的角色，包括任何改變文件和設(shè)置的權(quán)利，分配給獨(dú)立于負(fù)責(zé)記錄內(nèi)容的人員。為幫助控制訪問，F(xiàn)DA建議維護(hù)一個(gè)授權(quán)人員名單以及他們對每個(gè)在使用的CGMP計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的訪問權(quán)限。如果

27、這些獨(dú)立的安全角色分配不適合少數(shù)員工的小規(guī)模操作或設(shè)施，例如PET或醫(yī)用氣體設(shè)施，F(xiàn)DA建議采用交替控制策略。例如，在極少數(shù)情況下，相同的人員具有系統(tǒng)管理員角色，并對記錄內(nèi)容負(fù)責(zé)，F(xiàn)DA建議由第二人審查配置和內(nèi)容。如果第二人審查無法實(shí)現(xiàn)，F(xiàn)DA建議由該人復(fù)核配置和他/她自己的工作。對于這類交替控制策略的討論，參見PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）行業(yè)指南。5. 為什么FDA關(guān)注計(jì)算機(jī)系統(tǒng)共用登錄賬戶的使用？企業(yè)必須采取適當(dāng)?shù)目刂埔源_保僅授權(quán)人員可以更改計(jì)算機(jī)化的MPCR或其它記錄，或?qū)?shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)輸入計(jì)算機(jī)化記錄，你必須執(zhí)行文檔控制以確保這些行動(dòng)歸屬于特定個(gè)人（見 211.68(b)，211

28、.188(b)(11)，211.194(a)(7)和(8),以及212.50(c)(10)）。當(dāng)?shù)卿洃{證是共用的，無法通過登錄識別唯一的個(gè)體，該系統(tǒng)因而不符合211和212部分的CGMP要求。FDA要求系統(tǒng)控制，包括文檔控制，被設(shè)計(jì)為遵循CGMP以保證產(chǎn)品質(zhì)量（例如， 211.100和212.50）。6. 應(yīng)如何控制空白文件 ？必須有文件控制以確保產(chǎn)品質(zhì)量（見 211.100，211.160(a)，211.186，212.20(d)和212.60(g)）。FDA建議，如果使用的話，空白表格（包括但不限于，工作表、實(shí)驗(yàn)室筆記本和MPCR）由質(zhì)量部門或由其它文件控制方法控制。例如，可酌情發(fā)放編好號

29、的一套空白表格，并應(yīng)在所有已發(fā)放的表格完成后核對。不完整或錯(cuò)誤的表格應(yīng)作為永久記錄的一部分留存，并附有替換書面說明（例如，見 211.192，211.194，212.50(a)和212.70(f)(1)(vi)）。同樣地，裝訂的分頁筆記本，通過文件控制部門蓋章正式使用，以能夠檢測出非官方筆記本和筆記本頁面的任何缺失。7. 審計(jì)追蹤應(yīng)多長時(shí)間審查一次？FDA建議，采集關(guān)鍵數(shù)據(jù)變更的審計(jì)追蹤應(yīng)在每次記錄和最終批準(zhǔn)記錄前審查。需要定期審查的審計(jì)追蹤應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：最終產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果的更改歷史、樣品運(yùn)行序列的更改、樣品標(biāo)識的更改，以及關(guān)鍵工藝參數(shù)的更改。FDA建議根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜度和其預(yù)期用途例行

30、審計(jì)追蹤審查。關(guān)于審計(jì)追蹤的進(jìn)一步信息請見前述1.c.審計(jì)追蹤定義。8. 應(yīng)由誰來審查審計(jì)追蹤？審計(jì)追蹤被認(rèn)為是相關(guān)記錄的一部分。根據(jù)CGMP負(fù)責(zé)記錄審查的人員，應(yīng)審查采集與記錄相關(guān)的對關(guān)鍵數(shù)據(jù)更改的審計(jì)追蹤，如他們審查其它記錄一樣（例如， 211.22(a)，211.101(c)，211.194(a)(8)和212.20(d)）。例如，所有生產(chǎn)和控制記錄，包括審計(jì)追蹤，必須由質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)（ 211.192）。這與FDA對企業(yè)在審核數(shù)據(jù)時(shí)在紙上劃痕標(biāo)注的預(yù)期是一樣的。9. 電子副本可否用作紙質(zhì)或電子記錄的準(zhǔn)確復(fù)制品？可以。電子副本可以被作紙質(zhì)或電子記錄的真實(shí)有效副本，提供保存內(nèi)容和原始數(shù)

31、據(jù)意義的副本，包括相關(guān)的元數(shù)據(jù)和靜態(tài)或動(dòng)態(tài)性質(zhì)的原始記錄。動(dòng)態(tài)電子記錄的真實(shí)有效副本可以以原始記錄或與原始記錄兼容的格式復(fù)制和保存，提供被保存的原始記錄的內(nèi)容和意義，以及現(xiàn)成可用的閱讀器和復(fù)印設(shè)備（例如，軟件和硬件，包括多媒體閱讀器）（ 211.180(d)和212.110）。10. 對于單機(jī)計(jì)算機(jī)實(shí)驗(yàn)儀器，例如FT-IR（傅立葉變換紅外光譜）儀，保存紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄而不是原始電子記錄是否可接受？如果是原始記錄的完整副本，紙質(zhì)打印件或靜態(tài)記錄可滿足保存要求（見 211.68(b)，211.188，211.194和212.60）。例如，pH計(jì)和天平在數(shù)據(jù)采集作為原始記錄期間可能產(chǎn)生紙質(zhì)打印件

32、或靜態(tài)圖片。在這種情況下，在采集期間的紙質(zhì)打印件或靜態(tài)圖片，或真實(shí)有效副本應(yīng)被保存（211.180）。然而，某些類型的實(shí)驗(yàn)室儀器的電子記錄是動(dòng)態(tài)記錄，打印件或靜態(tài)記錄無法保留動(dòng)態(tài)格式，而動(dòng)態(tài)格式是完整原始記錄的一部分。例如，F(xiàn)T-IR（傅立葉變換紅外光譜）產(chǎn)生的光譜文件可以被重新處理，但靜態(tài)記錄或打印件是固定的，不能滿足CGMP對保存原始記錄或真實(shí)有效副本的要求（ 211.180(d)）。此外，如果未顯示全部光譜范圍，污染物可能被排除在外。控制策略必須確保原始實(shí)驗(yàn)室記錄，包括紙質(zhì)和電子記錄，都受到第二人審核（ 211.194(a)(8)）以確保所有檢驗(yàn)結(jié)果被恰當(dāng)?shù)貓?bào)告。對于PET藥品，參見PE

33、T藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）行業(yè)指南對設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室控制的討論,包括對記錄的監(jiān)管要求。11. 對于主生產(chǎn)和控制記錄，可否使用電子簽名替代手書簽名？可以，具有適當(dāng)控制的電子簽名可以用來在任何CGMP要求的記錄中代替手書簽名或縮寫。雖然211.186(a)指定一個(gè)“完整的簽名，手書，”如聯(lián)邦公告1978年9月29日（43 FR 45069）所解釋，完整簽名要求的部分目的是為了能夠清楚地識別負(fù)責(zé)簽署記錄的個(gè)人。具有適當(dāng)控制的電子簽名安全地將簽名與相關(guān)記錄鏈接在一起，滿足這一要求。這與part 11一致，part 11建立了何時(shí)電子簽名被認(rèn)為與手書簽名具有同等法律約束力的標(biāo)準(zhǔn)。使用電子簽名的企業(yè)應(yīng)

34、記錄用來保證其可以識別對這些記錄簽署電子簽名的特定人員的控制方式。在PET CGMP法規(guī)（21 CFR 212）中沒有對MPCR的手書簽名要求。12. 電子數(shù)據(jù)何時(shí)成為CGMP記錄？當(dāng)生成數(shù)據(jù)以滿足CGMP要求時(shí)，所有數(shù)據(jù)都成為CGMP記錄。數(shù)據(jù)在執(zhí)行創(chuàng)建符合CGMP要求的記錄時(shí)，包括但不限于 211.100(b)和211.160(a)，你必須記錄或保存這些數(shù)據(jù)。FDA希望設(shè)計(jì)流程，以便需要被創(chuàng)建和保存的質(zhì)量數(shù)據(jù)不被修改。例如，色譜在運(yùn)行完成后而不是在一天的運(yùn)行結(jié)束后，應(yīng)被發(fā)送到長期存儲（歸檔或永久記錄）。在一張紙上記錄數(shù)據(jù)，在數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄到永久實(shí)驗(yàn)室筆記本上之后這張紙將被丟棄，這種行為是不可接受

35、的（見211.100(b)，211.160(a)和 211.180(d)）。同樣地，在臨時(shí)存儲器中保存電子數(shù)據(jù)也是不可接受的，在創(chuàng)建永久記錄之前，在某種程度上可以操作數(shù)據(jù)。自動(dòng)保存到臨時(shí)存儲器中的電子數(shù)據(jù)不符合CGMP文件歸檔或保存要求。你可以組合使用技術(shù)手段和程序控制以符合電子系統(tǒng)CGMP文件規(guī)范。例如，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，例如實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（LIMS）或電子批記錄（EBR）系統(tǒng)，可被設(shè)計(jì)為每個(gè)單獨(dú)條目自動(dòng)保存。這將類似于同時(shí)在紙質(zhì)批記錄上記錄每個(gè)條目以滿足CGMP要求。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以與程序相結(jié)合，要求當(dāng)數(shù)據(jù)產(chǎn)生時(shí)立即輸入。對于PET藥品，見PET藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）行業(yè)指南的“實(shí)驗(yàn)

36、室控制”部分。13. 為什么FDA在警告信中援引“系統(tǒng)適用性”或試檢、預(yù)檢、或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品？FDA禁止以實(shí)現(xiàn)特定結(jié)果或克服不可接受結(jié)果為目的的取樣和檢驗(yàn)（例如，檢驗(yàn)不同的樣品直到獲得所需的通過結(jié)果）。這種做法，也被稱為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)（testing into compliance） ，是不符合CGMP的（見制藥生產(chǎn)超標(biāo)（OOS）檢驗(yàn)結(jié)果調(diào)查行業(yè)指南）。在某些情況下，使用實(shí)際樣品執(zhí)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試已經(jīng)被用來作為符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)的一種方式。我們會認(rèn)為在試檢、預(yù)檢或平衡運(yùn)行中使用實(shí)際樣品作為一種偽裝的符合性導(dǎo)向檢驗(yàn)手段是違規(guī)做法。根據(jù)美國藥典（USP），系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)制備液或其它標(biāo)準(zhǔn)溶液的重復(fù)進(jìn)針，以確定是否滿足精密度的要求（見USP 通則色譜）。系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)，包括進(jìn)針制備液的鑒別和選擇依據(jù)，應(yīng)根據(jù)企業(yè)建立的書面程序和批準(zhǔn)的申請或適用的藥典專論實(shí)施。（