軍團(tuán)菌病常用治療藥物的敏感性研究

1、 文獻(xiàn)綜述 437 使組織致密度減輕、通透性增加、微循環(huán)改善,可抑制炎性反應(yīng),溶解滲出和壞死組織及水腫6。糜蛋白酶水溶液在常溫下極易分解破壞,約1h 開始失效7,試驗(yàn)組沖洗液均現(xiàn)配現(xiàn)用,糜蛋白酶5mg (1mg 相當(dāng)于800u 溶于5mL 生理鹽水,此濃度使糜蛋白酶發(fā)揮最佳作用8。糜蛋白酶肌內(nèi)注射偶可致過(guò)敏入性休克,國(guó)內(nèi)外常用于眼科用藥,一般不引起全身反應(yīng)9。本文試驗(yàn)組200例未見變態(tài)反應(yīng)。臨床常用3%過(guò)氧化氫溶液和0.9%的生理鹽水沖洗,3%過(guò)氧化氫溶液能夠產(chǎn)生大量氣泡,有清創(chuàng)、止血、滅菌、除臭等作用,是一種不穩(wěn)定的強(qiáng)氧化劑,當(dāng)接觸到膿液,或任何含有過(guò)氧化氫酶的有機(jī)物體,可迅速釋放出其本身容

2、量1020倍的氧10。新生氧具有溫和的消毒作用,產(chǎn)生的氣泡具有機(jī)械清洗作用,有利于清除血塊和壞死組織,但由于作用弱,持續(xù)時(shí)間短,且易受有機(jī)物質(zhì)的影響,對(duì)皮膚和粘膜有刺激作用等因素的限制,影響其療效。糜蛋白酶在局部應(yīng)用后,冠周組織炎癥得以改善,主要是-糜蛋白酶的肽鏈內(nèi)切酶起主要作用,能分解肽鏈溶解蛋白質(zhì),溶化纖維沉著及壞死組織。本研究顯示,糜蛋白酶水溶液是治療急性智齒冠周炎安全、可靠、療效顯著的局部用藥。參考文獻(xiàn)1 邱蔚六.口腔頜面外科學(xué)M.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:134.2 Kobayashi T,Ozone H.Chymoral for in ammatory diseases

3、 in theorodental areaJ.Dental Outlook,1984,64(4:813-818.3 Smolianko LE.A temperature assessment of the treatment ofexacerbated chronic periodontitis with the immobilized proteinase preparation profezimJ.Stomatologiia,1992,(1:18-19.4 邱蔚六.口腔頜面外科學(xué)M.5版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2004:134.5 張藝川.糜蛋白酶臨床應(yīng)用進(jìn)展J.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2007,3

4、(7:94.6 蔣曉蓉,王華,趙玉芬,等.-糜蛋白酶治療牙周膿腫的臨床觀察J.口腔醫(yī)學(xué),2004,24(1:27.7 李麗媛.-糜蛋白酶治療化膿性傷口.鐵道貌岸然醫(yī)學(xué),1995,23(3:181.8 潘學(xué)田.中國(guó)藥品實(shí)用手冊(cè)M.北京:石油出版社,2000:505.9 國(guó)家藥盟委員會(huì).臨床用藥須知M.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2000:595.10 HO 席德爾.周金貴,譚世杰,金有豫譯.應(yīng)用藥理學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,1985:575.軍團(tuán)菌病常用治療藥物的敏感性研究劉洋敏 胡朝暉 朱慶義*(廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心,廣東 廣州 510330【摘要】嗜肺軍團(tuán)菌是引起人類軍團(tuán)病的重要病原體,治療軍團(tuán)

5、病的首選藥物是紅霉素。近年來(lái),新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類抗生素被推薦用于軍團(tuán)病的治療。本文就嗜肺軍團(tuán)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類藥物的抗菌機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及其敏感性做一簡(jiǎn)要概述?！娟P(guān)鍵詞】軍團(tuán)菌;大環(huán)內(nèi)酯類;喹諾酮類;藥物敏感性中圖分類號(hào):R516.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1671-8194(201210-0437-03基金項(xiàng)目:國(guó)家科技重大專項(xiàng)(編號(hào):2008ZX10004-006;國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(編號(hào):20081021-T-361*通訊作者軍團(tuán)菌(Legionella 是一種兼性細(xì)胞內(nèi)寄生菌,可在阿米巴原蟲,人類巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)存活并繁殖。嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella p

6、neumophila ,Lp 是引起軍團(tuán)菌肺炎又稱社區(qū)獲得性肺炎和醫(yī)院獲得性肺炎的重要病原菌1。由于軍團(tuán)菌是在細(xì)胞內(nèi)寄生繁殖,因此,抗生素需到達(dá)肺泡細(xì)胞內(nèi)才能更好的殺滅細(xì)菌。徹底治療軍團(tuán)菌病,需選用脂溶性強(qiáng)的抗生素才有效,這也是青霉素、頭孢菌素等抗生素不被選用的主要原因。紅霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素代表,曾被用作軍團(tuán)菌病治療的首選藥物2。然而隨著新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及喹諾酮類抗生素的出現(xiàn)而逐漸被取代3。Tano 等報(bào)道新大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類抗生素對(duì)于抑制和殺滅細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌效果更佳,且副作用較少1,4。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是多種放線菌屬的次級(jí)代謝產(chǎn)物,紅霉素作為代表藥物在1951年應(yīng)用于臨床,其后

7、相繼有20余種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素問(wèn)世5。新一代大環(huán)內(nèi)酯類(羅紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等具有高效、長(zhǎng)效、生物利用度好等優(yōu)點(diǎn),引起了世界各國(guó)醫(yī)藥界的重視。氟喹諾酮類是一種具有超廣譜抗菌活性的藥物,因其良好的藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)而被廣泛用于治療由細(xì)菌引起的呼吸道感染性疾病。喹諾酮類抗生素約占有1/5的抗菌藥物市場(chǎng)6。近年來(lái),喹諾酮類抗生素被用于治療軍團(tuán)菌病,并且與紅霉素、新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類抗生素在細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外對(duì)軍團(tuán)菌的作用及藥效進(jìn)作了分析比較4,7,8。1 殺菌作用機(jī)制抗生素殺菌作用機(jī)制主要有4種:抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、影響細(xì)胞膜的通透性、干擾蛋白質(zhì)的合成以及抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。由于

8、軍團(tuán)菌的細(xì)胞內(nèi)寄生特性,抗生素需到達(dá)肺泡細(xì)胞內(nèi)才能更好的殺滅細(xì)菌,徹底治療軍團(tuán)菌病。因此需選用脂溶性強(qiáng)的抗生素如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類和利福平等抗生素。1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌機(jī)制細(xì)菌為原核細(xì)胞,其核蛋白體為70S ,由30S 和50S 亞基組成,哺乳動(dòng)物是真核細(xì)胞,其核蛋白體為80S ,由40S 與60S 亞基構(gòu)成,因而抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性,而不影響哺乳動(dòng)物的核蛋白體和蛋白質(zhì)合成。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可透過(guò)細(xì)胞膜直接進(jìn)入菌體內(nèi)與細(xì)菌70S 核糖體的50S 亞基結(jié)合10,11,結(jié)合的部位在核蛋白體438 文獻(xiàn)綜述 的供位(P位,此位點(diǎn)是蛋白質(zhì)合成過(guò)程中肽鏈延長(zhǎng)階段所必須,正

9、在延長(zhǎng)中的肽鏈與肽鏈相連接的轉(zhuǎn)移核糖核酸(t-RNA,每接受一個(gè)新的氨基酸都是在受位(A位接受后移至P位。與t-RNA結(jié)合至P位上形成競(jìng)爭(zhēng),同時(shí)也阻斷了肽鏈延長(zhǎng),抑制菌體蛋白的合成。1.2 喹諾酮類抗生素抗菌機(jī)制目前認(rèn)為喹諾酮類抗生素的抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌的DNA 回旋酶(DNA gyrase12,從而干擾細(xì)菌的DNA 復(fù)制。DNA 回旋酶是由2個(gè)A 亞基和2個(gè)B 亞基組成的四聚體,A 亞基先將正超螺旋后鏈切開, B 亞基結(jié)合ATP 并催化其水解,使DNA 的前鏈經(jīng)缺口后移,A 亞基再將此切口封閉,形成DNA 負(fù)超螺旋。喹諾酮類藥物則作用于DNA 回旋酶A 亞基,通過(guò)抑制其切口和封口功能而阻

10、礙細(xì)菌DNA 合成,最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。此類藥物的作用靶位除細(xì)菌DNA 回旋酶外,還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase 6。拓?fù)洚悩?gòu)酶主要負(fù)責(zé)將子代DNA解環(huán)連,喹諾酮類抗生素抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶,影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA 復(fù)制。另外新喹諾酮類抗生素泰利霉素可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶。因其獨(dú)特的抗菌機(jī)制,而與其他常用的抗生素?zé)o交叉耐藥性。2 藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響藥物脂溶性擴(kuò)散的因素有很多,膜面積和膜兩側(cè)的藥物濃度差。藥物的理化性質(zhì):分子量小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜轉(zhuǎn)運(yùn),反之難跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。離子障是指非離子型藥物可自由通過(guò)生物膜,而離子型藥物被限制在膜的一側(cè),此現(xiàn)象稱為離子障現(xiàn)象。

11、2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物代謝動(dòng)力學(xué)大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其他抗菌藥物不同,該類藥物在組織與細(xì)胞內(nèi)濃度常較同期血濃度高,不能以血藥濃度為分析基礎(chǔ),應(yīng)將感染部位藥物濃度或細(xì)胞內(nèi)藥物濃度結(jié)合MIC進(jìn)行分析13。紅霉素口服不易吸收,需用腸溶片。新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素口服后迅速吸收,生物利用度較高,體內(nèi)組織分布廣泛,藥效維持時(shí)間長(zhǎng)。與紅霉素相比較不良反應(yīng)發(fā)生率降低。2.2 喹諾酮類藥物代謝動(dòng)力學(xué)大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全,血藥峰濃度相對(duì)較高,除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外,其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%100%。喹諾酮類可螯合二價(jià)、三價(jià)金屬陽(yáng)離子,如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等,因而不能與含有這些離子

12、的食品和藥物同服。喹諾酮類藥血漿蛋白結(jié)合率低,多數(shù)為20%40%。組織和體液中分布廣泛,除腦組織外,絕大多數(shù)組織中的藥物濃度高于最低抑菌濃度。喹諾酮類抗生素抗菌譜廣,藥效強(qiáng),副作用小、與其他常用抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性14。3 軍團(tuán)菌病常用抗生素藥物敏感性研究3.1 紅霉素紅霉素曾一度被用作軍團(tuán)菌病治療的首選藥物。臨床上亦有紅霉素用于治療軍團(tuán)菌病的報(bào)道15。最近,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及喹諾酮類抗生素被推薦為治療軍團(tuán)菌病的一線藥物。因此軍團(tuán)菌對(duì)紅霉素及新一代大環(huán)內(nèi)酯類,喹諾酮類抗生素的藥物敏感性試驗(yàn)同樣被許多學(xué)者青睞。Tano4等在試管內(nèi)模擬紅霉素對(duì)人類喉鱗癌HEp-2細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果紅霉素

13、的MIC為0.5mg/L,生物半衰期為3.4小時(shí)。Furuhata16等采用E-test法測(cè)得不同抗生素的MIC50及MIC90,其中紅霉素MIC50為0.5g/ml(0.5mg/L。Stout2采用人類單核細(xì)胞系60 (human monocyte cell line,HL-60細(xì)胞進(jìn)行軍團(tuán)菌細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn),紅霉素對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌(L.pneumophilaMIC為(0.1251.0 mg/L,對(duì)麥?zhǔn)宪妶F(tuán)菌(L.micdadeiATCC 33218 MIC為1.0mg/L,對(duì)波茲曼軍團(tuán)菌(L.bozemanii ATCC 33217MIC為0.125mg/L。可見對(duì)于不同種的軍團(tuán)菌紅霉素作用有所不同

14、。對(duì)細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外軍團(tuán)菌的作用亦不同。3.2 新大環(huán)內(nèi)酯類新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素常用的有阿奇霉素、克拉霉素及羅紅霉素等。阿奇霉素(azithromycin為一個(gè)甲基取代的氮原子加入到紅霉素內(nèi)酯大環(huán)中,故為十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類。阿奇霉素作用于體外軍團(tuán)菌MIC為0.5mg/L,而作用于Mono Mac 6細(xì)胞內(nèi)的軍團(tuán)菌,其濃度在0.125mg/L時(shí)即可有效抑制軍團(tuán)菌在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制17。同樣細(xì)胞內(nèi)實(shí)驗(yàn)采用頭孢唑肟,亞胺培南,克拉維酸則沒有任何效果17。克拉霉素(clarithromycin是一種廣譜、高效的半合成紅霉素。與紅霉素比較具有口服吸收良好,對(duì)酸穩(wěn)定,組織藥物濃度高,抗菌力強(qiáng),半衰期長(zhǎng),胃腸道反應(yīng)

15、較小等優(yōu)點(diǎn)。羅紅霉素(roxithromycin為半合成的十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。抗菌譜與抗菌作用基本上與紅霉素相仿,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用較紅霉素略差,對(duì)嗜肺軍團(tuán)菌的作用較紅霉素強(qiáng)。口服吸收好,血藥峰濃度(Cmax高,與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相比較,羅紅霉素的半衰期較長(zhǎng),末端血漿t1/2大于12h,而且具有組織滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)18。泰利霉素為第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對(duì)耐藥菌非常有效。目前軍團(tuán)菌的耐藥菌株臨床上并未發(fā)現(xiàn),僅試管內(nèi)抗生素誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)有耐藥基因的出現(xiàn)6。隨著抗生素的濫用在不久的將來(lái)耐藥菌株是否會(huì)在臨床上出現(xiàn)呢?許多研究表明在抑制和殺滅軍團(tuán)菌方面,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與紅霉素相比較有過(guò)之而無(wú)不足

16、,且副作用較小。早在1998年Stout等對(duì)紅霉素及新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于細(xì)胞內(nèi)的軍團(tuán)菌進(jìn)行了研究。結(jié)果阿奇霉素對(duì)于細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌(嗜肺軍團(tuán)菌、麥?zhǔn)宪妶F(tuán)菌、波茲曼軍團(tuán)菌抑制作用均大于紅霉素2。其余新大環(huán)內(nèi)酯類活性相對(duì)阿奇霉素較低。Bobyleva19等對(duì)斯維爾德洛夫斯克州一次軍團(tuán)菌爆發(fā)流行的202例病人的治療進(jìn)行了研究,結(jié)果阿奇霉素、左氧氟沙星用于治療軍團(tuán)菌病有效且未給病人留下不良反應(yīng)。3.3 喹諾酮類抗生素近年來(lái)軍團(tuán)菌藥物敏感性試驗(yàn)中常?？吹洁Z酮類抗生素的影子。由于喹諾酮類抗生素受BCYE-培養(yǎng)基中碳粉影響較大7,因此用該培養(yǎng)基作為基質(zhì)進(jìn)行的研究得出的數(shù)據(jù)要經(jīng)過(guò)換算才能更接近真實(shí)值。為此科

17、學(xué)家們改用試管內(nèi)模擬細(xì)胞實(shí)驗(yàn),這樣得出的結(jié)果才更加真實(shí)可靠。Tano4等在試管內(nèi)模擬抗生素對(duì)HEp-2細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌的作用,莫西沙星對(duì)試管內(nèi)HEp-2細(xì)胞內(nèi)軍團(tuán)菌作用MIC為0.0156mg/L。相對(duì)紅霉素(0.5mg/L較敏感。隨著喹諾酮類藥物越來(lái)越多的被用于治療軍團(tuán)菌病,喹諾酮類抗生素與新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素究竟誰(shuí)的功效最顯著,一直是醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)論的話題。Griffin20等通過(guò)監(jiān)測(cè)病人的臨床穩(wěn)定性及住院時(shí)間對(duì)39例分別給予左氧氟沙星及新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的軍團(tuán)菌病患者進(jìn)行測(cè)試,二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Falc21等通過(guò)比較臨床上53例使用克林霉素,43 例使用阿奇霉素,18例使用左氧氟沙星的軍團(tuán)菌

18、病患者的病例資料得出類似的結(jié)論。即三者對(duì)于臨床軍團(tuán)菌病患者治療無(wú)差異。Pedro-Botet22等的研究結(jié)果則表明無(wú)論是在試管內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)還是動(dòng)物模擬實(shí)驗(yàn)喹諾酮類抗生素都比大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感,且臨床病例分析得出喹諾酮類抗生素(主要是左氧氟沙星治療效果較紅霉素及克林霉素好,患者退燒快,藥物副作用小。新的抗生素仍在源源不斷的出現(xiàn),無(wú)論是試管內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)還是臨床病人用藥后觀察分析,都引領(lǐng)著醫(yī)藥行業(yè)的不斷發(fā)展。4 小 結(jié)軍團(tuán)菌分布廣泛,河流、湖泊、沼澤等無(wú)處不在,隨著城市化的發(fā)展,人造水系統(tǒng)如自來(lái)水管,空調(diào)冷凝塔水等成為軍團(tuán)菌的新的滋生地。軍團(tuán)菌可引起人類軍團(tuán)菌病,使患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳

19、嗽、頭 文獻(xiàn)綜述 439 痛、惡心嘔吐等癥狀22。大環(huán)內(nèi)酯類及喹諾酮類抗生素脂溶性強(qiáng),組織分布廣泛被用于軍團(tuán)菌病的治療。紅霉素曾被作為軍團(tuán)菌病治療的首選藥物。然因紅霉素具有口服需用腸溶片助吸收,藥效低,胃腸道刺激大等缺點(diǎn)而逐漸被新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素所取代3。前面提到Stout 的試驗(yàn),我們?cè)倏葱麓蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素與紅霉素對(duì)比的實(shí)驗(yàn)結(jié)果:對(duì)于嗜肺軍團(tuán)菌,紅霉素(0.1251.0mg/L ,阿奇霉素MIC (0.061.0mg/L ,克拉霉素(0.030.25mg/L ,羅紅霉素(0.060.25 mg/L 等;對(duì)于麥?zhǔn)宪妶F(tuán)菌(L.micdadei ATCC 33218克拉霉素(0.125mg/L

20、 ,阿奇霉素(0.5mg/L ,羅紅霉素與紅霉素相當(dāng)均為1.0mg/L ,對(duì)波茲曼軍團(tuán)菌(L.bozemanii ATCC 33217,克拉霉素(0.03 mg/L ,阿奇霉素、羅紅霉素與紅霉素相當(dāng)(0.125 mg/L 2。氟喹諾酮類抗生素及新的喹諾酮類抗生素問(wèn)世后,憑借其抗菌譜廣,藥效強(qiáng),副作用小、與其他常用抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性等優(yōu)點(diǎn)已逐漸占據(jù)抗感染性疾病治療藥物的眾多市場(chǎng)。Griffin 20和Falc21等研究結(jié)果都表明無(wú)論是試管內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)還是臨床病人用藥后觀察分析喹諾酮類抗生素與新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)軍團(tuán)菌的作用及對(duì)軍團(tuán)菌病的治療都沒有多大差異。而Pedro-Bot

21、et 22等研究結(jié)果則不然,無(wú)論是在試管內(nèi)模擬實(shí)驗(yàn)還是動(dòng)物模擬實(shí)驗(yàn)喹諾酮類抗生素都比大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感,且臨床治療中喹諾酮類抗生素藥效更強(qiáng),副作用也較少。然而喹諾酮類藥物的濫用現(xiàn)象甚為嚴(yán)重,細(xì)菌對(duì)該類藥物的耐藥性呈增長(zhǎng)趨勢(shì),并且各品種間呈交叉耐藥,尤其是大腸桿菌,對(duì)該類藥物耐藥的菌株已達(dá)50%以上。軍團(tuán)菌為革蘭陰性桿菌,許多研究者參照大腸桿菌對(duì)喹諾酮類抗生素的耐藥機(jī)制誘導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶II 編碼基因、DNA 螺旋酶(螺旋酶A ,螺旋酶B 和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 編碼基因的突變6,23,已成功孵育出試管內(nèi)軍團(tuán)菌耐藥菌株。這些研究結(jié)果告訴我們紅霉素因其口服吸收不良及副作用大已逐漸被新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素取代,

22、而新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與喹諾酮類抗生素在用于軍團(tuán)菌病治療時(shí)臨床上并無(wú)顯著差異,此外臨床上的不正常用藥有可能使軍團(tuán)菌基因結(jié)構(gòu)發(fā)生變異出現(xiàn)耐藥菌株。參考文獻(xiàn)1 Dubois J,Pierre CS.Comparative in vitro activity and post-antibioticeffect of gemifloxacin against Legionella sppJ.J Antimicrob Chemother,2000,45(1:41-46.2 Stout JE,Arnold B,Yu VL.Activity of azithromycin,clarithromycin,rox

23、ithromycin,dirithromycin,quinupristin/dalfopristin and erythro-mycin against Legionella species by intracellular susceptibility testing in HL-60 cellsJ.J Antimicrob Chemother,1998,41(3: 289-291.3 Szysz MP,Pinkosz MC.Occurrence and pathogenicity of the familyof LegionellaceaeJ.Postepy Hig Med Dosw,20

24、08,62(3: 337-353.4 Tano E,Cars O,wdin EL.Pharmacodynamic studies of moxi oxacinand erythromycin against intracellular Legionella pneumophila in an in vitro kinetic modelJ.J Antimicrob Chemother ,2005,56(2: 240-242.5 潘麗萍.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的流行狀況和機(jī)制J.現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2008,36(5:370-372.6 Almahmoud I,Kay E,Schneider D,et al

25、.Mutational paths towardsincreased uoroquinolone resistance in Legionella pneumophilaJ.J Antimicrob Chemother,2009,64(3:284293.7 Garcia MT,Pelaz C,Gimenez MJ,et al.In vitro activities ofgemi oxacin versus ve quinolones and two macrolides against271 Spanish isolates of Legionella pneumophila: influen

26、ce of charcoal on susceptibility test resultsJ.Antimicrob Agents Chemother,2000,44(8: 21762178.8 Onody C,Bernard PM,Nauciel C.Lack of resistance to erythromycin,rifampicin and cipro oxacin in 98 clinical isolates of Legionella pneumophilaJ.J Antimicrob Chemother,1997,39(6:815816.9 Rayamajhi N,Joo JC

27、,Cha SB,et al.Enzymatic analysis of the effectof naturally occurring Leu138Pro mutation identified in SHV beta-lactamase on hydrolysis of penicillin and ampicillinJ.BMC Microbiol,2011,11(29:1-7.10 Bulkley D,Innis CA,Blaha G,et al.Revisiting the structures ofseveral antibiotics bound to the bacterial

28、 ribosomeJ.Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(40:17158-17163.11 Zarubica T,Baker MR,Wright HT.The aminoglycoside resistancemethyltransferases from the ArmA/Rmt family operate late in the 30S ribosomal biogenesis pathwayJ.Rife JP .RNA,2011,17(2:346-355.12 Almahmoud I,Kay E,Schneider D,et al.Mutational

29、 paths towardsincreased uoroquinolone resistance in Legionella pneumophilaJ.J Antimicrob Chemother,2009,64(2:284-293.13 丁有奕,黃渚,柯景雄.抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)對(duì)臨床用藥的指導(dǎo)作用J.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2007,13(10:77-79.14 朱秀美,張志萍,郭代紅.喹諾酮類抗菌藥品不良反應(yīng)分析J.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2001,11(4:306-307.15 Andrijevic I,Matijasevic J,Povazan D,et al.Severe form

30、ofLegionnaires disease in an immunocompetent patientJ.V ojnosanit Pregl. 2009,66(12: 1010- 1014.16 Furuhata K,Ogihara K,Okuno R,et al.Growth in Acanthamoeba sp.and Antibiotic Susceptibility of Legionella micdadei isolated from Hot Spring Water samplesJ.Biocontrol Science,2009,14(4:181-184.17 Jonas D,Engels I,Daschner