抗腫瘤藥物的毒副作用及其處理

1、精品抗腫瘤藥物的毒副作用及其處理近幾十年來，隨著新的抗癌藥物的不斷研制，腫瘤化療的廣泛應(yīng)用，療效有 了較大的改善。 但是，目有臨床使用的抗癌藥物的選擇性不高， 在殺傷腫瘤細(xì)胞 的同時對機體正常細(xì)胞，特別是增殖旺盛的細(xì)胞具有損害作用。成為限制用量、 阻礙療效發(fā)揮的主要問題。因此，盡早地預(yù)測毒副反應(yīng)并及時進(jìn)行有效的處理， 對于保證順利完成治療及提高長期生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。（一）、骨髓抑制大多數(shù)抗癌藥物均有不同程度的骨髓抑制， 且常為劑量限制性毒性。 由于血細(xì)胞半衰期不同， 化療后通常粒細(xì)胞減少發(fā)生較快，血小板減少次之， 而貧血發(fā)感謝下載載生較晚。1. 粒細(xì)胞減少除長春新堿、 博萊霉素、左旋門冬酰

2、胺酶外，大多數(shù)抗癌藥對白細(xì)胞影響較大，并且出現(xiàn)的早晚和持續(xù)的時間不同， 如氮芥、環(huán)磷酰胺等表現(xiàn)為近期毒性作用，大劑量沖擊治療時停藥后 34天白細(xì)胞開始下降。有些藥物如長春花堿、 甲氨喋呤、羥基脲等，則多在用藥后 1014天白細(xì)胞開始下降，第20天開始 回升，表現(xiàn)為中期毒性作用。而絲裂霉素、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼、 6- 巰基嘌呤及馬利蘭等在用藥后 3 周才出現(xiàn)白細(xì)胞下降， 46 周后有所回升，表 現(xiàn)為延期毒性作用。粒細(xì)胞減少的主要后果為嚴(yán)重感染， 嚴(yán)重感染與粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時 間有關(guān)。所以， 在臨床用藥時要注意盡量不要對造血系統(tǒng)近期、 中期和延期毒性 反應(yīng)的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用。 每次

3、療程前及治療中定期復(fù)查血象， 并據(jù)此調(diào)整藥量。當(dāng)粒細(xì)胞降低于1.0 XW9/L，并且持續(xù)7天以上，發(fā)生嚴(yán)重感染的機會明顯嗇, 此時病人無論有無發(fā)熱， 均可予預(yù)防性抗菌素治療， 新鮮血輸注。 如病人出現(xiàn)發(fā) 熱，應(yīng)及時做血培養(yǎng)和可疑感染部位的培養(yǎng)， 并盡快聯(lián)合使用有效的廣譜抗菌藥 物。近年來，臨床開始應(yīng)用基因重組的集落刺激因子配合舯瘤化療， 取得了很好 的效果。 G-CSF 和 GM-CSF 刺激粒細(xì)胞 /單核細(xì)胞的形成和向外周血釋放， 能顯 著減輕化療藥物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢復(fù)。2. 血小板減少臨床上化療后血小板減少而導(dǎo)致嚴(yán)重出血的并發(fā)癥并不常見， 當(dāng)血小板低于 2 萬，內(nèi)臟出血的危

4、險性加大 ;當(dāng)血小板低于 1 萬時，容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出 血、胃腸道大出血， 對于化療引起的血小板顯著減少， 可使用低劑量糖皮質(zhì)激素 （例如強的松10mg，每日12次），并給予血小板懸液輸注。最新研究發(fā)現(xiàn)了一些能促進(jìn)血小板生長的細(xì)胞因子，例如TPO、白介素-III和白介素-XI。二、消化系統(tǒng)毒性1 .惡心嘔吐 是抗腫瘤治療中的一個重要而常見的并發(fā)癥，幾乎所有的化療 藥有致吐潛能。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱，甚至使患者拒絕再次治療，嘔吐的機理為：化療藥物直接刺激胃腸道引起嘔吐：化療藥物可引 起腸壁嗜鉻細(xì)胞釋放 5-HT ，后者作用于小腸的 5-HT 受體，通過迷走神經(jīng)傳至 位于第四

5、腦室的化學(xué)感受誘發(fā)區(qū)（CTZ）（5-HT也可直接激活CTZ的5-HT3受體），CTZ 再將神經(jīng)沖動傳至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐?；熞鸬膰I吐通常有三種表現(xiàn)形式：立即嘔吐：使用化療后24小時以 內(nèi)發(fā)生的嘔吐：延遲嘔吐：是指化療 24小時以后至第57天所發(fā)生的嘔吐;先期嘔吐： 是指病人在第一個治療周期經(jīng)歷了難受的急性嘔吐之后， 在下一次 化療給藥之前所發(fā)生的條件反射性嘔吐。控制嘔吐的藥物按其機制可分為： 多巴胺受體拮抗劑： 如胃復(fù)安、 氟哌啶 醇、氯丙嗪;5-HT3受體拮抗劑：如司瓊類；抗組胺藥：如苯海拉明：糖皮質(zhì) 激素：如地塞米松；抗焦慮藥：如安定、氯羥安定。此外，甲孕酮或甲地孕酮 對預(yù)防化療引起的惡

6、心和食欲不振有較好的效果。值得提出的是，頻繁的惡心、嘔吐可使病人出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱。極個別的劇烈嘔吐還可引起胃噴門部粘膜撕裂出血， 使病人出現(xiàn)嘔血， 進(jìn)而導(dǎo)致 出血性休克， 此外長時間劇烈嘔吐降低了患者對化療的耐受力， 并對化療產(chǎn)生恐 懼心理甚至中斷治療。因此，嘔吐的治療需要綜合治療，正確的護理、心理治療 與藥物治療具有同等的價值， 控制嘔吐的藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用， 其原則是： 聯(lián) 合藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用， 其原則是： 聯(lián)合的藥物應(yīng)用不同的作用機理， 療效能 相加而不是毒性重疊。如地塞米松和胃復(fù)安、 5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用能增 加療效 ;安定和胃復(fù)安聯(lián)用，既可減少病人的焦慮，又

7、能減少胃復(fù)安的錐體外系 癥狀。2.粘膜炎、腹瀉、便秘 化療藥物容易引起口腔炎、口腔潰瘍、唇舌損害、 食道炎。最常引起粘膜炎的藥物是甲氨喋呤、 抗生素類和氟脲嘧啶， 治療上以對 癥為主，如口腔潰瘍疼痛可用局麻藥止痛等等?；熕幬镞€常引起腹瀉和便秘。化療藥物所致腹瀉程度， 世界衛(wèi)生組織規(guī)定輕度為發(fā)生在兩天以內(nèi)的暫時性 腹瀉;中度為雖然腹瀉已超過兩天，但病人仍能耐受，不需要治療 ;重度為病人由 于腹瀉已不能耐受，需要立即給予治療 ;嚴(yán)重度腹瀉為發(fā)生血性腹瀉。最常引起腹瀉的化療藥物有 5- 氟尿嘧啶類 (包括優(yōu)福啶，嘧福啶，氟鐵龍和希羅達(dá) )，氨甲 喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和順鉑等，尤其是當(dāng)藥物劑量提高

8、時，更容易發(fā)生嚴(yán)重 腹瀉 ;氟脲嘧啶大劑量或連續(xù)用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉甚至血性腹瀉。 。因此，病人在 化療期間發(fā)生腹瀉應(yīng)及時與經(jīng)治醫(yī)師聯(lián)系。醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)腹瀉程度，大便性質(zhì)， 尤其注意是否為血性或腸粘膜排出， 所應(yīng)用的化療藥物種類， 劑量，化療所進(jìn)行 的階段以及病人的具體情況等綜合考慮， 做出是否需要停止化療以及給予對癥支 持治療等決定。 無論如何， 在化療期間出現(xiàn)中度以上腹瀉者， 應(yīng)考慮為藥物不良 反應(yīng)，是暫停化療的指征。 對接受氟尿嘧啶類靜脈注射化療期間， 特別是劑量較 大時，應(yīng)嚴(yán)防嚴(yán)重腹瀉發(fā)生。當(dāng)腹瀉伴有腹痛，或血性腹瀉或腸粘膜排出者，應(yīng) 立即停止化療。 治療上以對癥為主， 明顯腹瀉可給予易蒙

9、停、 思密達(dá)等腸道粘膜 保護劑 ;補充足夠的液體達(dá)到滿足機體需要和加速藥物排出目的，補充足夠營養(yǎng) 和電解質(zhì)，必要時暫時禁食和應(yīng)用抗生素防治腸道感染，以利腸粘膜恢復(fù)正常。長春堿類可影響腸道運動而產(chǎn)生便秘， 癥狀于用藥后 3 天內(nèi)發(fā)生， 不一定伴 有周圍神經(jīng)損害。便秘可適當(dāng)給予輕瀉劑。3. 肝臟毒性 許多抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)換，可導(dǎo)致不同程度的肝損害。多數(shù)以ALT(SGPT)升高為主,一般情況下為一過性，發(fā)生于化療后714天, 停藥給予保肝治療后很快恢復(fù)。關(guān)鍵在于及時發(fā)現(xiàn)，因此在化療前、中、后應(yīng)定 期作肝功能檢查， 肝功能異常病人應(yīng)慎用或禁用肝損大的藥物， 并根據(jù)損傷情況 調(diào)整用藥劑量?；熕幬?/p>

10、引起的肝損害主要有三個方面： 中毒性肝炎： 由于藥物或代謝物 直接引起急性肝細(xì)胞功能障礙， 表現(xiàn)為 SGPT 升高，可產(chǎn)生膽汁淤積和脂肪浸潤，常見的藥物有氨甲喋呤、左旋門冬酰胺酶、阿糖胞苷、足葉乙甙等；靜脈閉塞性肝病：由于肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損， 血栓形成和肝細(xì)胞壞死， 造成肝小葉小血管 閉塞、靜脈回流障礙，表現(xiàn)為 SGPT 升高、腹水、肝腫大和肝性腦病，常見的藥 物有氮烯咪胺、6-巰基嘌呤、放線菌素等：肝纖維化：甲氨嘌呤如長期應(yīng)用可 導(dǎo)致纖維化， 尤其是牛皮癬患者和老年病人多見， 這種纖維化可導(dǎo)致肝硬化， 長 期小劑量給藥較大劑量脈沖治療更易發(fā)生?；熤杏绕鋺?yīng)注意飲食， 合理營養(yǎng)、 充足營養(yǎng)，

11、以期提高機體對化療的耐受 力，保證化療順利完成，促進(jìn)康復(fù)?；煵∪硕嗫诳市臒?，宜多吃水果，西瓜等 清涼健胃、消渴除煩的食品，不宜過食辛辣及油膩之物。食物以清淡些為佳，此 時不適于食生冷食物及水果。一般而言，癌癥病人以高蛋白、高熱量、高維生素 飲食為主，主張食譜的多樣化，以補充化療對身體的消耗。(三 )、泌尿系統(tǒng)毒性1.腎毒性 許多抗腫瘤藥物及其代謝物以腎臟排出體外，所以腎臟容易受到損害，可在用藥時即刻發(fā)生， 也可在長期應(yīng)用中或停藥后延遲發(fā)生。 容易發(fā)生腎 毒性的藥物有順鉑、 大劑量甲氨喋呤和鏈脲霉素。 長期應(yīng)用容易發(fā)生腎毒性的有 絲裂霉素、亞硝脲類。順鉑的腎毒性最為突出， 腎臟毒性是此藥的劑量

12、限制性毒性， 主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞的變性、壞死、間質(zhì)水腫，臨床表現(xiàn)為用藥后314天血肌酐升 高，劑量低于 100mg/m2 通常很少引起腎損害，但是超過此劑量則需要水化。常規(guī)劑量的甲氨喋呤很少引起腎毒性， 在大劑量用藥時， 其原形及代謝物可 沉積于腎小管而產(chǎn)生急性腎毒性，故在用藥期間應(yīng)給予堿化尿液用水化。絲裂霉素的腎毒性低于順鉑， 臨床上可表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的血肌酐升高或暴發(fā) 性微血管病溶血性貧血 (MAHA) ，其發(fā)生與藥物的累積劑量有關(guān)，有報告絲裂霉素的累積量超過 70mg/m2 時，MAHA 的發(fā)生率可高達(dá) 25%30%。MAHA臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的溶血性貧血， 12 周后出現(xiàn)腎功能障礙，輸血可促發(fā)或加重MAHA ，所以絲裂霉素給藥時應(yīng)避免或盡量減少輸血。2.膀胱炎 引起膀胱炎的主要藥物是環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酸胺，這二種藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物丙烯醛是引起膀胱上皮損傷的主要致病因素， 通常在靜脈給藥， 尤其是大劑量的給藥后早